Il contenzioso tra Industria Farmaceutica e Pubblica Amministrazione – Focus su Equivalenza terapeutica e Determina AIFA 458/2016 Equivalenza terapeutica e Industria Fausto Massimino Direttore Legal Governance & Compliance Roche Milano, 11 maggio 2016

INDICE 1. Equivalenza terapeutica: presupposto normativo 2. Equivalenza terapeutica: le determine AIFA 3. Implicazioni per biologici originator e biosimilari: questioni aperte Il concetto di biologico originator e biosimilare Profili di farmacovigilanza Sostituibilità Utilizzo del nome Equivalenza terapeutica e gare 4. Implicazioni per principi attivi diversi: questioni aperte Quale applicazione per principi attivi diversi? Determina 458/2016 e raccomandazioni terapeutiche Determina 458/2016 e gare pubbliche 5. Conclusioni

1 e 2. EQUIVALENZA TERAPEUTICA: PRESUPPOSTO NORMATIVO E DETERMINE AIFA

NO COMPETENZA OSPEDALI, ASL, REGIONI, ENTI LOCALI 1. EQUIVALENZA TERAPEUTICA: PRESUPPOSTO NORMATIVO «Nell’adottare decisioni basate sull’equivalenza terapeutica fra medicinali contenenti diversi principi attivi, le regioni si attengono alle motivate e documentate valutazioni espresse dall’AIFA» (art.15, c. 11 ter del D.L. 95/2012, convertito in L. 135/2012) COMPETENZA AIFA Principio applicato alle gare dalla giurisprudenza Il giudice amministrativo deve accertare di volta in volta se AIFA si sia pronunciata ai sensi della legge NO COMPETENZA OSPEDALI, ASL, REGIONI, ENTI LOCALI

A) Determina AIFA 6 marzo 2014 2. EQUIVALENZA TERAPEUTICA: DETERMINE AIFA A) Determina AIFA 6 marzo 2014 Art. 15 c. 11-ter L. 135/2012 non si applica a farmaci biologici di riferimento, inclusi biotecnologici ed i corrispondenti biosimilari Esclude necessità di valutazione specifica di AIFA in merito alla sovrapponibilità di originator e biosimilari dopo valutazione sulla comparabilità condotto da EMA I concetti di bioequivalenza e biosimilarità non sono equiparabili (cfr. position paper AIFA) Si applica a biologici e rispettivi biosimilari semplici attualmente in commercio

B) Determina AIFA n. 458 del 31 marzo 2016 2. EQUIVALENZA TERAPEUTICA: DETERMINE AIFA B) Determina AIFA n. 458 del 31 marzo 2016 FINALITA’ E AMBITO DI APPLICAZIONE DELL’EQUIVALENZA TERAPEUTICA Favorire acquisti centralizzati di farmaci attraverso gare in concorrenza soprattutto per farmaci ospedalieri Facilitare l’accesso a terapie di pari sicurezza ed efficacia ad un prezzo competitivo Salvaguardia della libertà prescrittiva del medico per utilizzi specifici Esclusi farmaci che si sono dimostrati superiori in un confronto testa a testa

B) Determina AIFA n. 458 del 31 marzo 2016 2. EQUIVALENZA TERAPEUTICA: DETERMINE AIFA B) Determina AIFA n. 458 del 31 marzo 2016 Per originator e biosimilari conferma sostanzialmente la determina 6 marzo 2014 MA Esclude necessità di valutazione specifica di AIFA in merito alla sovrapponibilità di originator e biosimilari dopo valutazione sulla comparabilità condotto da EMA Introduce una forzatura scientifica/regolatoria, affermando che «l’equivalenza tra originator e biosimilare deve ritenersi già dimostrata». Biosimilari complessi di futura commercializzazione?

DEFINIZIONE QUOTA DEL FABBISOGNO OGGETTO DELLA GARA IN EQUIVALENZA 2. EQUIVALENZA TERAPEUTICA: DETERMINE AIFA B) Determina n.458 AIFA 31 marzo 2016 PER I PRINCIPI ATTIVI DIVERSI SONO IDENTIFICATI I CRITERI PER IDENTIFICAZIONE FARMACI VALUTABILI principi attivi per i quali vi sia esperienza d'uso (periodo di rimborsabilità di almeno 12 mesi) presentare prove di efficacia: che derivano da studi che non dimostrano di superiorità di un farmaco rispetto all'altro appartenere alla stessa classificazione ATC di 4°livello possedere indicazioni terapeutiche principali sovrapponibili utilizzare la medesima via di somministrazione prevedere uno schema posologico che consenta di effettuare un intervento terapeutico di intensità e durata sostanzialmente sovrapponibili Relazione approvata da parte di un gruppo di lavoro multidisciplinare DEFINIZIONE QUOTA DEL FABBISOGNO OGGETTO DELLA GARA IN EQUIVALENZA non potrà in ogni caso superare l’80% del totale (a tutela di eventuali sottopopolazioni di pazienti)

