IL SINGLE DRUG CON RIVAROXABAN: LA PROTEZIONE DELLE PRIME 3 SETTIMANE Dott. ………

Alta incidenza di recidive nelle prime 3 settimane

Recidive precoci nelle prime 3 settimane: l’esperinza degli altri studi Evidenza di precoce TEV ricorrente nello studio THRIVE con Ximelagatran1 Tempo dopo randomizzazione (giorni) Rischio cumulativo stimato (%) 30 60 90 120 150 180 2 1 Enoxaparin 1 mg/kg bid 5–20 giorni/ warfarin (INR 2.0–3.0) Ximelagatran 36 mg bid 5 4 3 Evidenza di precoce TEV ricorrente nello studio Van Gogh EP con Idraparinux2 Terapia standard* Idraparinux 2.5 mg una volta a settimana Giorni Incidenza cumulativa (%) 60 120 180 2 1 4 3 5 References 1. Fiessinger J-N et al. JAMA 2005;293:681–689 2. The van Gogh Investigators. N Engl J Med 2007;357:1094–1104 La precoce separazione delle curve indica la necessità di intensificare il trattamento anticoagulante nella fase acuta *Eparina seguita da una dose regolata di VKA entrambe per 3 or 6 mesi 1. Fiessinger J-N et al. JAMA 2005 2. The van Gogh Investigators. N Engl J Med 2007

TEV: le fasi della malattia e opzioni approvate di trattamento *Con rivalutazione periodica del rischio-beneficio individuale Tipologie ed intensità del trattamento anticoagulante tradizionale UFH, LMWH, fondaparinux Almeno 5 giorni Dose terapeutica iniziale, parenterale VKA INR 2.0–3.0 or 1.5–1.9 >3 mesi/anni/tempo indefinito* Almeno 3 mesi VKA INR 2.0–3.0 Prolungamento assunzione di anticoagulante /prevenzione secondaria Mantenimento precoce/prevenzione secondaria VTE: disease phases and conventional anticoagulation treatment strategies The treatment of VTE is determined by the phase of the disease: acute (days), intermediate (weeks to months) or long term (years).1,2 Acute (initial, parenteral therapeutic dose) – UFH, LMWH or fondaparinux for at least 5 days1 Intermediate (early maintenance/secondary prevention) – VKA to INR 2.0–3.0 for at least 3 months1 Long term (maintenance anticoagulation/secondary prevention) – VKA to INR 2.0–3.0 or 1.5–1.91 References 1. Kearon C et al. Chest 2008;133;454S–545S 2. ESC Textbook of Cardiovascular Medicine, 2nd edn, 2009; chapter 37 Schellong et al. pp. 1348–1349

EINSTEIN-TVP e EINTEIN-EP: analisi dei dati accorpati Trattamento della TVP e/o della EP acuta sintomatica e prevenzione secondaria della TEV

Tasso cumulativo di eventi (%) Tempo dell’evento (giorni) EINSTEIN-TVP e EINSTEIN-EP dati accorpati: primario outcome di efficacia 0.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.0 Enoxaparin/VKA N=4131 Rivaroxaban N=4150 Tasso cumulativo di eventi (%) HR=0.89; p non-inferiority <0.0001 Tempo medio nel range terapeutico = 61.7% EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE pooled analysis: primary efficacy outcome Among patients with acute symptomatic DVT without PE or PE with or without DVT treated for 3, 6 or 12 months, the single-drug approach with oral rivaroxaban showed non-inferiority for the primary efficacy outcome of symptomatic recurrent VTE, compared with the current standard therapy (86 events [2.1%] vs 95 events [2.3%], respectively; HR=0.89; 95% CI 0.66–1.19; p<0.0001 for non-inferiority). Reference Buller HR, for the EINSTEIN Investigators. American Society of Hematology 54th Annual Meeting and Exposition. Atlanta, GA, USA, 8–11 December 2012 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Tempo dell’evento (giorni) Numero pazienti a rischio Rivaroxaban 4150 4018 3969 3924 3604 3579 3283 1237 1163 1148 1102 1034 938 Enoxaparin/VKA 4131 3932 3876 3826 3523 3504 3236 1215 1149 1109 1071 1019 939 ITT population Buller HR, for the EINSTEIN Investigators. ASH, December 2012

