Ospedale Sacro Cuore di Gesù, Fatebenefratelli Nab Paclitaxel and Gemcitabine in advanced pancreatic cancer pretreated patients: italian multicentre «real life» experience Dott. Antonio Febbraro U.O. Oncologia Ospedale Sacro Cuore di Gesù, Fatebenefratelli Benevento

Is there a role for second line in advanced pancreatic cancer? Although the role of first line therapy for APC is well estabilished there are limited data to support a standard second-line chemotherapy regimen In daily practice second line therapies are regularly used but efficacy and benefit in terms of survival and QoL have never been validated There are only few randomized trial investigating second line therapies in gemcitabine pretreated patients Attualmente il ruolo della chemioterapia di II linea nei pazienti affetti da carcinoma pancreatico avanzato è ampiamente dibattuto , i dati di cui disponiamo non sono numerosi . La realtà è che con le attuali possibilità chemioterapiche di I linea, una discreta percentuale di pazienti arriva ad una II linea in discrete condizioni e che pertanto necessitano di ulteriori trattamenti , ma il reale impatto sulla sopravvivenza di questi trattamenti è ancora incerto. Ad oggi pochi studi hanno chiarito il ruolo della seconda linea , soprattutto in pazienti pretrattati con gemcitabina , fondamentalmente due sono i trials di fase III che hanno cercato di rispondere a questi quesiti ( Conco 003 ed il napoli 1) ma numerose sono ancora le questioni aperte.

Second line therapy in advanced pancreatic cancer: single agent Nab Paclitaxel Il nabpaclitaxel in seconda linea è stato oggetto di questo studio di fase II come single agent in pazienti in progressione da gemcitabina , un piccolo studio in cui gli autori riportano un clinical benefit rate del 37 % ed una OS di 7.3 mesi.

Second line therapy in advanced pancreatic cancer: Nab Paclitaxel and Gemcitabine All’ASCO GI è stato presentato questo poster di II linea chemioterapica di nabpaclitaxel in associazione alla gemcitabina , in pazienti però pretrattati con FOLFIRINOX. Questo è lo scenario di fronte al quale oggi ci troviamo

Italian «real-life» experience From January 2014 a comprehensive database collecting restrospective data of advanced pancreactic cancer patients receiving Nab – Paclitaxel + Gemcitabine combination as first or further line of treatment has been created 31 Italian Medical Oncology Units are actually contributing Data of 320 patients are available at the moment (about 180 pts receiving first line therapy and 143 pts receiving second or further line of therapy) «Pretreated» patients database has been censored on February 28th 2015; statistical analisys is ongoing and final manuscript will be available within few weeks E per questo motivo, a partire dal gennaio del 2014, abbiamo iniziato una raccolta di dati in maniera retrospettiva per capire come il nabpaclitaxel in associazione alla gemcitabina venga utilizzato , nella pratica clinica , non solo in prima linea , ma anche in linee successive alla prima nei pazienti affetti da carcinoma avanzato del pancreas . Ovviamente io vi parlerò solo delle seconde linee, mentre il prof. De Vita che mi seguirà affronterà la tematica della prima linea. Hanno fornito i loro dati 31 UO di Oncologia Medica , attualmente disponiamo di dati relativi a 320 pazienti, di cui 180 trattati con l’associazione in prima linea e 143 in linee successive. Il database dei pazienti pretrattati è stato censored alla fine dei febbraio ed è in corso l’analisi statistica e crediamo di scrivere il lavoro entro qualche settimana.

