Farmaci dell’apparato respiratorio Farmaci per la tosse Farmaci mucolitici Farmaci per l’asma

Rapporto OsMed 2015

Destrometorfano (Vicks tosse sedativo®, generico) Isomero destrogiro di un analogo della codeina che però non si lega ai recettori degli oppioidi ma innalza la soglia di attivazione del centro della tosse Effetto antitosse simile alla codeina ma inferiori effetti indesiderati (sonnolenza, confusione mentale) Controindicato nei pazienti con insufficienza respiratoria

Farmaci mucolitici Agiscono rompendo la struttura polimerica del muco formando unità più piccole e meno viscose N-acetilcisteina (Fluimucil®, generico) Farmaci mucoregolatori Modificano la secrezione di muco da parte della mucosa respiratoria Bromexina (Bisolvon®) Ambroxolo (Mucosolvan®)

Farmaci antiasmatici Asma: Malattia infiammatoria cronica delle vie aeree associata ad un aumento della reattività bronchiale e all’ostruzione reversibile delle vie respiratorie Sintomi dell’asma: respiro sibilante, dispnea, costrizione toracica e limitazione nell’espirazione, tosse, specialmente notturna e mattutina, ostruzione delle vie aeree che è spesso reversibile, infiammazione delle vie aree

Epidemiologia dell’asma Nel mondo ci sono 150-300 milioni di persone con asma (fonti OMS e GINA) Mortalità mondiale: 180.000/anno (fonte OMS) È più frequente nei Paesi Industrializzati L’asma è una delle principali cause di ricovero ospedaliero In Italia l’asma colpisce il 5% della popolazione.

Europa 27- Prevalenza di Asma, per tutte le età, per sesso, anno 2014 % 10.7 % 8 % 5% 4.4 % 5.3 % Eurostat Last update: 10-11-2016 http://ec.europa.eu/eurostat/statistics-explained/index.php/Respiratory_diseases_statistics

Prevalenza di asma in Italia in Medicina Generale al dicembre 2009 Cazzola et al, Respiratory Medicine 2011; 105:386-391

Prevalenza di asma diagnosticata e non diagnosticata, e di sintomi asmatiformi in Italia Diagnosi medica di asma corrente 4.9% Asma corrente Attacchi d’asma e/o uso di farmaci anti-asmatici senza diagnosi di asma 1.5% Costrizione toracica e mancanza di respiro 1.3% Costrizione toracica o mancanza di respiro 6.4% Soltanto sibili o fischi nel torace 5.0% Accordini et al. Int Arch Allergy Immunol 2011;155:403-411

Componenti del costo medio annuale di un paziente adulto asmatico in Italia (studio ISAYA) Costo medio annuo per paziente asmatico in Italia: 741 € Costi indiretti: 424€ (57.2%) Costi medici diretti: 317€ (42.8%) © 2010 PROGETTO LIBRA • www.ginasma.it Accordini, Int Arch Allergy Immunol 2006; 141:189-198

Fattori di rischio Fattori Individuali Fattori Ambientali Predisposizione genetica Allergeni Atopia Allergeni professionali Ipereattività bronchiale Fumo di tabacco Obesità Inquinamento atmosferico e condizioni climatiche Genere Infezione delle vie aeree Etnia Abitudini alimentari Età Farmaci   Fattori socio-economici e stili di vita Stress e fattori psico-sociali

Asma: dalla fisiopatologia alla clinica Piccole e grandi vie aeree Infiammazione Rimodellamento Sintomi

Le comorbilità nell’asma Rhinitis: Allergic Nonallergic polypoid Psychosocial factors Chronic rhinosinusitis Dysfunctional breathing Vocal cord dysfunction Smoking Nicotine dependence GERD Asthma COPD obesity Respiratory infections Sleep disorders Other conditions: Atopic dermatitis ABPA Bronchiectasis Hormonal disturbances Adapted from Boulet, ERJ 2009