Tasso cumulativo di eventi (%) Tempo dell’evento (giorni) EINSTEIN-TVP e EINSTEIN-EP dati accorpati: primario outcome di efficacia Primo sanguinameno maggiore oppure non-maggiore ma clinicamente rilevante 14 10 12 8 6 4 2 Enoxaparin/VKA N=4116 Rivaroxaban N=4130 Tasso cumulativo di eventi (%) Rivaroxaban n/N (%) Enoxaparin/VKA n/N (%) HR (95% CI) p-value 388/4130 (9.4) 412/4116 (10.0) 0.93 (0.81–1.06) p=0.27 EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE pooled analysis: principal safety outcome The rates of the principal safety outcome (defined as the composite of major bleeding and non-major clinically relevant bleeding) were similar (388 events [9.4%] vs 412 events [10.0%] for rivaroxaban and standard therapy, respectively; HR=0.93; 95% CI 0.81–1.06; p=0.272 ). Reference Buller HR, for the EINSTEIN Investigators. American Society of Hematology 54th Annual Meeting and Exposition. Atlanta, GA, USA, 8–11 December 2012 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Tempo dell’evento (giorni) Numero pazienti a rischio Rivaroxaban 4130 3768 3671 3406 3270 3210 1928 1051 1009 936 878 853 453 Enoxaparin/VKA 4116 3738 3618 3330 3186 3125 1711 1025 981 907 857 823 369 Popolazione sana Buller HR, for the EINSTEIN Investigators. ASH, December 2012

EINSTEIN-TVP and EINSTEIN-EP dati accorpati: sanguinamento maggiore Primo sanguinamento maggiore 0.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.0 Rivaroxaban n/N (%) Enoxaparin/VKA n/N (%) HR (95% CI) p-value 40/4130 (1.0) 72/4116 (1.7) 0.54 (0.37–0.79) p=0.002 Enoxaparin/VKA N=4116 Tasso cumulativo di eventi (%) Rivaroxaban N=4130 EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE pooled analysis: major bleeding Major bleeding, a prespecified secondary outcome, was significantly lower in the rivaroxaban group compared with standard therapy (40 events [1.0%] vs 72 events [1.7%], respectively; HR=0.54; 95% CI 0.37–0.79; p=0.002). This included fewer critical-site bleeding events in the rivaroxaban compared with standard therapy group (9 vs 26, respectively) and fewer fatal major bleeding events (3 vs 8, respectively). Reference Buller HR, for the EINSTEIN Investigators. American Society of Hematology 54th Annual Meeting and Exposition. Atlanta, GA, USA, 8–11 December 2012 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Tempo dell’evento (giorni) Numero pazienti a rischio Rivaroxaban 4130 3921 3862 3611 3479 3433 2074 1135 1095 1025 969 947 499 Enoxaparin/VKA 4116 3868 3784 3525 3394 3348 1835 1109 1065 990 950 916 409 Popolazione sana Buller HR, for the EINSTEIN Investigators. ASH, December 2012

ODIXa-TVP: miglioramento del carico trombotico Vene pelviche Vene femorali Vene poplitee Vene appaiate del polpaccio 4 2 1 8 Otto punti contati solo se la punta del trombo non risulta visibile dall’inguine Distinzione visiva a colpo d’occhio tra VFS prossimale e distale Livello variabile del punto di diramazione delle vene poplitee Devono essere esaminate solo le vene tibiale e peroneale posteriore Cavità articolare del ginocchio Canale dell’adduttore Legamento inguinale Endpoint primario di efficacia Il miglioramento del carico trombotico (definito come una riduzione di ≥4 punti nel punteggio trombotico misurato tramite la ecografia a trasmissione completa [CCUS]) senza comprovata sintomatologia di estensione o di TVP ricorrente, di EP sintomatica o morte correlata a TEV a 3 settimane Reference 1. Agnelli G et al. Circulation 2007;116:180–187 VFS, vena femorale superficiale Agnelli G et al. Circulation 2007

