Neoplasie della tiroide Gestione clinica e follow-up ATA: 2006, updated 2009 (THYROID Volume 19, Number 11, 2009): Revised American Thyroid Association Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer Marco Gallo SCDU Endocrinologia Oncologica AOU S. Giovanni Battista di Torino - COES

Tumor recurrence and cancer deaths according to the patient’s age at the time of diagnosis Tumor recurrence and cancer deaths according to the patient’s age at the time of diagnosis. Recurrence rates were highest at the extremes of age. However, the cancer mortality curve has a different configuration, with a lowest rate of only 2% in patients younger than 40 years and rising with each subsequent decade of life. Mazzaferri EL et al., Am J Med 1994

2001 2002 2007 2004 American Association of Clinical Endocrinologists British Thyroid Association 2002 2007 Società Italiana di Endocrinologia Associazione Italiana di Medicina Nucleare Associazione Italiana di Fisica in Medicina 2004

2011 2006 2006 2009 TIROIDE European Thyroid Association American National Comprehensive Cancer Network 2011 European Thyroid Association 2006 American Thyroid Association 2006 2009 TIROIDE European Society for Medical Oncology CNR MIUR

Stadiazione Indicata stadiazione completa per tutti i pz con ca tiroideo differenziato Valutazione prognostica Pianificazione del follow-up Ogni sistema ha rigidità implicite, ma def quantitativa/semiquantitativa aiuta TNM “Application of the AJCC/UICC classification system based on pTNM parameters is recommended for tumors of all types, including thyroid cancer” (ATA) MACIS vantaggi

TNM classification system for differentiated thyroid carcinoma AJCC/UICC Classificazione TNM 2002 (ATA 2006) C’è una nuova (7°) del 2010! >45 aa aumenta il rischio, ma bambini e adolescenti hanno un rischio aumentato vs adulti di recidive regionali

Scoring systems - prognosi SIE: “Nessuno dagli scoring system sembra tuttavia essere superiore al sistema TNM che rimane il sistema internazionale di riferimento (Brierley J D, Panzarella T, Tsang R, Gospodarowicz MK, O’Sullivan B. A comparison of different staging systems predictability of patients outcome. Cancer 1997;2414-2422).

Stadiazioni a confronto: EORTC = European Organization for Research and Treatment of Cancer; AGES = patient age and tumor grade, extent, and size; AMES = patient age, presence of distant metastatic lesions, and extent and size of primary cancer; U of C = Univ of Chicago; MACIS = metastatic lesions, patient age, completeness of resection, invasion, and size of tumor; OSU = Ohio State University; MSKCC = Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Most schemes include patient age and tumor size (6,22,23). The majority take histologic type into consideration. A few consider nodal metastatic lesions (6,7,9) and patient sex (6). Some include histologic grade (9,23) and the presence of multiple (more than three) tumors (28). Only one scheme includes the presence of gross residual disease after primary surgical resection.

Stadiazioni a confronto: Confronto tra 7 sistemi di classificazione prognositca su 1225 pz con DTC Results The TNM system, a largely empirically derived prognostic classification system that was not based on the statistical analysis of a particular patient population, performed best in this study. Log-rank analysis of Kaplan–Meier cancer-specific survival curves showed that the curve of the Tumor, Lymph-Node, Metastasis (TNM) system had the greatest discriminatory power [… ] the TNM system was the most powerful determinant of cancerspecific survival curves. Conclusion Of the prognostic classification systems analysed in this study, the TNM system performs best in all the three analyses, and is therefore the most suitable for predicting outcome in DTCpatients. “When comparing prognostic classification systems for DTC, which are based on extent of disease at the start of treatment, the UICC/AJCC TNM system clearly outperforms other prognostic classification systems and should therefore be recommended.” Verburg FA et al., Clin Endocrinol 2010

5-year survival rates Papillary Cancer Follicular Cancer Stage 1 100% 95.8% 79.4% Stage 4 45.3% 47.1% UICC/AJCC TNM system

Limiti della stadiazione AJCC/UICC Non tiene conto di: pregressa irradiazione cervicale varianti istologiche aggressive invasione extra-capsulare delle mts linfonodali risultati del trattamento iniziale resezione chirurgica incompleta esiti trattamento radiometabolico 131I microPTC neoplasie non ablate con 131I (<1-2 cm) mancata linfadenectomia Ogni sistema ha rigidità implicite, ma def quantitativa/semiquantitativa aiuta TNM “Application of the AJCC/UICC classification system based on pTNM parameters is recommended for tumors of all types, including thyroid cancer” (ATA) MACIS vantaggi Sotto: limiti della stadiazione SIE: “Nei soggetti di età inferiore a 45 anni la suddivisione in due sole classi (stadi I e II) non fornisce uno strumento adeguato ad identificare il rischio di recidiva neoplastica. La stadiazione, inoltre, non descrive adeguatamente la mortalità tumore-specifica del sottogruppo di soggetti di età inferiore a 45 anni con metastasi a distanza o con fattori di rischio non considerati nel TNM.” ?