2. EQUIVALENZA TERAPEUTICA: DETERMINE AIFA B) Determina AIFA n.458 del 31 marzo 2016 PROCEDIMENTO DI RILASCIO DEL PARERE DI EQUIVALENZA REGIONI ED ENTI STRUMENTALI  richiesta di parere a CTS CTS  valuta le domande di equivalenza entro 90 giorni e le pubblica sul sito Aifa AZIENDE FARMACEUTICHE  possibilità di sottoporre, entro 30 giorni, eventuali studi non considerati in fase di istruttoria DIRETTORE GENERALE AIFA  pubblica parere conclusivo sul sito AIFA entro 30 giorni circa dalla conclusione della procedura Il parere potrà essere riutilizzato da tutti coloro che vorranno indire gare analoghe

2. EQUIVALENZA TERAPEUTICA: DETERMINE AIFA B) Determina n.458 del AIFA 31 marzo 2016 PROCEDIMENTO E CRITERI: DUBBI DI ATTENDIBILITA’ E DI LEGITTIMITA’ 12 MESI DI RIMBORSABILITA’  Quale esperienza d’uso effettiva e quali dati clinici (farmacovigilanza)? ATTENDIBILITA’ SCIENTIFICA  Possono già esserci studi di confronto di fase II o IV, revisioni di letteratura o studi osservazionali? E’ compatibile con l’esercizio di comparabilità di EMA? E’ corretta l’inversione dell’onere della prova? INDICAZIONI TERAPEUTICHE  Si valutano quelle d’uso prevalente: e le altre? AZIENDE FARMACEUTICHE  Intervento ex post «per sottoporre studi non considerati in istruttoria»: quale trasparenza e quali diritti di partecipazione al procedimento? (L.241/1990 – Regolamento AIFA) LIBERTA’ PRESCRITTIVA  Come si pone la riserva dell’80%?

3. IMPLICAZIONI PER BIOLOGICI ORIGINATOR E BIOSIMILARI: QUESTIONI APERTE

Farmaci biologici in senso stretto Farmaci biotecnologici A) IL CONCETTO DI BIOLOGICO ORIGINATORS E BIOSIMILARE MEDICINALE BIOLOGICO «Un medicinale biologico è quello che contiene una o più sostanze attive derivate da una fonte biologica; alcune di queste sostanze attive possono essere già presenti nell’organismo umano ad esempio proteine come l’insulina, l’ormone della crescita e l’eritropoietina. I medicinali biologici sono molecole più grandi e più complesse rispetto ai medicinali non biologici. Soltanto gli organismi viventi sono in grado di riprodurre tale complessità» (EMA/837505/2011) Farmaci biologici in senso stretto principio attivo rappresentato da una sostanza prodotta o estratta da un sistema biologico (Position Paper AIFA 2013) Farmaci biotecnologici principio attivo costituito da una sostanza derivata da una sorgente biologica attraverso procedimenti di biotecnologia (tecnologie del DNA ricombinante, espressione controllata di geni codificanti proteine biologicamente attive nei procarioti o negli eucarioti, metodi a base di ibridomi e di anticorpi monoclonali,…) (Position Paper AIFA 2013)

A) IL CONCETTO DI BIOLOGICO ORIGINATORS E BIOSIMILARE I medicinali biologici differiscono dalle sostanze attive sintetizzate tramite metodiche di chimica farmaceutica tradizionale1   dimensione molecolare complessità strutturale stabilità del prodotto finale possibilità di differenti modifiche co- e post-traduzionali rilevanti (ad esempio, del profilo di glicosilazione) Processo di produzione unicità del prodotto «Il prodotto è il processo di produzione» (Karson KL., Nature Biotecnol, 2005) 1Ex multis, Documento EMA del 22.06.2007, I biosimilari tra presente e futuro, relazione rapporto OsMed 2010, A. M. Marata-L. Magnano, What’s more important, the Processs or the Product?, E. Greb

A) IL CONCETTO DI BIOLOGICO ORIGINATOR E BIOSIMILARE I medicinali derivanti da procedimenti biotecnologici  obbligatoriamente registrati secondo procedura centralizzata (EMA) (Regolamento CE 726/2004, art. 3 e allegato) In linea di massima, sono medicinali ospedalieri (D. Lgs.219/2006, art.92) Biologici semplici e complessi Tra i biologici si distingue tra «Prodotti semplici» e «Prodotti complessi», sulla base della complessità strutturale, del processo produttivo, degli end‐point valutati, della possibilità di estrapolazione dei dati da un’indicazione ad un’altra, e della finalità terapeutica Gli anticorpi monoclonali (mAb) oncologici sono caratterizzati da una maggiore complessità (Documento SIF)