Riduzione del trombo nelle prime 3 settimane di trattamento con Rivaroxaban EINSTEIN-PE

Motivazioni della scelta del dosaggio nel programma di studi EINSTEIN fase III L’efficacia di Rivaroxaban in mono o bi-somministrazione giornaliera in entrambi gli studi di determinazione della dose, era simile allo studio di comparazione LMWH/VKA1,2 La regressione maggiore del trombo al 21° giorno senza TVE sintomatica ricorrente o morte in relazione a TEV, è stata osservata nel trial a bi-somministrazione gioranliera a 3 settimane nello studio di determinazione della dose ODIXa-TVP1 Il più alto livello di concentrazione minima plasmatica (Ctrough) con il regine di bi- somministrazione (effetto anticoagulante intensificato) potrebbe essere stato di beneficio nella fase acuta di trattamento. Relativamente sicura in termini di sanguinamentorispetto ai trattamento standard di controllo, migliore in caso della mono-somministrazione rispetto la bi-somministrazione. References 1. Agnelli G et al. Circulation 2007;116:180–187 2. Büller HR et al. Blood 2008;112:2242–2247 Il più basso dosaggio in mono-somministrazione studiato (20 mg) è stato selezionato per lo Studio EINSTEIN phase III, con una dose iniziale di Rivaroxaban pari a 15mg due volte/die per 3 settimane 1. Agnelli G et al. Circulation 2007 2. Büller HR et al. Blood 2008

Rivaroxaban: Schema Terapeutico

Riduzione delle ospedalizzazioni

LG ESC 2014 trattamento in acuto in paz non in shock – NAO Rivaroxaban, e i NAO sono possibili alternative alla terapia standard. - raccomandazione IB

LG ESC 2014 trattamento in acuto in paz non in shock Raccomandazione sulla dimissione precoce

Rivaroxaban riduce l’ospedalizzazione dopo EP: potenziale risparmio Enoxaparin Reference 1. van Bellen et al. Presented at the 54th ASH Annual Meeting and Exposition, Atlanta, USA, December 8–11 2012. Poster 3419 Mediana: Riva 5gg vs Enoxa/AVK 8gg (p=0,0001) Mediana: Riva 6gg vs Enoxa/AVK 7gg (p=0,0001) van Bellen et al, 2012

…Più semplicemente Rivaroxaban Rivaroxaban

Dagli EINSTEIN É stata osservata un’associazione tra dimissione ospedaliera e sospensione di Enoxaparina. La sospensione di Enoxaparinai n EINSTEIN-TVP and -EP è stata più elevata rispettivamente: durante i giorni precedenti la dimissione ospedaliera: >1 day: 28.1% -- 23.3% durante i giorni precedenti la dimissione ospedaliera: 1 day: 11.5% -- 9.0% il giorno stesso della dimissione: 20.3% -- 17.6% a più di 5giorni dalla dimissione: 18.7% -- 22.7% Questa osservazione conferma come, nella vita reale, il passaggio a VKA sia giustificato più dalla dimissione ospedaliera che dal reale raggiungimento del target INR Current Medical Research & Opinion 2014;30(5):829-837

Evidenza dalla real - life Registro di Dresda

Real-life data: Dresden NOAC Registry (1/2)