Classificazione clinico-prognostica del pz con carcinoma tiroideo differenziato età 45 a. Alto rischio T1/2 M0 età <45 a. Basso rischio

Classificazione clinico-prognostica del pz con carcinoma tiroideo differenziato Alto rischio ? Rischio molto basso Rischio basso ETA 2006: three risk categories at the time of initial treatment: - very low risk: unifocal T1 (%1 cm) N0M0 and no extension beyond the thyroid capsule; - low risk: T1 (O1 cm) N0M0 or T2N0M0 or multifocal T1N0M0; - high risk: any T3 and T4 or any T, N1 or any M1. T1/2 o multifocale N0 M0 T1 unifocale N0 M0

Follow-up TSH – fT4, Tg e TgAb Ecografia cervicale (WBS) Eco ad alta risoluzione (già nelle raccomandazioni ATA 1996, prima delle 2006) After surgery, cervical ultrasound to evaluate the thyroid bed and central and lateral cervical nodal compartments should be performed at 6 and 12 months and then annually for at least 3–5 years, depending on the patients’ risk for recurrent disease and thyroglobulin status—Recommendation B FDG-PET TC nel ca insulare?!?

? Tg e TgAb Tg: marcatore neoplastico bioumorale ideale Prodotta esclusivamente dal tessuto tiroideo (sano o neoplastico) Indosabile nel paziente sottoposto a tiroidectomia totale + ablazione completa con 131I. Livelli dosabili di Tg con elevati livelli di TSH circolante sono espressione di persistenza di tessuto tiroideo. Tg indosabile con TSH soppresso non esclude recidiva di malattia Ripetibile con metodiche di determinazione affidabili (è auspicabile che le determinazioni seriate siano eseguite nello stesso laboratorio). La sensibilità del dosaggio della Tg (e dell’esecuzione della WBS) non cambia se effettuata sotto stimolo di TSH endogeno o esogeno Interferenza degli anticorpi anti Tg (a che titolo?) Sia dosaggio di HTG sia la WBS, essenziali nel follow-up del Ca tiroideo, necessitano di un periodo di sospensione della terapia sostitutiva con Tiroxina per poter essere effettuate. L’induzione dell’ipotiroidismo determina l’increzione del TSH ipofisario che attiva il metabolismo di eventuali cellule metastatiche con captazione di Iodio e produzione di Tireoglobulina ?

Follow-up Nei pz a basso rischio che hanno ricevuto trattamento ablativo e che hanno ETG cervicale negativa e Tg indosabile “on therapy”: Misurazione Tg dopo sospensione di tiroxina o stimolo con rhTSH Con o senza scintigrafia? Argomento molto ampio. Differenziare low, intermediate, and high risk sulla base della stadiazione (ATA) Cut-off di “preoccupazione” per l’HTG: 2ng/ml (ATA) Con o senza scintigrafia? SIE sempre (? dopo si contraddice: deciderà il centro), ATA e CNR: non necessariamente. CNR: più che LG è una review! ndr Quanti pz hanno avuto follow-up modificato dalla scintigrafia? rhTSH ha aumentato molto la sensibilità, ma valore scinti NON è azzerato, forse qcosa senza si perde (MZ) A che titolo interferiscono HTGAb?!? ?

Scintigrafia total body (WBS) con 131I La captazione selettiva dello 131I da parte del tessuto tiroideo permette di individuare la sede di recidiva in pazienti che abbiano subito l’ablazione completa del tessuto tiroideo. È una tecnica morfologico/funzionale che permette nel 60-80% dei casi di localizzare le metastasi.

