I batteri come catturano il ferro nei liquidi biologici? Il ferro è un elemento essenziale per la respirazione cellulare in quanto è un componente dei: - citocromi - di altre proteine che formano la catena di trasporto degli elettroni Il ferro si trova generalmente allo stato come Ferro ferroso (Fe 2+) in ambienti anaerobi come Ferro ferrico (Fe 3+) in presenza di ossigeno. Molti microrganismi producono siderofori, piccole molecole in grado di trasferire ioni ferro alle cellule. I siderofori sono molecole organiche a basso peso molecolare in grado di formare complessi con il ferro ferrico e renderlo disponibile per la cellula Esistono in genere due classi IDROSSAMATI CATECOLI

I siderofori si dividono in due grandi categorie chimiche : - idrossammati ( derivati dell’acido idrossamico) come l’aerobactina - catecoli che contengono anelli catecolici come l’enterobactina . L’ aerobactina è un sideroforo di piccole dimensione costituito da due lisine modificate codificato da molti batteri e localizzato su elementi genetici mobili come plasmidi. L’enterobactina è un sideroforo prodotto da molti batteri enterici ed ha una grande affinità per il ferro

Viene legato come Ferro 3+ ( ferrico ) e rilasciato come Ferro ferroso (2+) l’idrossamato funge da navetta

Enterobactina è un catecolo sintetizzato da E.coli . I tre gruppi siderofori si complessano con gli orbitali del ferro in modo da formare un complesso ferro enterobactina

Le strategie adottate dai vertebrati per limitare la disponibilità di Ferro Il Fe3+ (ione ferrico) si ritrova complessato intracellularmente con la Ferritina (F), o legato ad una proteina del siero la Transferrina (TF) o legato alla Lattoferrina (LTF) sulla superficie delle mucose. Nel sangue il Fe2+ (ione ferroso) è complessato con il gruppo eme dell’emolglobina all’interno dei globuli rossi. Quando i globuli rossi lisano, l’emoglobina rilasciata viene legata dall’aptoglobina (HP) e l’eme libero è catturato dalla hemopexina (HPX). In aggiunta a queste proteine in grado di legare l’eme, una proteina prodotta dai neutrofili NGAL è in grado di legare e sequestrare i siderofori che legano Fe3+.

I sistemi di cattura del ferro nei Batteri Gram - Le strategie per acquisire il ferro si possono suddividere in Trasporto mediato da siderofori, sistemi di cattura dall’eme, Sistemi di cattura dalla trasferrina Cattura del Fe 2+ libero. Siderofori sono molecole di basso peso molecolare secrete dai batteri e sono in grado di legare il ferro con ‘affinità molto maggiore rispetto alla trasferrina o lattoferrina.

Molti siderofori sono troppo grandi per diffondere in modo aspecifico attraverso la membrana esterna,e necessitano di un recettore che li trasporta in modo energia dipendente. L’energia generata dalla forza protonmotrice viene trasferita al recettore grazie al complesso transmembrana TonB-ExbB-ExbD. Nel periplasma si trovano delle proteine di legame al substrato (SBP) che riconoscono il sideroforo Fe3+ e traghettano il complesso al corrispondente trasportatore ABC della IM. Quando i siderofori raggiungono il citoplasma , il Fe3+ legato viene rilasciato in seguito alla riduzione a Fe2+ (ferroso) . TonB-ExbB- ExbD system

Il complesso TonB- ExbB-ExbD Nei Batteri Gram- i sistemi di cattura del ferro si avvalgono dell’energia fornita del complesso TonB-ExbB ExbD. I recettori TonB-dipendenti sono delle proteine della membrana esterna che utilizzano l’energia prodotta dalla forza proton motrice che viene loro trasferita dal complesso TonB-ExbB-ExbD per effettuare il trasporto dei siderofori o dell’eme dall’esterno verso l’interno della cellula.

La cattura del Ferro dall’eme nei Batteri Gram- Il primo step di questo processo è costituito dal legame dell’eme o dell’emoglobina o dei complessi emoglobina -aptoglobina ad un recettore ancorato alla parete cellulare (nei Gram+) o ad un recettore della OM di tipo TonB-dipendente. Eme viene estratto dall’emoglobina e rilasciato nel periplasma ad una proteina SBP che lo conduce allo specifico trasportatore di membrana emespecifico. Una volta nel citoplasma l’eme viene degradato da enzimi specifici ad opera di un’eme ossigenasi. Le Eme ossigenasi (HO1) sono una famiglia di ossigenasi presenti sia nei Gram+ che nei Gram- (correlate alle ossigenasi eucariotiche) che degradano l’eme in Fe 2+ e biliverdina OM Perip Citop

Il recupero di ione Fe3+ dal complesso Transferrina-Fe. Alcuni batteri patogeni come Neisseria ssp ed Haemophilus influenzae sono in grado di catturare il ferro legato aal transferrina. Nella OM è presente un recettore per la trasferrina TonB-dipendente che è in grado di legare la Transferrina e poi estrarre e trasportare il Fe3+ nel periplasma dove viene poi riconosciuto dalle proteine SPB e trasportato ai sistemi di trasporto di membrana

Il sistemi di cattura del Ferro nei Batteri Gram+ Il Fe può venir trasportato dai siderofori che vengono riconosciuti da proteine SPB connesse alla IM. Il Fe può venir recuperato dall’emoglobina in seguito al legame di questa con recettori ancorati alla parete cellulare. Alcuni batteri sintetizzano delle proteine definite emofori ( simili ai siderofori) che si complessano con l’eme e lo trasportano all’interno della cellula. La famiglia delle emossigenasi Isd degrada l’eme in Fe 2+ e stafilobina.

Come si difende l’ospite dalla cattura del ferro siderofori-mediata? Per combattere la cattura di ione ferrico da parte dei siderofori, nei vertebrati viene prodotta dai macrofagi la lipocalina 2 o siderocalina un proteina che lega e sequestra i siderofori. La lipocalina 2 ( che è anche un fattore di crescita) viene up regolata durante i processi infiammatori Alcuni batteri producono dei siderofori che sono in grado di eludere i legame con lipocalina grazie a specifiche modificazioni chimiche (tipo la glicosilazione nel caso dell’enterobactina)