Real-life data: Dresden NOAC Registry (2/2) PAZIENTI 2345 Pazienti arruolati 81 pazienti con EP acuta trattati con Rivaroxaban (età media 65 anni) RISULTATI 1 ictus ischemico non fatale (<4 sett dalla diagnosi); 0,8 pz/anno 1 TEV ricorrente (3 mesi FU); 0,8 pz/anno 3 sanguinamenti maggiori (non fatali); 2,3 pz/anno CONCLUSIONI EP acuta in trattamento con Rivaroxaban in cura quotidiana è sicuro e tollerato Tasso minimo di abbandono della terapia TEV e Sanguinamento Maggiore accadono raramente e soprattutto nella fase precoce di trattamento

Rivaroxaban e trombolisi a basse dosi nella EP da moderata a severa VTEx Studiare l’efficacia e la sicurezza dei risultati nei paienti con EP che ricevono un basso dosaggio di trombolitici e di Rivaroxaban Obiettivo Punti chiave finali Mortalità No cases reported Sanguinamento (n) 2 (post-discharge) TEV ricorrente (n) 3 (post-discharge)* Ipertensione polmonare (n) 10 (at 6 months) Durata ospedalizzazione (giorni) 1.9±0.2 days US monocentrico, studio non randomizzato (n=98) Progetto Study design: Over a period of 12 months beginning in January 2012, 98 consecutive patients with symptomatic PE were treated with a combination of low-dose thrombolysis and rivaroxaban. All patients had ≥3 new signs and symptoms of PE, and objective testing was performed to confirm diagnosis. Moderate PE was defined as 70% involvement of a pulmonary artery or 2 lobar or 4 segmental branches plus haemodynamic stability. Severe PE was defined as systolic blood pressure ≤100 mm Hg plus all other features of moderate PE; saddle pulmonary embolism; or involvement of >70% of the main pulmonary artery with thrombus, irrespective of blood pressure. Patients received 50 mg tPA (10 mg bolus over 1 min; 40 mg infused over 2 hours) as well as UFH (≤6000U, PTT 60–100 seconds over 24 hours) in parallel. Two hours after stopping UFH infusion, patients received rivaroxaban at 15 mg daily (CrCl 15–30 ml/min) or 20 mg daily. The patients were evaluated at least daily while in the hospital, within 3 weeks of discharge, and every 6 months thereafter. The mean follow-up was 12 months. Key results: A total of 84 patients had moderate PE and 14 had severe PE, of whom 8 were hypotensive. Rivaroxaban 20 mg od was administered to 94 patients; all patients completed ≥4 months of anticoagulation. Mortality: No cases of in-hospital mortality. Recurrent VTE: No cases occurred in-hospital. Between 5 and 9 months after discharge, two warfarin patients developed DVT and one warfarin patient developed PE. Bleeding: No major or minor in-hospital bleeding events. Two bleeding events occurred after discharge – neither were fatal or required transfusion. Pulmonary hypertension was found in 10 patients at 6 months. Length of hospital stay: 1.9±0.2 days (in patients whose admission was primarily for PE and who received treatment early on admission) Conclusion: A combination of low-dose thrombolysis and rivaroxaban is safe and effective in the treatment of moderate and severe PE Abbreviations CrCl, creatinine clearance; DVT, deep vein thrombosis; od, once daily; PE, pulmonary embolism; PTT, partial thromboplastin time; tPA, tissue plasminogen activator; VTE, venous thromboembolism; UFH, unfractionated heparin Reference Sharifi M et al. Clin Cardiol 2014;37:78–82. Una combinazione di trombolisi a basse dosi e di Rivaroxaban è sicura ed efficace nel trattamento della EP da moderata a grave Conclusione *All recurrent events in warfarin patients Sharifi et al, 2014