Follow-up: ruolo della WBS? Dopo la prima WBS eseguita dopo tp ablativa/adiuvante, i pz a basso rischio con Tg negativa [e TgAb non interferenti] + ecografia cervicale negativa non necessitano di WBS di routine durante il follow-up La WBS diagnostica 6-12 mesi dopo la tp ablativa può essere utile nei casi a rischio alto o intermedio Quando il (primo) test con rhTSH dopo ablazione? 6-12 mesi ESMO Pazienti a basso rischio: il rischio di recidiva è inferiore al 2% ed il semplice dosaggio della Tg e l’esecuzione dell’ecocervicale sono sufficienti al follow-up. Non è richiesta la STB-131I Se Tg+, TgAb+ o nei pz ad alto rischio Considerare se T3-4 o M1, Tg+, TgAb+, dubbi all’ecografia

Follow-up: ruolo ETG a. Valutazione residuo postoperatorio b. Follow up locale (recidiva di T e di N) c. Agoaspirato ecoguidato recidive di T e di N RV - Nei pazienti con tiroidectomia parziale l’ecografia serve a monitorare la loggia tiroidea per individuare recidive nel parenchima ghiandolare residuo o nei linfonodi. - Studia la regione del collo sede più frequente di recidive. - Nei pazienti che hanno subito l’ablazione completa del tessuto tiroideo l’ecografia è in grado di identificare linfonodi laterocervicali sede di metastasi prima ancora che Tg e STB si positivizzino. L’agobiopsia con dosaggio della Tg completerà la diagnosi.

Follow-up: ruolo ETG Ecografia cervicale: ruolo centrale ATA: A 6 e 12 mesi dall’intervento, poi annualmente (per almeno 3-5 anni), in base al profilo di rischio del paziente Eco ad alta risoluzione (già nelle raccomandazioni ATA 1996, prima delle 2006) After surgery, cervical ultrasound to evaluate the thyroid bed and central and lateral cervical nodal compartments should be performed at 6 and 12 months and then annually for at least 3–5 years, depending on the patients’ risk for recurrent disease and thyroglobulin status—Recommendation B Frasoldati A, et al: Cancer 2003; 97:90–96

Anatomia topografica cervicale I Livello: Triangolo sottomandibolare II Livello: III superiore della V. Giugulare Interna III Livello: III medio della V. Giugulare Interna IV Livello: III inferiore della V. Giugulare Interna V Livello: Triangolo posteriore del collo VI Livello: Compartimento centrale

Neck recurrence rate WBS negativa nel 52.6% dei casi Molto spesso oltre 2 anni: estendere follow-up a vita! WBS negativa nel 52.6% dei casi Tg sierica < 10 ng/ml nel 73% dei casi

Follow-up: durata Although long-term survival is common, patients are at risk of tumor recurrence for decades after diagnosis. Therefore, long-term surveillance is necessary. The extent and intensity of this surveillance necessitate sound judgment “il follow-up dei pazienti deve durare per tutta la vita.” Durata: a vita! (CNR): E' noto infatti che lo 0,5-0,6% dei pazienti possono recidivare anche dopo intervalli di tempo medi di 12-15 anni dal momento in cui sono stati dichiarati guariti; Target TSH: Per quanto tempo soppressiva? Che target? Per ESMO, solo sostitutiva dopo 6 mesi, se basso rischio Tp TSH soppressiva nei pz con deficit secondario?

Follow-up: aspetti controversi ? Quale target per il TSH? 0.01-0.1 long-term nei pz ad alto rischio , 0.1-0.4 in quelli a basso rischio all’inizio: <0.1 nei pz ad alto rischio , 0.1-0.4 in quelli a basso rischio long-term NED : 0.1-0.5 alto rischio, 0.3-2.0 basso rischio long-term ED : <0.1 indefinitamente Target TSH: Efficacia soppressione non dimostrata da studi prospettiici e controllati (solo nei pz >50 anni? AACE p 207) Good clinical judgement + individualization! (AACE-AAES) Se TSH soppresso long-term, supplementare calcio e vit. D ETA: pz NED a basso rischio: TERAPIA A DOSI SOSTITUTIVE! < 0.1 all’inizio, in tutti i pazienti 0.2-0.5 in seguito, se Tg persistentemente negativa e WBS-

Flow-chart SIE-AIMN-AIFM (2004) Non valida per i microcarcinomi!