A) IL CONCETTO DI BIOLOGICO ORIGINATORS E BIOSIMILARE Procedimenti regolatori per l’A.I.C. dei biosimilari da parte di EMA attuazione studi clinici e pre-clinici per dimostrare sicurezza ed efficacia comparabili al farmaco originator di riferimento (fase I, II e III) coorti di pazienti numericamente significative (D. Lgs. 219/2006, art. 10, c. 7) Contrariamente a quanto indicato nella determina n.458/2016, EMA non accerta l’identità del principio attivo e l’equivalenza tra originator e biosimilare

Farmacovigilanza per tutti i farmaci (inclusi biologici e biosimilari) B) PROFILI DI FARMACOVIGILANZA obbligo sistema di farmacovigilanza per il monitoraggio della safety piano di gestione del rischio (“Risk Management Plan”; EU – RMP) con misure da intraprendere per prevenire o minimizzare gli eventuali rischi derivanti dai farmaci. Farmaci biologici originator e biosimilari definiti «priorità per la farmacovigilanza» Per alcuni farmaci necessità integrazione delle info disponibili al momento dell’AIC con info su sicurezza ed efficacia (PASS e PAES) Obbligo monitoraggio addizionale Triangolo nero capovolto Farmacovigilanza per tutti i farmaci (inclusi biologici e biosimilari) Normativa europea (Reg. UE 1235/2010/ Dir. UE 2010/84)

B) PROFILI DI FARMACOVIGILANZA PUBBLICITÀ ELENCO FARMACI SOGGETTI A MONITORAGGIO ADDIZIONALE (REG. UE N. 520/2012) prodotti contenenti nuove sostanze attive non presenti in medicinali autorizzati in Europa alla data del 1 gennaio 2011 biologici originator nuovi e biosimilari prodotti la cui autorizzazione è subordinata a particolari condizioni o autorizzati in circostanze eccezionali prodotti soggetti a studi sulla sicurezza dopo la concessione di AIC TRIANGOLO NERO CAPOVOLTO (REG. 198/2013) Obbligo inserimento in RCP e foglietto illustrativo con relative tempistiche Funzione informativa: strumentale a consentire a pazienti ed operatori sanitari identificazione farmaci sottoposti a monitoraggio addizionale Equiparazione farmaci biosimilari di nuova commercializzazione con medicinali contenenti nuova sostanza attiva Rischi immunogenicità ed incertezza sulla safety dopo l’AIC (soprattutto per indicazioni estrapolate!) Vigilanza post-marketing  fondamentale per la sicurezza dei pazienti Necessità informazioni aggiuntive da parte del medico al paziente  consenso informato2? POSSIBILE OMOLOGARE ORIGINATOR E BIOSIMILARI NELLO STESSO LOTTO DI GARA? 2«Farmaci: quale livello di sicurezza per prodotti innovativi?», di G. Guerra, Fondazione Giannino Bassetti, 3/2013

C) UTILIZZO DEL NOME Farmacovigilanza NECESSITÀ DI UTILIZZO DEL NOME COMMERCIALE Farmacovigilanza Per i medicinali biologici, obbligo di garantire la raccolta delle informazioni e il monitoraggio sui sospetti effetti collaterali negativi, nonché la tracciatura di medicinali prescritti, distribuiti o venduti nel territorio di riferimento «tenendo debito conto della denominazione del medicinale e del numero del lotto di fabbricazione» (Direttiva CE 2010/84, lett. E) Biosimilari possono avere diverso profilo di safety rispetto ai propri originators 2. Assistenza sanitaria transfrontaliera e riconoscimento ricette mediche Indicazione dei medicinali in prescrizione con denominazione generica ad eccezione dei medicinali biologici, per i quali “può essere utilizzata la denominazione commerciale”, a causa dalle “caratteristiche particolari dei detti prodotti” (Direttiva UE 2012/52) 3. Attribuzione International Nonproprietary Names («INN») Necessità di modifiche alla policy di attribuzione INN ai farmaci biologici e biosimilari in ragione della complessità del loro processo produttivo. Proposta di identificazione comune per biosimilari con uno stesso principio attivo, accompagnata da un suffisso o da un marchio, in modo da distinguerli così dai propri originator (OMS Cinquantacinquesima Consultazione sull’INN, Ginevra, Ottobre 2012) NOME COMMERCIALE  RILEVANTE IN SEDE DI STRUTTURAZIONE LOTTI DI GARA

D) SOSTITUIBILITÀ TRA GLI ORIGINATORS E I BIOSIMILARI NON AUTOMATICA SOSTITUIBILITÀ DEI FARMACI BIOLOGICI3 Centralità del RUOLO DEL CLINICO nella decisione del trattamento4 Non inclusione dei biosimilari nelle liste di trasparenza, che permettono la sostituibilità automatica tra prodotti equivalenti5 Non inclusione automatica dei biosimilari nelle lista di cui alla L. 648/1996  necessaria verifica CTS di AIFA6 3 Position paper AIFA 2013 4 Ex multis: La tutela della libertà terapeutica nella prescrizione di medicinali: spunti di analisi comparatistica sul caso dei farmaci biologici e biosimilari», di G. Guerra, Salute Persona Cittadinanza, 2012 5 Position paper AIFA 2013 6 Position paper AIFA 2013; L. 648/2006