Back up

Trattamento TEV: fase II dei trials

Trattamento TEV: studi clinici1 Fase II Fase III Rivaroxaban Orale, diretto inbitore del Fattore Xa -EINSTEIN DVT2 Rivaroxaban vs LMWH/UFH seguita da VKA -ODIXa-DVT3 Rivaroxaban vs enoxaparin seguita da VKA -EINSTEIN DVT/PE5,6 Rivaroxaban per 3, 6 o 12 mesi vs Enoxaparina per ≥5 giorni seguita da VKA per 3, 6, o 12 mesi -EINSTEIN EXT5 Pre-trattamento con Rivaroxaban o VKA per 6 o 12 mesi seguito da Rivaroxaban o placebo per 6 o 12 mesi Dabigatran Orale, diretto inibitore della Trombina -RE-COVER7 & RE-COVER II8 5–10 giorni pre-trattamento con LMWH unito a Dabigatran o VKA per 6 mesi -RE-MEDY9 3–6 mesi di trattamento con anticoagulante approvato; switch a Dabigatran o VKA -RE-SONATE10 6–18 mesi di trattamento con VKA seguiti da 6 mesi con Dabigatran o placebo Apixaban Orale, diretto inibitore del Fattore Xa Botticelli-DVT4 Apixaban vs LMWH o Fondaparinux seguito da VKA -AMPLIFY1 Apixaban 10 mg bid seguito da 5 mg bid per 6 mesi vs Enoxaparina seguita da VKA -AMPLIFY-EXT11 Apixaban 2.5 mg bid o 5 mg bid per la lunga durata di 12 mesivs placebo References http://clinicaltrials.gov. Accessed 18 January 2013 Buller HR et al. Blood 2008; 112:2242-47 Agnelli GA et al. Circulation 2007;116:180–187 Büller HR et al. J Thromb Haemost 2008;6:1313–1318 The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–510 The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012;366:1287–97 Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342–2352 Schulman S, Kakkar AK, Schellong SM, et al. ASH Annual Meeting Abstracts. Blood 2011;118:Abstract 205 Schulmann S, Eriksson H, Goldhaber S et al. ISTH 2011; Abstract O-TH-033 Schulman S, Baanstra D, Eriksson H et al. ISTH 2011; Abstract O-MO-037 Agnelli G, Buller HR, Cohen A et al. N Engl J Med 2012; DOI: 10.1056/NEJMoa1207541 (Bid: due volte al giorno) 1. http://clinicaltrials.gov; 2. Buller HR et al. Blood 2008; 3. Agnelli GA, et al. Circulation 2007; 4. Büller HR, et al. J Thromb Haemost 2008; 5. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010; 6. The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012; 7. Schulman S, et al. N Engl J Med 2009; 8. Schulman S, et al. ASH Annual Meeting Abstracts. Blood 2011; 9. Schulmann S et al. ISTH 2011; 10. Schulman S, et al. ISTH 2011; 11. Agnelli G et al. N Engl J Med 2012

Misure dell’outcome di Rivaroxaban in fase II ODIXa-TVP1 Primario outcome di efficacia Miglioramento del carico trombotico in media al giorno 21 senza recidive sintomatiche di TEV, EP o morte dovuta a TEV Primario outcome di sicurezza Incidenza di sanguinamento maggiore fino a 2 giorni dopo l’ultima dose del farmaco sotto studio EINSTEIN-TVP2 Assortimento di TVP ricorrente sintomatica, EP sintomatica fatale o no and asintomatico deterioramento del carico trombotico assortimento di sanguinamento maggiore e non-maggiore ma clinicamente rilevante fino a 48 ore dopo l’ultima dose del farmaco sotto studio References Agnelli G et al. Circulation 2007;116:180–187 Büller HR et al. Blood 2008;112:2242–2247 1. Agnelli G et al. Circulation 2007; 2. Büller HR et al. Blood 2008