Nab- Paclitaxel and Gemcitabine in Advanced Pancreatic Cancer pretreated patients: italian real life experience Ospedale Santa Maria Degli Angeli -Pordenone Casa di Cura Poliambulanza, Brescia Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata – Policlinico “G.B. Rossi”, Verona Azienda Ospedliera S. Croce e Carle – Osp. Carle, Cuneo Istituto Oncologico Veneto IOV – IRCCS, Padova Università Politecnica delle Marche, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Ospedali Riuniti, Ancona Ospedale S. Chiara - Azienda Ospedaliero - Universitaria Pisana Istituto Toscano Tumori, Pisa Ospedale Santo Spirito – Pescara Ospedale S. Massimo, Penne (PE) Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi, Firenze Regina Elena Cancer Institute- Roma Campus Biomedico University- Roma Per i pazienti in II linea, hanno fornito i dati 17 centri spalmati su tutto il territorio nazionale Seconda Università degli Studi di Napoli Ospedale San Gennaro-Napoli Azienda Ospedaliera dei Colli-Napoli Università degli Studi Federico II - Napoli Ospedale Sacro Cuore di Gesù Fatebenefratelli -Benevento

Study End points Activity (ORR, DCR) Efficacy (PFS, OS) Safety Clinical Prognostic / Predictive factors Quali sono stati gli end points di questo studio? Certamente capire come nella pratica clinica quotidiana, quindi in una popolazione non selezionata per entrare a far parte di uno studio clinico di tipo interventistico, l’associazione nab paclitaxel – gemcitabina lavori in termini di attività ( RR, Disease control rate) efficacia ( PFS, OS), la safety e la ricerca di eventuali fattori clinici prognostici e/o predittivi di risposta al trattamento.

Inclusion criteria Histologically or cytologically confirmed advanced pancreatic cancer Nab Paclitaxel + Gemcitabine combination administered as second or further line of therapy Patients receiving at least one cycle of Nab Paclitaxel + Gemcitabine combination with available data about toxicity and survival

Methods 143 pts met inclusion criteria and were included in our retrospective analysis Data were collected from pts clinical records and reported in a specific Microsoft Excel Database Activity was evaluated in terms of ORR (CR + PR) and DCR (CR + PR + SD) by RECIST criteria Efficacy was evaluated in terms of OS e PFS using Kaplan Meier method (95% C.I.) Safety was evaluated by NCI CTCAE Prognostic Factors were evaluated using Cox Regression model with uni- and multivariate approach

Patients characteristics OVERALL (N=143) AGE (years) Median Range   61.0 31-84 SEX - N (%) Male Female 94 (65.7) 49 (34.3) ECOG PS - N (%) 1 2 53 (37.1) 56 (39.2) 34 (23.7) PANCREATIC TUMOR SITE - N (%) Head Body-tail 75 (52.4) 68 (47.6) METASTATIC SITES - N (%) Liver Lymphnodes Lung Peritoneum Other 101 (70.6) 36 (25.2) 33 (23.1) 27 (18.9) 8 (5.6) NUMBER OF METASTATIC SITES - N (%) >1 84 (58.7) 59 (41.3) BILIARY STENT - N (%) 35 (24.5) DERIVATIVE BILIARY SURGERY – N (%) 7 (4.9) RADICAL SURGERY – N (%) ADJUVANT CHEMOTHERAPY – N (%) 25 (17.5)

Patients characteristics: biochemistry BASELINE VALUE OVERALL (N=143) HAEMOGLOBIN Median Range   11.5 g/dl 8.5 – 16.3 g/dl BIRILUBIN 0.74 mg/dl 0.20 – 4.78 mg/dl LDH 340 U/I 115 – 1657 U/I NLR 3.20 0.6 – 12.3 CA 19.9 2440 U/I 1.1 – 698000 U/I Vengono riportati i parametri di laboratorio che sono stati oggetto di analisi per fattori prognostici