E) EQUIVALENZA TERAPEUTICA E GARE Possibili incertezze tra originators e biosimilari nel periodo iniziale di commercializzazione dei biosimilari, in particolare complessi FARMACOVIGILANZA UTILIZZO DEL NOME SOSTITUIBILITA’ Gare pubbliche? Continuità terapeutica, no sostituzione, no switch (Sentenza TAR Abruzzo n.113/2016) Presunzione di sicurezza Libertà prescrittiva del medico

4. IMPLICAZIONI PER PRINCIPI ATTIVI DIVERSI: QUESTIONI APERTE

A) QUALE APPLICAZIONE PER I PRINCIPI ATTIVI DIVERSI? Art.15, c. 11 ter del D.L. 95/2012, convertito in L. 135/2012 – Determina 458/2016   Quale premessa, l’AIFA chiarisce che la determina  non incide sulla possibilità «di fornire raccomandazioni di appropriatezza terapeutica e prescrittiva, che rimane prerogativa delle Regioni o loro delegati, in qualità di responsabili dei livelli assistenziali» Mentre, in realtà: è finalizzata a consentire «l’utilizzo delle equivalenze terapeutiche .. allo scopo di permettere acquisti centralizzati di farmaci attraverso gare in concorrenza» La norma vincola le Regioni ad adottare decisioni sull’equivalenza attenendosi «alle motivate e documentate valutazioni espresse dall’AIFA.»

A) QUALE APPLICAZIONE PER I PRINCIPI ATTIVI DIVERSI? 1) Determina n. 458/2016 e raccomandazioni terapeutiche In realtà, la premessa deve essere ribaltata:   AIFA  è garante e responsabile dei LEA in ambito farmaceutico: la valutazione di eventuale equivalenza tra principi attivi diversi - da attuare su basi scientifiche diverse e più approfondite - è il presupposto indispensabile per le raccomandazioni di appropriatezza prescrittiva delle Regioni. In assenza di una preventiva valutazione dell’Autorità Centrale  rischio di una frammentazione dell’assistenza farmaceutica a livello regionale e di una disparità di trattamento tra i pazienti nelle diverse Regioni In ogni caso, per i medicinali approvati centralmente, AIFA è tenuta a richiedere il parere preventivo di EMA (Reg. UE 726/2004), che valuta i profili di sicurezza ed efficacia 1) in sede di AIC, e 2) per tutto il ciclo di vita del medicinale (contra Sent. Cons. Stato 1306/2016)

A) QUALE APPLICAZIONE PER I PRINCIPI ATTIVI DIVERSI? 2) Determina n. 458/2016 e gare pubbliche L’applicazione dell’equivalenza agli acquisti centralizzati provoca un grave «EFFETTO DOMINO»!

A) QUALE APPLICAZIONE PER I PRINCIPI ATTIVI DIVERSI? 2) Determina n. 458/2016 e gare pubbliche Tramite un provvedimento amministrativo sarebbe ridefinita, «per via extraparlamentare» ed in assenza di certezza del diritto, l’intera regolamentazione del medicinale. La realizzazione di gare pubbliche su basi di presunta «equivalenza» travolgerebbe o eluderebbe l’applicazione del sistema normativo farmaceutico. E infatti …

A) QUALE APPLICAZIONE PER I PRINCIPI ATTIVI DIVERSI? Con la Determina n. 458/2016: Viene creato un precedente unico a livello europeo; Vengono vanificati la negoziazione dei prezzi (CIPE 3/2001) e gli schemi di rimborso per medicinale; Diventano irrilevanti le cautele di farmacovigilanza stabilite dal Regolamento UE 726/2004; Viene annullata anche la nozione di «brevetto di prodotto»; Vengono creati i «raggruppamenti terapeuticamente assimilabili» anche i medicinali coperti da brevetto  in contrasto con la L.125/2015; Vengono introdotti A) il prezzo di riferimento nelle gare e B) le liste di trasparenza anche per i medicinali coperti da brevetto; Viene alterata la funzione della DPC; Di fatto, viene introdotta la sostituibilità tra medicinali biologici; Viene penalizzata la possibilità delle imprese di pianificare in modo attendibile investimenti, prezzi e vendite, anche in relazione a gare già aggiudicate (art.41 Cost.).