Follow-up: aspetti controversi ? Quale follow-up nei non ablati con 131I ? No Tg, no 131I (no linfadenectomia) “HTG > 10 ng/ml indicate the need for further diagnostic testing”

In a PTMC patient at very low risk: Neck US = highly sensitive for the detection of recurrent disease WBS = little use in the follow-up of these patients (sensitivity of 0%) In a PTMC patient at very low risk: 1) optimal treatment = surgery alone (postsurgical 131I discouraged); 2) at subsequent follow-up, diagnostic WBS should be avoided; and 3) the initial follow-up can be limited to neck US. usefulness of a serum Tg level determination after rhTSH stimulation, obtained 2 or 3 yr after thyroidectomy when the risk of false-positive results might be lower? Torlontano: Objective: The objective of the study was to investigate the role of neck ultrasonography (US), whole-body scintigraphy (WBS), and serum thyroglobulin levels (Tg) after recombinant human (rh) TSH in the follow-up of very low-risk PTMC patients. Design: The study was a 5-yr observational study based on a 6- to 12-month follow-up after near total thyroidectomy. Patients: Eighty consecutive patients diagnosed with PTMC, who had not undergone postoperative radioiodine treatment because of unifocal tumor without lymph node metastases and who did not have anti-Tg antibodies, were included. Results: rhTSH-Tg was 1 ng/ml or less in 45 (Tg-) and more than 1 in 35 (Tg+) patients. WBS showed no pathological uptake in any patient. US identified node metastases in two Tg (+) and one Tg (-) patients. rhTSH-Tg levels positively correlated with thyroid bed iodine uptake... Conclusions: For the initial follow-up ofPTMCpatients without risk factors and anti-Tg antibodies and who did not undergo radioiodine treatment: 1) WBS is useless; 2) US is highly sensitive in detecting node metastases; and 3) detectable rhTSH-Tg levels mainly depend on small normal tissue remnants. In this subgroup of PTMC patients, neck US might be regarded as a primary tool for the initial follow-up.

Tg+ con scintigrafia - Ecografia del collo (RMN) ed ev. TC torace/addome, scinti ossea (40% FN, molte mts ossee sono litiche) Se tali indagini sono negative  PET (FDG o DOTATOC?) dopo stimolo con rhTSH? (ATA). maggiore sensibilità “lesion-based”, stessa “patient-based” scarso impatto sulle decisioni terapeutiche Se macrometastasi resecabili  chirurgia e/o RT Se tutte le indagini sono negative e Tg elevata (>10ng/ml) o in incremento  considerare terapia empirica con 131I 100- 200mCi ? 131I: shot in the dark sopravvive AACE/AAES p 211 NCCN: può comunque ridurre il carico di malattia, ma non dimostrato da studi un aumento della sopravvivenza AME news feb2010: “Attualmente la disponibilità di TSH umano ricombinante (rhTSH) permette di ottenere adeguati livelli di stimolazione evitando il discomfort da sospensione della terapia soppressiva, con impatto analogo o superiore sulla qualità dell’imaging metabolico. Una recente valutazione in un ampio gruppo di pazienti con tireoglobulina stimolata o basale > 10 ng/mL e scintigrafia con radioiodio negativa ha confermato che la PET-TC eseguita dopo stimolo con rhTSH evidenzia un maggior numero di lesioni rispetto alla PET-TC basale (sensibilità lesion-based). Tuttavia, lo stesso studio ha dimostrato che il numero di pazienti identificati quali portatori di lesioni PET-positive non è differente (sensibilità patient-based) e che, complessivamente, la PET-TC eseguita dopo stimolazione con rhTSH modifica la decisione terapeutica solo nel 6% dei casi rispetto alla PET-TC basale. In conclusione, pertanto, non esistono allo stato attuale dimostrazioni definitive circa l’utilità della stimolazione con rhTSh o TSh endogeno prima dell’imaging PET-TC con 18FDG e, in particolare non è dimostrato un impatto significativo sul management dei pazienti rispetto alla procedura eseguita senza stimolazione.”

TC e RMN Esami complementari nel follow-up del ca tiroideo. La TC ad alta risoluzione, senza mdc, è utile nella definizione delle metastasi polmonari. La RMN è indicata nella valutazione dei piani muscolo-cutanei del collo per valutare il coinvolgimento di linfonodi, strutture vascolari e nervose, vie aree e digestive.