Patients characteristics: treatment OVERALL POPULATION N=143 NUMBER OF PREVIOUS LINES – N(%) 1 2 >2   100 (69.9) 36 (25.2) 7 (4.9) STARTING SCHEDULE – N (%) Nab-P 125 mg/m2 + Gem 1000 mg/m2 day 1,8,15 q28 Nab-P 100 mg/m2 + Gem 1000 mg/m2 day 1,8,15 q28 Nab-P 125 mg/m2 + Gem 1000 mg/m2 day 1,8 q21 96 (67.1) 31 (21.7) 16 (11.2) NUMBER OF CYCLES Median Range 3.5 1-16 DURATION OF TREATMENT (weeks) DOSE INTENSITY 13.3 1.0 – 75.7 93% FIRST LINE CHEMOTHERAPY - N(%) Gem-based FOLFIRINOX/FOLFOXIRI 57 (39.9) 86 (60.1)

DURATION OF RESPONSE (weeks) Results: activity 141 out of 143 pts were evaluable for response at the time of data censoring   RESPONSE OVERALL (141) N (%) II LINE (98) III LINE (43) SD 32 27 5 PR 25 7 ORR 32 (22.4) 25 (25.5) 7 (16.3) DCR DURATION OF RESPONSE (weeks) Median Range 64 (44.7) 20.3 3.4 – 66.3 49 (50) 22.1 12 (28) 19.4 3.6 – 59.4

Results: Overall Survival All 143 patients were available for OS analysis 120 death events were recorded at the time of data censoring

Results: Progression free survial All 143 patients were available for PFS analysis 131 progression events were recorded at the time of data censoring

Results: Toxicity OVERALL POPULATION SECOND LINE THIRD LINE TOXICITY G3 G4  ANEMIA – N (%)  5 (3.5)  0  5 (5) THROMBOPENIA – N (%) 18 (12.6) 1 (0.7) 12 (12) 1 (1) 6 (14) NEUTROPENIA – N (%) 32 (22.4) 6 (4.2) 25 (25) 3 (3) 7 (16.3) 3 (7) FATIGUE – N (%) 10 (6.9) 8 (8) 2 (4.7) NEUROTOXICITY – N (%) 19 (13.3) 17 (17) NAUSEA/VOMITING – N (%) 4 (2.8) 1 (2.3) DIARRHEA – N (%) 9 (6.3) 9 (9) Treatment discontinuation in 2 pts because of toxicity Dose reduction needed in 48% GCSF used in 24 pts (16 as prophilactic treatment)

Cox Regression Analisys VARIABLE AGE < 70 vs ≥ 70 Biliary stent No vs Yes Gender Male vs Female First lineCHT FOLFIRINOX vs Gem Based ECOG Performance Status 0 – 1 vs 2 Response to first line CHT Yes vs No Primary tumor site Head vs body-tail First line PFS > 6 months vs ≤ 6 months Radical surgery yes vs no Baseline CA19.9 level > 2400 Grading G1-2 vs G3-4 Baseline NLR > 5 Liver mts no vs yes Baseline LDH > 400 Multiple mts sites Baseline Glucose level > 166 Nonostante la natura retrospettiva di questo studio, ci siamo divertiti a cercare una serie di parametri non solo clinici ma anche laboratoristici che possano assumere una certa valenza prognostica capace di discriminare non tanto i pazienti da trattare, quanto quelli da escludere da questo tipo di trattamento, ed abbiamo pertanto sottoposto ad analisi statistica tutti questi parametri……………………..

Multivariate analysis: survival VARIABLE MEDIAN PFS (months) P VALUE HAZARD RATIO (95% C.I.) ECOG PS 0-1 vs 2 5.8 vs 3.3 0.001 3.048 (1.577 – 5.894) RADICAL SURGERY Yes vs No 7.3 vs 3.9 0.01 1.916 (0.998 – 3.676) Baseline LDH < 400 vs ≥ 400 7.2 vs 2.6 < 0.0001 7.904 (3.963 – 15.769) Baseline serum glucose < 166 vs ≥ 166 4.4 vs 1.6 0.006 5.467 (1.742 – 17.159) VARIABLE MEDIAN OS (months) P VALUE HAZARD RATIO (95% C.I.) ECOG PS 0-1 vs 2 10 vs 4 0.0008 3.166 (1.626 – 6.162) RADICAL SURGERY Yes vs No 12 vs 6 0.007 2.736 (1.275 – 5.872 ) Baseline LDH < 400 vs ≥ 400 11 vs 4 < 0.0001 4.136 (2.168 – 7.889) Baseline serum glucose < 166 vs ≥ 166 8 vs 3 8.174 (2.555 – 16.150 All’analisi multivariata , per quanto riguarda gli indici di sopravvivenza ( PFS, OS), si sono rivelati discriminanti i seguenti parametri: ECOG, chirurgia radicale, valori basali di LDH e di glicemia.