5. CONCLUSIONI

CONCLUSIONI A questo punto, è lecito domandarsi a che cosa servano: L’EMA e i regolamenti comunitari; Il Parlamento e le leggi; Il Ministero della Salute; Il MISE; Il MEF; Le proposte per una nuova «Governance farmaceutica»: I tavoli di confronto; La Conferenza Stato- Regione; ……

CONCLUSIONI Eliminando le forzature in materia di biosimilari; Ristabilendo l’onere della prova scientifica sull’equivalenza tra principi attivi diversi; Rafforzando la partecipazione al procedimento delle imprese «ex ante»; Correlando la valutazione di equivalenza di AIFA alle raccomandazioni delle Regioni; Escludendo la correlazione tra equivalenza terapeutica, gare pubbliche, distribuzione diretta e DPC. Pertanto, per l’equilibrio del sistema, è necessario rivedere la Determina n. 458/2016:

Grazie per l’attenzione

A) IL CONCETTO DI BIOLOGICO ORIGINATORS E BIOSIMILARE Medicinale generico stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive, forma farmaceutica e bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi di biodisponibilità (D. Lgs. 219/2006, art. 10, c. 5) Medicinale biosimilare medicinale biologico simile a un biologico di riferimento differenze di materie prime o di processi di produzione del medicinale biologico di riferimento necessità di fornire i risultati di prove precliniche o delle sperimentazioni cliniche (D. Lgs. 219/2006, art. 10, c. 7) medicinale sviluppato in modo da risultare simile a un medicinale biologico che è già stato autorizzato (“medicinale di riferimento”) (EMA/837805/2011) medicinale simile a un prodotto biologico di riferimento già autorizzato nell’Unione Europea, per il quale sia scaduta la copertura brevettuale (Position Paper AIFA biosimilari)

E) EQUIVALENZA TERAPEUTICA E GARE Le gare in concorrenza tra originator e biosimilari hanno generato un notevole contenzioso amministrativo, tanto da indurre ad affermare che «il giudice diventa il prescrittore». Gare in «lotto semplice» o unico Gare in «lotti complessi» o separati Ricorsi TAR da parte degli originatori Ricorsi TAR da parte dei biosimilaristi I ricorsi in genere riguardano: GARE PROVVEDIMENTI (Decreti; delibere; linee guida regionali, indirizzi etc.) La contestazione può riguardare la strutturazione dei lotti, basata sul presupposto di sovrapponibilità tra originator e biosimilari, attestata da EMA . In realtà, le cautele introdotte da EMA e da AIFA evidenziano una presunzione di sovrapponibilità, che deve essere verificata gradualmente attraverso il monitoraggio.

EQUIVALENZA TERAPEUTICA Sentenza TAR Abruzzo n. 572/2012 Presupposto scientifico alla base dell’unificazione di principi attivi diversi in uno stesso lotto può essere accertato soltanto dall’AIFA (art. 6 della l. n. 405/2001, così come modificato dall’art. 5, co. 5 bis della l. n. 222/2007) Rispetto dei LEA e ruolo valutativo dell’«apposito organo tecnico nazionale, sulla base dei criteri determinati dal legislatore statale» (C. Cost. n. 271/2008) Sentenza TAR Toscana n. 1744/2012 Dalle evidenze documentali relative all’istruttoria compiuta dalla Regione emergono elementi “carenti sotto il profilo dell’attualità, in relazione ad un settore, quale quello dei farmaci biologici, molto innovativo ed in fase di grande espansione”, che  non tengono conto dei contrasti esistenti nel mondo scientifico sul tema della sovrapponibilità tra farmaci biologici  e  “sembrano trovare il loro fondamento principale in ragioni economiche Sentenza TAR Abruzzo n. 565/2013 In una gara con lotto epoetina alfa, a seguito di accertamento istruttorio rilasciato da AIFA, si afferma che epo zeta è biosimilare di alfa, e dunque l’impresa offerente è riammessa in gara.

EQUIVALENZA TERAPEUTICA Diverse amministrazioni appaltanti (SCR Piemonte, Arca Lombardia, Toscana, Lazio) hanno strutturato gare con lotti in equivalenza terapeutica tra differenti originator, non accomunati da biosimilarità, individuandoli quali «epoetina beta o epoetina avente pari efficacia comprovata da studi clinici di organismi di sanità Nazionali e/o Internazionali». Sentenza TAR Lombardia n. 993/2015 Secondo i giudici lombardi l’omessa presentazione della domanda di partecipazione non preclude il ricorso, quando l'impugnativa miri a bloccare la gara, posto che la giurisprudenza riconosce la legittimazione a ricorrere al concorrente che contesti la stessa indizione della gara e non intenda prestare acquiescenza alla procedura. Il TAR Lombardia ha chiamato in causa direttamente EMA, che ha confermato che tra i due farmaci accorpati nello stesso lotto non sussiste biosimilarità ( annullamento della gara e ripetizione in lotti e fabbisogni separati). Ordinanza TAR Piemonte n. 563 del 22/04/2016 Il TAR ha disposto una verificazione finalizzata a comprendere cosa debba intendersi per “principio attivo”, nonché ad appurare se epoetina beta ed epoetina teta possano considerarsi principi attivi identici o diversi, nominando quale verificatore il direttore del Dipartimento di Scienza e Tecnologie del Farmaco dell’Università di Torino, con termine fino al 15.9.2016.