Schemi fase II dello studio: ODIXa-TVP e EINSTEIN-TVP ODIXa-DVT1 613 paienti randomizzati Day 1 Days 5–7 Day 21 Day 84 Day 114 R Enoxaparin (1 mg/kg) VKA 10 mg bid 20 mg bid 40 mg od 30 mg bid Doppio cieco Studio aperto INR 2.0–3.0 Rivaroxaban CCUS Follow-up CCUS + PLS CCUS e PLS EINSTEIN DVT2 543 pazienti randomizzati Rivaroxaban R LMWH/heparin VKA 20 mg od 30 mg od 40 mg od CUS e PLS Doppio cieco Studio aperto INR 2.0–3.0 Day 1 Day 5 Day 84 References 1. Agnelli G et al. Circulation 2007;116:180–187 2. Büller HR et al. Blood 2008;112:2242–2247 CUS + PLS CUS: ecografia a compressione; od: una volta al giorno; PLS, perfusion lung scan; R: randomizzato 1. Agnelli G et al. Circulation 2007; 2. Büller HR et al. Blood 2008

Risultati della fase II dello studio di Rivaroxaban nel trattamento della TVP: primario outcome di efficacia ODIXa-TVP1: dimostrazione della simile efficacia tra Rivaroxaban e la terapia standard Tasso di regressione trombotica senza TEV ricorrente (%) Enoxaparin/VKA Rivaroxaban total daily dose (mg) 80 60 40 20 bid rivaroxaban dose od rivaroxaban dose EINSTEIN-TVP (fase II)2: dimostrazione della simile efficacia tra Rivaroxaban e la terapia standard LMWH/VKA 20 Tasso di deterioremento (%) Rivaroxaban total daily dose (mg) 30 40 16 12 8 4 TVP o EP ricorrenti, morte dovuta a TEV a deterioramento in CUS o PLS od rivaroxaban dose References 1. Agnelli G et al. Circulation 2007;116:180–187 2. Büller HR et al. Blood 2008;112:2242–2247 1. Agnelli G et al. Circulation 2007; 2. Büller HR et al. Blood 2008

Fase II: ODIXa-TVP e EINSTEIN-TVP: Outcome di efficacia e sicurezza Risultati dopo 12 settimane di trattamento ODIXa-DVT1 Enoxaparina/VKA Rivaroxaban dose 10 mg bid 20 mg bid 30 mg bid 40 mg od Nessun evento %* 0.9 1.9 2.0 1.8 2.6 Sanguinamento maggiore %# 1.7 3.3 *Incidenza di TVP ricorrente, EP (non fatale) e morte per TEV fino al giorno 84 (+14): intention-to teat (ITT) popolazione (N=543); #Incidenza di sanguinamenti avvenuti <2 giorni dopo l’ultima dose del farmaco: popolazione sana (N=604) EINSTEIN-TVP2 LMWH/VKA Rivaroxaban dose 20 mg od 30 mg od 40 mg od Eventi sintomatici %‡ 6.9 2.6 3.6 1.7 Sanguinamenti %¶ 1.5 0.7 References 1. Agnelli G et al. Circulation 2007;116:180–187 2. Büller HR et al. Blood 2008;112:2242–2247 ‡Incidenza di assortimento tra TVP ricorrente sintomatica, EP sintomatica fatale o meno, e deterioramento asintomatico del carico trombotico (N=449); ¶Popolazione sana(N=542) ITT: intenzione di trattamento 1. Agnelli G et al. Circulation 2007; 2. Büller HR et al. Blood 2008

Risultati dell studio fase II su Rivaroxaban nel trattamento della TVP: conclusioni generali In entrambi gli studi, Rivaroxaban risulta essere efficace e sicuro sulla base dell’ampio intervallo delle dosi testate1,2 Sulla base dei risultati di fase II, il seguente schema è stato identificato come ottimale per studi di fase III in TEV: Rivaroxaban 15 mg bid per 3 settimane seguito da Rivaroxaban 20 mg od per il periodo successivo References 1. Agnelli G et al. Circulation 2007;116:180–187 2. Büller HR et al. Blood 2008;112:2242–2247 1. Agnelli G et al. Circulation 2007; 2. Büller HR et al. Blood 2008