PET (18FDG, 68Ga) captazione FDG presente in particolare nei tumori ad alto grado di malignità e scarsa differenziazione. in questi tumori la produzione di Tg è in genere elevata ma la captazione di 131I bassissima. La FDG-PET è quindi utile nell’individuazione della sede di neoplasia. considerare sempre ev. falsi positivi della PET. possibilità di espressione dei recettori per la somatostatina (111In, 68Ga) Neoplasie tiroidee esprimono recettori per la somatostatina, come molte altre neoplasie endocrine AME news feb2010: “Seppur non esistano dati sufficienti a supportare l’uso dell’imaging PET-CT con analoghi della somatostatina radiomarcati, la crescente disponibilità dei moduli necessari per la sintesi dei peptidi radiomarcati con emettitori di positroni fa prevedere che nel prossimo futuro questa tecnica sostituirà la scintigrafia con 111In-pentetreotide (Octreoscan®). Sono stati proposti diversi peptidi (DOTANOC, DOTATATE) che presentano lievi differenze in merito alle affinità recettoriali. Il radionuclide che presenta caratteristiche fisico-chimiche ideali per la marcatura di questi peptidi è il 68Gallio. Poiché esistono alcune evidenze di efficacia della terapia con analoghi della somatostatina marcati con isotopi beta-mittenti (90Y, 177Lu) in caso di carcinomi tiroidei avanzati e iodio-negativi, l’impiego della PET-TC con 68Ga-DOTANOC o DOTATATE può essere utile quale procedura per la selezione ed, eventualmente, la valutazione dosimetrica pre-terapia in questi casi.” valutare captazione 111In potenziali applicazioni terapeutiche: 90Y o 177Lu DOTA-Lanreotide

Tg+ con scintigrafia + Captazione cervicale Captazione extra-cervicale se macrometastasi resecabili  chirurgia e/o radioterapia esterna 131Iodio? Captazione extra-cervicale 131Iodio 100-150 mCi ? Efficacia dipendente dall’espressione sottotipi recettoriali per ac retinoico Scarsa diffusione: pochi studi, basso numero di pazienti, tossicità legata ai farmaci RT: Tutte le LG la raccomandano. Quella NCCN è l’unica che la raccomanda in adiuvante comunque. Tutte le altre se c’è un bersaglio dimostrato o verosimile da colpire. Non grossa differenza, perché T4 = infiltrazione ricorrente (?), quindi va da sé che sia rimasto residuo chirurgico Massimizzare permanenza 131I: il contrario di quanto si fa con rhTSH!!!!

Trattamento delle RECIDIVE e delle METASTASI ordine gerarchico del trattamento delle metastasi: Exeresi chirurgica della malattia locoregionale in pz potenzialmente curabili Radioiodio, se modeste dimensioni con sufficiente iodocaptazione Indicato su mts microscopiche/miliari (terapia di elezione) Meno efficace su mts macroscopiche (elezione: chirurgia) Radioterapia, se recidive in distretti non aggredibili chirurgicamente Semplice osservazione in pz con malattia stabile e asintomatica Arruolamento in trial sperimentali di CT 4 e 5: aggiunte da ATA ATA categorica, con scala gerarchica delle preferenze! Radioiodio: anche senza captazione?!? Se capta, ogni 6 mesi finchè c’è captazione (ATA), 100-300 mCi Molti pz restano in stato smoldering per anni o lustri “Traditional cytotoxic chemotherapeutic agents such as doxorubicin and cisplatin, are generally associated with no more than 25% partial response rates, and complete remission has been rare” (ATA)

Trattamento delle metastasi a distanza polmone: trattamento di scelta: radioiodio chirurgia nelle lesioni singole scheletro: trattamento di scelta: chirurgia se tecnicamente possibile bifosfonati in palliazione encefalo: trattamento di scelta: chirurgia RT 131I se captanti, ma preceduto da RT + steroidi! Se mts scheletriche: trattamento di scelta: chirurgia se tecnicamente possibile. Efficacia modesta del radioiodio Su SNC, 131I se captanti, MA preceduto da RT e da steroidi!

Trattamento delle metastasi a distanza SNC: chirurgia radioiodio radioterapia osso: chirurgia bifosfonati altre sedi extracervicali: chirurgia se resecabile 131I se iodocaptante chemioterapia

Conclusioni Il follow-up del Ca tiroideo è facilitato dalla presenza di pochi esami altamente specifici e sensibili L’ecografia cervicale è un esame altamente sensibile che permette l’individuazione di piccole lesioni nella sede di maggiore incidenza di recidive Il dosaggio della Tg è un marker altamente specifico e sensibile della presenza di neo-tessuto tiroideo. La WBS con 131I è utile nelle fasi successive per l’individuazione della sede di recidiva

Neoplasie della tiroide Gestione clinica e follow-up Grazie! ATA: 2006, updated 2009 (THYROID Volume 19, Number 11, 2009): Revised American Thyroid Association Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer Marco Gallo SCDU Endocrinologia Oncologica AOU S. Giovanni Battista di Torino - COES