EQUIVALENZA TERAPEUTICA Sentenza TAR Molise n.1187/2013 Provvedimenti regionali che imponevano l’indizione una gara con un obiettivo di risparmio medio per costo terapia di almeno il 40%, presupponendo automatica equivalenza terapeutica tra biosimilari e originator «La non automatica equivalenza terapeutica tra biosimilari e farmaci originators è costantemente affermata dalla letteratura scientifica» Concorrenza farmaci biosimilari con i rispettivi originators non può essere desunta dall’ascrizione del farmaco alle c.d. categorie terapeutiche omogenee Necessità che la loro fungibilità sia dimostrata attraverso studi clinici che verifichino in concreto gli effetti terapeutici e sicurezza di impiego di ciascun biosimilare rispetto al proprio originator

EQUIVALENZA TERAPEUTICA 1) Sentenza TAR Umbria n. 254/2013, 255/2013 e 256/2013 Atti di gara che attribuivano alla CTR la facoltà di scegliere i principi attivi biologici che, successivamente all’aggiudicazione, potevano essere utilizzati nelle strutture ospedaliere, nell’ambito di classi omogenee e sulla base di valutazioni farmaco-economiche complessive «Compete pertanto allo Stato la valutazione in merito all’equivalenza di diversi principi attivi, non essendo qui configurabile una disciplina differenziata per singola Regione, non potendo le stesse Regioni incidere autonomamente nel merito delle scelte terapeutiche» Applicazione art. 15, comma 11-ter del D.L. 95/2012, di portata ricognitiva: Art 48 L. 326/2003: AIFA ha il compito di garantire l’unitarietà della materia farmaceutica Art. 117 Cost.: riparto di competenze tra Stato e Regioni

EQUIVALENZA TERAPEUTICA Sentenza TAR Toscana 20 marzo 2014 Deliberazione di una gara di appalto, con cui si disponeva il confronto concorrenziale, secondo il criterio di aggiudicazione del prezzo più basso, di principi attivi diversi, in assenza del preventivo giudizio di equivalenza terapeutica espresso da AIFA Solo AIFA può effettuare valutazioni in ordine all’equivalenza terapeutica tra medicinali contenenti differenti principi attivi  le Regioni non possono intervenire autonomamente nel merito delle scelte terapeutiche (art. 15 decreto legge n. 95/2012) Spetta allo Stato la «determinazione dei livelli essenziali delle prestazioni concernenti i diritti civili e sociali che devono essere garantiti su tutto il territorio nazionale» e alle Regioni la competenza concorrente in materia di tutela della salute (art. 117 Cost.) AIFA  ha il compito di garantire l’unitarietà della materia farmaceutica, ivi compresa la valutazione e la classificazione dei farmaci (art. 48 L. n.326/2003) la valutazione di equivalenza terapeutica tra principi attivi diversi espresso da AIFA deve in ogni caso essere preventiva rispetto alla deliberazione della stazione appaltante non può quindi sanare in via postuma l’illegittimità derivante dalla mancata acquisizione preventiva del parere obbligatorio

IL PREZZO DEGLI ORIGINATORS E DEI BIOSIMILARI Tar Lazio n. 4600/2013 annullamento parziale dell’elenco dei prezzi di riferimento illogica e lacunosa la fase istruttoria: riferimento esclusivamente il prezzo (più basso) di aggiudicazione del farmaco biosimilare a base di epoietina alfa, “senza darsi carico dell’approfondimento in ordine all’effettiva comparabilità con l’originator, che la comunità scientifica e la stessa AIFA escludono” unicità  farmaci biologici derivante dal proprio processo di produzione farmaci biologici diversi dai farmaci di sintesi chimica Consiglio di Stato n. 5496/2013 accoglie appello e conferma legittimità fissazione prezzo di riferimento AVCP fungibilità terapeutica dei prodotti che «rispondono alle stesse esigenze terapeutiche e sono parimenti efficaci» «non risultano elementi da cui si desuma superiorità qualitativa di un prodotto rispetto ad un altro» Biosimilari semplici