Multivariate analysis: DCR VARIABLE DCR (%) P VALUE HAZARD RATIO (95% C.I.) RADICAL SURGERY Yes vs No 75% vs 42% 0.033 4.822 (1.134 – 20.508) Baseline CA19.9 < 2400 vs ≥ 2400 74.5 vs 29.2 0.004 5.185 (1.173 – 15.793) NLR < 5 vs ≥ 5 67.6 vs 4.5 0.002 5.467 (3.843 – 32.115) per quanto riguarda invece gli indici di attività ( DCR) la chirurgia radicale mantiene la sua valenza, mentre compaiono il valore basale di Ca 19.9 e il rapporto neutrofili/linfociti.

Concluding remarks Combination of Nab Paclitaxel and Gemcitabine represents a standard of care in advanced pancreatic cancer first line therapy Our data show that Nab P + Gem combination has activity and efficacy also in pretreated patients, regardless previous CHT schedules Toxicity profile is manageable and not different to the one showed by this combination in first line treatment and it is not worsened by receiving previous treatment Cox Regression model shows that ECOG PS of 2, no prior radical surgery, high baseline LDH and glucose level are negative, independent prognostic factors related both to PFS and OS High baseline CA19.9 level and NLR may be related to poor outcome in terms of DCR These data should be validate in prospective trials to confirm that Nab P + Gem combination as standard of care also in pretreated pts who are still suitable of treatment after first line therapy failure

Thank you for your kind attention…..and special thanks to: Dr. M. Milella, Dr.ssa V. Vaccaro, Dr.ssa I. Sperduti - Regina Elena Cancer Institute - Roma; Prof. G. Tortora, Dr. D. Melisi, Dr.ssa E. Lucchini - Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata – Policlinico “G.B. Rossi”, Verona; Dr. A. Zaniboni, Dr.ssa P. Bertocchi - Casa di Cura Poliambulanza, Brescia; Dr.ssa V. Zagonel, Dr.ssa F. Bergamo - Istituto Oncologico Veneto IOV – IRCCS, Padova; Dr. E. Vasile, Dr.ssa G. Musettini - Ospedale S. Chiara - Azienda Ospedaliero - Universitaria Pisana Istituto Toscano Tumori, Pisa; Prof .F. Di Costanzo, Dr.ssa E. Giommoni - Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi, Firenze; Prof. S. Cascinu, Dr. M. Santoni - Università Politecnica delle Marche, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Ospedali Riuniti, Ancona; Prof. D. Santini, Dr. M. Russano - Campus Bio-Medico University, Rome; Dr. G. Lo Re - Ospedale Santa Maria Degli Angeli, Pordenone; Dr. L. Maiorino - Ospedale San Gennaro, Napoli; Dr. V. Montesarchio, Dr.ssa F. Andreozzi – Azienda Ospedaliera dei Colli, Napoli; Prof. F. De Vita, Dr.ssa J. Ventriglia – Seconda Università degli Studi di Napoli; Prof. R. Bianco, Dr.ssa R. Marciano – Università degli Studi Federico II, Napoli Dr. V. Ricci – Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle, Ospe Carle, Cuneo Dr. D. Natale, Dr.ssa A. Fragassi – Osp. S. Spirito, Pescara Dr.ssa B. Fornarini - Ospedale S. Massimo, Penne (PE)