I farmaci per il trattamento dell’asma Farmaci per il controllo dell’asma Glucocorticosteroidi inalatori (ICS) ICS + ß2-agonisti a lunga durata d’azione (LABA) Antagonisti recettoriali dei leucotrieni In sottogruppi Anticolinergici (tiotropio) Anti-IgE (omalizumab) Anti-IL5 (mepolizumab) Glucocorticosteroidi orali (per uso regolare) Metilxantine a lento rilascio Cromoni Farmaci per il sollievo dei sintomi ß2-agonisti inalatori a rapida azione Glucocorticosteroidi sistemici (per le riacutizzazioni) Anticolinergici a rapida azione (gravi riacutizzazioni)

APPROCCIO PROGRESSIVO ALLA TERAPIA DELL’ASMA NELL’ADULTO STEP 1 STEP 2 STEP 3 STEP 4 STEP 5 Opzione principale β2-agonisti a breve azione al bisogno Scegliere uno: CSI a bassa dose + LABA Scegliere uno: CSI a bassa dose Aggiungere 1 o più: CSI a media dose + LABA Aggiungere in progressione: CSI a alta dose + LABA Altre opzioni (in ordine decrescente di efficacia) Anti-leucotrieni Teofilline-LR Anti-leucotrieni Anti-IgE (omalizumab) Anti-IL5 (mepolizumab) Teofilline-LR CS orali Anti-leucotrieni * Cromoni CSI a bassa dose + anti-leucotrieni * CSI a dose medio-alta β2-agonisti a rapida azione al bisogno *** Programma personalizzato di educazione Controllo ambientale, Immunoterapia specifica **, Trattamento delle comorbilità CSI = corticosteroidi inalatori; LABA = long-acting β2-agonisti; LR = a lento rilascio * i pazienti con asma e rinite rispondono bene agli anti-leucotrieni ** nei pazienti allergici ad acari, con rinite e asma lieve-moderata *** la combinazione Budesonide/Formoterolo al bisogno può essere usata nell’ambito della strategia SMART

Particolare attenzione nella terapia dell’asma in caso di: Considerazioni Particolari Particolare attenzione nella terapia dell’asma in caso di: Gravidanza Interventi chirurgici ed indagini diagnostiche con mezzo di contrasto Attività sportiva Rinite, sinusite e polipi nasali Asma professionale Infezioni respiratorie Reflusso gastroesofageo Asma indotto da aspirina Allergia a Latice Anafilassi

Beta2 agonisti Stimolano selettivamente i recettori beta2 adrenergici della muscolatura bronchiale, determinando un aumento dell’AMPc endocellulare indispensabile per la risoluzione del broncospasmo Alle dosi terapeutiche l’azione sui recettori beta1 è trascurabile

Agonisti β2 adrenergici Short-Acting Beta Agonists (SABAs) Salbutamolo (Ventolin®, generici) Terbutalina (Bricanyl®) Fenoterolo (Dosberotec®) Long-Acting Beta Agonists (LABAs) Formoterolo (Levovent®, generici) Indacaterolo (Hirobriz®) Salmeterolo (Serevent®)

Parasimpaticolitici (anticolinergici) Agiscono bloccand i recettori muscarinici del sistema nervoso autonomo parasimpatico Oltre a indurre broncodilatazione possono aumentare la viscosità del muco Spesso usati in associazione con un beta2 agonista Ipratropio bromuro (Atem) Tiotropio bromuro (Spiriva) Ossitropio bromuro (Oxivent)

CROMONI Il disodiocromoglicato e il nedocromile sono due farmaci antinfiammatori utilizzati nell’asma cronico strutturalmente differenti, ma con proprietà simili, agiscono come stabilizzatori della membrana dei mastociti, impedendone la rottura e la conseguente liberazione di istamina ed altre sostanze flogogene. Inibiscono la broncostruzione immediata e ritardata indotta da allergeni, dallo sforzo e dall'esposizione all'aria fredda. Sono utilizzati nel trattamento dell’asma moderato e sono indicati a scopo preventivo prima dell’esposizione a stimoli antigenici  e prima dell’attività fisica. Sono soprattutto efficaci nelle forme atopiche. Hanno effetti collaterali rari e di scarsa importanza.