EQUIVALENZA TERAPEUTICA Sentenza TAR Abruzzo n.113/2016 Procedura aperta per la fornitura di medicinali, radiofarmaci e vaccini prevedendo un lotto unico avente ad oggetto il farmaco originator con brevetto scaduto e il suo biosimilare. Aggiudicazione secondo il criterio del prezzo più basso, prescrizione obbligatoria per i pazienti di nuova diagnosi, fatta salva la diversa e motivata indicazione del medico per singolo paziente. Il TAR ha accolto il ricorso dell’azienda orginator affermando:   l’inclusione nello stesso lotto di farmaci basati sul medesimo principio attivo  non implica di per sé la loro equivalenza terapeutica (cfr. parere AIFA e parere Consiglio di Stato n. 3992/2007) è stata omesso il principio di continuità terapeutica i medicinali sono tra loro diversi per dosaggio, concentrazione, composizione e anche per indicazioni terapeutiche  non si vede quindi come potrebbero essere garantite le esigenze terapeutiche nella generalità dei casi nell’eventualità che la gara fosse aggiudicata al farmaco con indicazioni limitate Sentenza TAR Umbria n. 94/2014 Gara con lotti separati, con basi d’asta differenziate e fabbisogni differenziati, sbilanciati a favore dell’originator. TAR accoglie ed annulla la gara.

1) IL PREZZO DEGLI ORIGINATORS E DEI BIOSIMILARI L.405/2001, art. 7  “I medicinali non coperti da brevetto aventi uguale composizione in principi attivi, nonché forma farmaceutica, via di somministrazione, modalità di rilascio, numero di unità posologiche e dosi unitarie uguali, sono rimborsati al farmacista dal S.S.N fino alla concorrenza del prezzo più basso del corrispondente farmaco generico disponibile nel normale ciclo distributivo regionale, sulla base di apposite direttive definite dalla regione.” Applicabile a farmaci di sintesi chimica: equivalenza tra originator e generico Non applicabile a farmaci biologici L.111/2011, art. 17  elaborazione da parte dell’Osservatorio dei contratti pubblici dei prezzi di riferimento dei dispositivi medici e dei farmaci ad uso ospedaliero, tra quelli di maggiore impatto in termini di costo a carico del SSN, alle condizioni di maggiore efficienza. razionalizzazione spesa regioni potere/dovere stazioni appaltanti di allineare i prezzi contrattuali a quello di riferimento e di recedere dai contratti in caso di mancato allineamento Elenco AVCP (ANAC) dei prezzi di riferimento dei farmaci (1 luglio 2012)  prezzo medicinali biologici a base di epoietina alfa (prezzo più basso tra i biosimilari sul mercato)

IL PREZZO DI ORIGINATOR E BIOSIMILARI COMPLESSI PUO’ ESSERE OMOLOGATO? IL PREZZO DEGLI ORIGINATORS E DEI BIOSIMILARI Tar Lazio n. 2821/2016 Il prezzo di riferimento ANAC delle epoetine «short-acting» (ATC 5) è annullato per la mancanza di preventiva valutazione di equivalenza di AIFA (una valutazione ex-post è inidonea a sanare l’elenco già pubblicato). Inapplicabilità rinegoziazione. Inapplicabilità per basi d’asta in gare successive. . NECESSITÀ DI VALUTAZIONE GIURIDICA CHE CONSIDERI CASO PER CASO: EFFETTIVE EVIDENZE SCIENTIFICHE E DI PRATICA CLINICA COMPLESSITÀ FARMACI BIOLOGICI IL PREZZO DI ORIGINATOR E BIOSIMILARI COMPLESSI PUO’ ESSERE OMOLOGATO?

Centralità del RUOLO DEL CLINICO nella decisione del trattamento LIBERTA’ PRESCRITTIVA DEL MEDICO Centralità del RUOLO DEL CLINICO nella decisione del trattamento Art. 32 Costituzione «La Repubblica tutela la salute come fondamentale diritto dell'individuo e interesse della collettività, e garantisce cure gratuite agli indigenti. Nessuno può essere obbligato a un determinato trattamento sanitario se non per disposizione di legge. La legge non può in nessun caso violare i limiti imposti dal rispetto della persona umana» Codice Deontologia Medica Federazione Nazionale Ordini Medici Chirurghi e Odontoiatri Libertà ed autonomia di scelta della cura del paziente (art. 13) Diretta e non delegabile responsabilità professionale (art. 13) Adesione al trattamento terapeutico prospettato (artt. 33-35) Corte di Giustizia Europea sent. 5 maggio 2011 nel proc. n. 316/2009 Primato del medico nella scelta della cura del paziente

LIBERTA’ PRESCRITTIVA DEL MEDICO A chi spetta la scelta della terapia? Per i farmaci soggetti a prescrizione la decisione finale sul medicinale assunto dal paziente è di competenza del medico curante (Sentenza Corte di Giustizia CE, sez. III nel procedimento C-316/2011 del 5 maggio 2011) Riconosciuta autonomia del giudizio clinico del medico di operare sulla base delle conoscenze delle acquisizioni scientifiche in continua evoluzione (Sentenza Corte Cost. n. 282/2002) Art. 32 Costituzione tutela della salute come fondamentale diritto dell'individuo e interesse della collettività

