PRINCIPI DI PSICOFARMACOLOGIA

ANTIMANIACALI E STABILIZZANTI CLASSIFICAZIONE Litio Antiepilettici Carbamazepina Acido valproico Oxcarbazepina Gabapentin Lamotrigina Antipsicotici

LITIO Catione monovalente presente in natura ma non nel corpo umano Ha una grande capacità di modificare la fisiologia delle membrane neuronali attraverso un’alterazione degli scambi Na e K e per l’azione complessa su diversi sistemi enzimatici, in particolare quello dell’adenilciclasi e dei fosfoinositidi. In questo modo modificherebbe l’assetto funzionale della neurotrasmissione verosimilmente alterata nei pazienti bipolari Modula l’attività di vari sistemi neurotrasmettitoriali (serotonina, dopamina, noradrenalina) Il meccanismo d’azione specifico non è ancora conosciuto Azione antimaniacale confermata negli anni 50’ Dimostrazione della sua efficacia nella profilassi della malattia maniaco-depressiva negli anni 60’ Introduzione in commercio negli anni 70’

LITIO Assorbimento gastroenterico rapido e completo in 4-6h Non si lega alle proteine plasmatiche Non è metabolizzato da parte del fegato (può essere utilizzato in sicurezza nel paziente epatopatico) Eliminazione quasi esclusivamente per via renale (95%) Basso indice terapeutico I problemi di dosaggio rivestono un’importanza decisiva sia per assicurare l’efficacia terapeutica sia per prevenire l’insorgenza di effetti indesiderati e tossici Prima di iniziare il trattamento è necessaria una valutazione della funzionalità renale, tiroidea, neurologica e cardiaca Impostazione e mantenimento della terapia vanno accompagnati dal periodico controllo dei livelli sierici di litio (litiemia) Range terapeutico tra 0,6 e 1,2 mEq/L Effetti tossici possono comparire già a valori di poco superiori a quelli terapeutici (oltre 1,4 mEq/l)

LITIO EFFETTI COLLATERALI Si manifestano nel 65-90% dei pazienti in trattamento Sono correlati per lo più ai picchi plasmatici Effetti collaterali renali Poliuria con polidipsia secondaria sino al diabete insipido nefrogenico Nefropatia tubulo-interstiziale con poliuria persistente Sindrome nefrosica e insufficienza renale Effetti neurologici Tremore fine delle mani (il tremore ad ampie scosse si verifica nelle intossicazioni) accentuato da ansia, caffeina e movimenti volontari Ipertensione endocranica benigna Rallentamento psichico EPS

LITIO EFFETTI COLLATERALI Effetti collaterali endocrino-metabolici Incremento ponderale per aumento dell’appetito Per introduzione di liquidi ad alto contenuto calorico per la polidipsia Per aumento dei livelli plasmatici dell’insulina Gozzo eutiroideo e ipotiroidismo Soprattutto nel sesso femminile nei primi 2 anni del trattamento Aumento dei livelli ematici di TSH Aumento del tasso di anticorpi antitiroidei Iperparatiroidismo (in genere senza segni clinici) Uso in gravidanza  aumentata incidenza di malformazioni in neonati esposti al litio durante la vita fetale (3% vs 11%)

LITIO TOSSICITA’ DA SOVRADDOSAGGIO Intossicazione lieve Livelli ematici tra 1,5 - 2,5 mEq/l Tremore ad ampie scosse, confusione mentale, disartria, vomito, diarrea Intossicazione grave Al di sopra di 2,5 mEq/l Alterazione dello stato di coscienza sino al coma, fascicolazioni, convulsioni, insufficienza renale acuta Trattamento Lavanda gastrica o irrigazione del tubo gastroenterico con polietilenglicole Emodialisi o diuresi forzata

LITIO INTERAZIONI Aumento del rischio di neurotossicità se somministrato in concomitanza con antipsicotici, anticonvulsivanti, antidepressivi triciclici e SSRI Diuretici sodio-ritentivi e altri farmaci quali i FANS, gli ACE-inibitori, alcuni antibiotici (spectinomicina, tetraciclina) possono determinare un aumento dei livelli plasmatici del litio A sua volta il litio può potenziare l’effetto di farmaci che alterano la conduzione a livello del nodo del seno (clonidina, digoxina) e prolungare l’azione di bloccanti neuromuscolari utilizzati in preparazione a interventi chirurgici

CARBAMAZEPINA Antiepilettico che prolunga il tempo di inattivazione dei canali ionici del Ca e del K, con conseguente aumento della soglia di eccitabilità neuronale e incremento dell’azione inibitoria del GABA Assorbimento in 4-6h, biodisponibilità del 75-85% Metabolizzato a livello epatico dal citocromo P-450 Indicato in alternativa al litio nel trattamento dell’episodio maniacale e nella profilassi del disturbo bipolare (efficace nei pazienti rapid cyclers) EFFETTI COLLATERALI Ematologici (anemia aplastica o agranulocitosi, per altro rare) Iponatremia conseguente a un effetto antidiuretico del farmaco Effetti cutanei (2-15% dei pazienti; rash maculopapulosi/orticarioidi) Reazioni di ipersensibilità

VALPROATO DI SODIO Antiepilettico e stabilizzante che agisce potenziando la trasmissione GABAergica Rapidamento assorbito (picco plasmatico dopo 1-4h) Biodisponibilità circa del 100% Metabolismo epatico complesso con formazione di intermedi provvisti di attività farmacologica Emivita tra le 5-20 h Indicato nel trattamento dell’episodio maniacale (750–3000 mg) e nella profilassi delle recidive maniacali o depressive nel disturbo bipolare (750-2000 mg) Range terapeutico 50-100 µg/ml Side effect: epatopatia, pancreatite (riconducibili a reazioni idiosincratiche), nausea, vomito, dispepsia, aumento delle transaminasi Tossicità da sovradosaggio: sonnolenza, blocco cardiaco e coma

LAMOTRIGINA Meccanismo d’azione: inibizione del rilascio di glutammato Effetti indesiderati: circa il 5-10% dei pazienti va incontro a rash cutaneo nel primo mese di assunzione; sonnolenza, tremore, cefalea, nausea, vomito Impiego: è indicata nella profilassi delle crisi depressive in pazienti adulti con disturbo bipolare di tipo 1 (uno o più episodi maniacali o misti accompagnati da episodi depressivi maggiori) dosaggio medio: 200 mg die (range: 75-300 mg die) Si inizia con 25 mg per le prime due settimane e si aumenta di 50-100 mg ogni 1-2 settimane fino alla dose media