Corticosteroidi inalatori Migliorano la funzionalità polmonare Riducono l’iperresponsività bronchiale Riduce i sintomi Riduce numero e gravità delle esarcerbazioni Prevenzione del danno polmonare a lungo termine responsabile di broncocostrizione irreversibile Migliorano la qualità della vita

Corticosteroidi Agiscono inibendo l’enzima fosfolipasiA2 e di conseguenza la formazione di acido arachidonico e la sua successiva conversione in leucotrieni e prostaglandine Riducono l’edema e il numero degli attacchi asmatici Beclometasone (Clenil, +salbutamolo Clenil Compositum) Fluticasone (Flixotide Fluspiral) Budesonide (Aircort, + formeterolo Symbicort)

Dose giornaliera totale (mcg) Basse, medie e alte dosi di steroidi inalatori Adulti e adolescenti (≥12 anni) Steroidi inalatori Dose giornaliera totale (mcg) Bassa Media Alta Beclometasone dipropionato (spray predosato; polvere;“extra-fine”)* “fine”) 100-200 200-400 >200 - 400 >400 - 800 >400 >800 Budesonide (spray predosato; polvere) Ciclesonide (spray predosato) 80-160 >160 - 320 >320 Fluticasone propionato (polvere; spray predosato) 100-250 >250 - 500 >500 Fluticasone furoato (polvere) 100 -- 200 Mometasone furoato (polvere) 110-220 >220 - 440 >440 * prescrivibile solo se ≥ 18 anni Non è una tabella di equivalenza,ma una comparazione clinica stimata La maggior parte dei benefici clinici da CSI è evidenziabile a base dosi Le alte dosi sono arbitrarie, ma nella maggior parte di CSI l'uso prolungato è associato ad aumentato rischio di effetti avversi sistemici GINA 2015, Box 3-6 (1/2)

Basse, medie e alte dosi di steroidi inalatori Bambini 6–11 anni Dose giornaliera totale (mcg) Bassa Media Alta Beclometasone dipropionato (spray predosato “fine”) 200-400 >400 - <800 ≥800 Beclometasone dipropionato (fiale) 800 >800 - <1600   ≥1600 Budesonide (spray pre dosato) >400 - < 800 > 800 Budesonide (polvere) 100–200 >200 - 400 >400 Budesonide (fiale) 250–500 >500 - 1000 >1000 Fluticasone propionato (polvere) Fluticasone propionato (spray predosato) >200 - <500  ≥500 Non è una tabella di equivalenza, ma una comparazione clinica stimata La maggior parte dei benefice clinici da CSI è evidenziabile a basse dosi Le alte dosi sono arbitrarie, ma nella maggior parte dei CSI l'uso prolungato è associato ad aumentato rischio di effetti sistemici GINA 2015, Box 3-6 (2/2)

Antagonisti dei leucotrieni I leucotrieni sono autacoidi importanti nella patogenesi dell’asma. Derivano dall’acido arachidonico I farmaci antagonisti bloccano i recettori dei leucotrieni Forte azione broncodilatatrice. Frequente uso in età pediatrica Montelukast (Singulair) Zafirlukast Zileuton inibisce la sintesi dei leucotrieni

Asma Grave Trattamento (II) Nel paziente che rimane ancora non controllato o che richiede frequentemente o continuamente l’uso dei CSO, considerare l’uso di; Omalizumab asma allergico da allergeni perenni, con livelli di IgE sieriche comprese tra 30 e 1500 U/ul e peso appropriato Mepolizumab asma eosinofilico (eosinofili ematici; attuali > 150 cell/ul e storici > 300 cell/ul © 2010 PROGETTO LIBRA • www.ginasma.it 42 42

Farmaci biologici per l’asma grave Nome Bersaglio Phase Biomarkers Omalizumab IgE disponibile FeNO, eosinofili, periostina Mepolizumab IL-5 Eosinofili ematici Benralizumab IL-5 R Fase 3 Reslizumab prossimo Lebrikizumab IL-13 Fase 3  stop Periostina Tralokinumab Fase 2-3 DPP-4, periostina Dupilumab IL-4 FeNO (?) Brodalumab IL-17 Fase 2  stop --