LIBERTA’ PRESCRITTIVA DEL MEDICO TAR Puglia 17 febbraio 2014 Annullamento delibera regionale n. 1581/2012  obbligo per i medici di prescrivere una molecola scelta nel rispettivo gruppo dei farmaci a brevetto scaduto, potendo derogare a tale obbligo solo predisponendo un’apposita scheda nella quale motivare la scelta terapeutica Attività di prescrizione dei farmaci  competenza bipartita Stato – Regioni Necessità di garantire uniformità di trattamento a livello nazionale  Art. 32 Cost. La delibera è illegittima in quanto limita la scelta del medico di prescrivere il principio attivo più adatto al paziente SPETTA AL MEDICO LA SCELTA DEL FARMACO DA SOMMINISTRARE AL PAZIENTE

LIBERTA’ PRESCRITTIVA DEL MEDICO TAR Sicilia 28 febbraio 2014 Imposta somministrazione a pazienti naive del farmaco con minor costo (biosimilare), senza possibilità di deroghe sulla base delle specifiche indicazioni del medico la sovrapponibilità di indicazioni terapeutiche non è sufficiente a suffragare il giudizio di equivalenza tra farmaci  necessario accertamento da parte di AIFA ex art. 15 del D.L. n. 95/2012 Legittime indicazioni di massima che privilegiano l’uso del farmaco meno costoso per ragioni di sostenibilità finanziaria  ma tali indicazioni non possono essere in alcun modo vincolanti per il medico il medico deve avere la possibilità di prescrivere un farmaco diverso dal biosimilare anche per i pazienti naive LIBERTA’ PRESCRITTIVA DEL MEDICO  PRINCIPIO ASSOLUTO DA SALVAGUARDARE ANCHE IN AMBITO DI GARA SULLA BASE DI CRITERI OGGETTIVI (cfr. AGCM maggio 2013)

LIBERTA’ PRESCRITTIVA DEL MEDICO Corte di Cass. penale sent. n. 8254/2010 Adesione a linee guida non costituisce parametro di riferimento della legittimità della decisione né scriminante ex art. 51 c.p. Non esclude giudizio di negligenza sull’operato del medico Dovere del medico di anteporre la salute del malato ad ogni altra esigenza Applicazione normativa regionale  non è causa esimente della responsabilità del clinico Medico non può soggiacere in modo acritico e ragionieristico a linee guida ispirate a criteri finanziari  divieto di anteporre logica economica alla logica della tutela della salute POSIZIONE DI GARANZIA «Il medico deve, con scienza e coscienza, perseguire un unico fine: LA CURA DEL MALATO utilizzando i presidi diagnostici e terapeutici di cui al tempo dispone la scienza medica, senza farsi condizionare da esigenze di diversa natura, da disposizioni, considerazioni, valutazioni, direttive che non siano pertinenti rispetto ai compiti affidatigli dalla legge e alle conseguenti relative responsabilità»

LIBERTA’ PRESCRITTIVA DEL MEDICO Prescrizione farmaci biologici originator e biosimilari Fondamentale la conoscenza da parte del medico di risultati studi clinici e consapevolezza profili rischio-beneficio di tali farmaci Importanza del confronto competitivo tra aziende mediante attività di informazione scientifica ex D. Lgs 219/06  attività di differenziazione dei propri medicinali sulla base di dati scientifici esaurienti (cfr. AGCM, Stroder provv. n. 7337/1999) Qualità dati clinici disponibili  assume valore concorrenziale nell’orientare la scelta prescrittiva del medico nel modo più appropriato rispetto alle esigenze del paziente Necessità di far fronte alla necessità del medico al fine di minimizzare il rischio per il proprio paziente nella scelta terapeutica adottata Scelta terapeutica non può subire condizionamenti da un processo di acquisto che: limiti disponibilità di alcuni farmaci imponga al medico di giustificare propria decisione per medicinale non oggetto di aggiudicazione NECESSARIO SALVAGUARDARE IL PRINCIPIO DI LIBERTÀ PRESCRITTIVA DEL MEDICO

LIBERTA’ PRESCRITTIVA DEL MEDICO E ACCORDI QUADRO Libertà prescrittiva di biologici originator e biosimilari Art.54: gli appalti di forniture di medicinali possono essere conclusi tramite accordi quadro conclusi con più operatori, selezionati sulla base di una base d’asta comune ma 1) a condizioni economiche che possono essere differenti, 2) secondo una graduatoria motivata e 3) con parametri predeterminati di rotazione e scorrimento tra gli aggiudicatari. Il medico non è tenuto a giustificare caso per caso la propria scelta tra originator e biosimilari, fermo restando il criterio preferenziale del medicinale a prezzo più basso per i pazienti naive. Ciò può assicurare la libertà prescrittiva del medico e garantire la continuità terapeutica, evitando «switch» forzati. Accanto ai lotti semplici/separati il Codice degli Appalti contempla altri strumenti che possono garantire l’approvvigionamento e la disponibilità degli originator e dei biosimilari