Infertilità sine causa Il fattore ovarico 1 Infertilità sine causa Il fattore ovarico Franco Lisi Centro Ricerche Medicina della Riproduzione Casa di cura Villa Mafalda Roma www.cermer.it www.francolisi.com

Al di sopra di tutto però si trova la RISERVA OVARICA Cause di Infertilità 1 Fattore tubarico 2 Fattore maschile 3 Fattore ovulatorio Al di sopra di tutto però si trova la RISERVA OVARICA Nonostante l’accuratezza della diagnosi, il 25% delle coppie infertili non mostra nessuna patologia e questo gruppo viene definito affetto da STERILITA’ INSPIEGATA

Infertilità inspiegata a) L’80% dell ‘ infertilità inspiegata è da ascrivere alle tre cause principali ( tubarica, seminale, ovulatoria ) b) Solo il 20% dell’infertilità inspiegata è da ascrivere a fattori diversi ( immunologici, recettoriali, enzimatici…… ) c) Infertilità inspiegata – reale incidenza 20% x 20% = 4% La percentuale di Sterilità Inspiegata si riduce in maniera inversamente proporzionale a seconda della esperienza, abilità e cultura del Ginecologo della Riproduzione curante

Infertilità fattore ovarico Sindrome ovaio policistico Riduzione riserva ovarica

Monitoraggio ecografico dell’ovulazione

Sindrome ovaio policistico

Sindrome Ovaio Policistico Two of the following symptoms: Polycystic ovaries (PCO) Hyperandrogenism Anovulation No single criteria is sufficient for clinical diagnosis. Additional features may include: Excessive hair growth Abnormal bleeding Obesity Hair loss Acne Infertility Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group (2003 Criteria)

Genetic Predisposition hyperandrogenism infertility Android Obesity Genetic Predisposition Aging Pregnancy Drugs Lifestyle Insulin Resistance ↑ Lipid Storage Hyperinsulinemia Altered Fat Metabolism Altered Steroid Hormone Metabolism PCOS: Acne, hirsutism, hyperandrogenism infertility Adapted from Cristello F et al, Gynecological Endocrinology, 2005.

Sergio Parco et al 2012

Riduzione riserva ovarica

Definizione di riserva ovarica Per riserva ovarica si intende la quantità di patrimonio follicolare residuo presente nelle ovaie nascita 40 30 20 10 60 50 Gravidanza 2.500-3.000 400.000 1 milione 6-7 milioni ETÀ ** ANNI CICLO MESTRUALE * Menopausa Perimenopausa Età fertile n° Follicoli

INDICI DI RISERVA OVARICA ESHRE group, Hum Reprod Update 2005 Dosaggio FSH Dosaggio E2 Dosaggio Inibina B ( abbandonato ) Dosaggio AMH (Ormone anti-Mulleriano) AFC (Conta dei Follicoli Antrali) + Volume ovarico Tali indici tentano di valutare indirettamente l’attività ovarica residua e la capacità ovarica di rispondere con successo a tecniche PMA. Nessuno di questi indici, tuttavia, misura direttamente il numero di ovociti residuo ( calcolo stocastico ). ESHRE group, Hum Reprod Update 2005

Cut Off Divieto prescrizione gonadotropine

follicular development Foto Broekmans et al., 2008 AMH is produced by granulosa cells from pre-antral and antral follicles; in men by Sertoli cells AMH is secreted by the ovary into circulation, hence AMH is measurable in serum The main physiological role of AMH in the ovary seems to be the inhibition of the early stages of follicular development La Marca 2010

La produzione di AMH aumentava fino ad un diametro di 8 mm Which follicles make the most anti-Mullerian hormone in humans? Evidence for an abrupt decline in AMH production at the time of follicle selection. 87 ( 3-13 mm) follicoli sono stati recuperati in un programma di fertility preservation La produzione di AMH aumentava fino ad un diametro di 8 mm Dopo gli 8 mm si osservava una acuta diminuzione di AMH I follicoli tra i 5-8 mm contribuiscono al 60% dell’AMH circolante Jeppesen JV, Anderson RA, Kelsey TW, Christiansen SL, Kristensen SG, Jayaprakasan K, Raine-Fenning N, Campbell BK, Yding Andersen C. Mol Hum Rep 2013

Livelli di AMH nella vita riproduttiva e nel corso del ciclo ovarico Livelli di AMH nella vita della donna Livelli di AMH nel corso del ciclo ovarico La Marca 2010

AMH : metodi di misurazione Diagnostic Systems Lab (DSL) assay  Immunotech (IOT) assay these assays utilize two different primary antibodies against AMH and different standards, and consequently the crude values reported can differ substantially, with the IOT assay giving values for AMH that are higher than those obtained with the DSL assay. I due sistemi sono stati acquistati dalla stessa compagnia e sostituiti da un unico standard AMH Generation II assay Nelson & La Marca 2011

Tokura Y et al J Assist Repr Genetics 2013 The significance of serum anti-Müllerian hormone (AMH) levels in patients over age 40 in first IVF treatment. Bisogna stare attenti ad adoperarlo come criterio di esclusione dal trattamento Forty-nine women over age 40 were studied 12 out of 49 patients achieved a clinical pregnancy (24.4 %) Positive correlation between serum AMH levels and the number of oocytes retrieved (P < 0.0001) The ROC curve analysis for prediction of poor ovarian response, ≤3 retrieved oocytes, showed that the optimum cut-off level was < 1.0 ng/mL for AMH. There was no difference in pregnancy rate between the two groups Five out of 12 pregnant women exhibited AMH levels of less than 0.4 ng/ml. Tokura Y et al J Assist Repr Genetics 2013

Chromosomal Problems in Aging Eggs

La conta dei follicoli antrali nella pratica clinica The ovarian antral follicle count (AFC) has emerged as a useful predictor of ovarian response and stimulation quality in assisted reproductive technologies (ART Relatively low intercycle variability, and has low to moderate interobserver variability ( Hansen 2003; Bancsi 2002;Scheffer 1999) Repeated measures of AFC in the same patient in different cycles do not markedly improve the predictive value ( Bancsi et al 2002) For the same patient, waiting for a cycle with a higher AFC does not improve response ( Hansen et al 2003)

Misurazione di AFC in 1049 IVF cicli e 734 pazienti 16/11/2018 Hsu et al

Misurazione di AFC in 1049 IVF cicli e 734 pazienti “Among those patients who do go on to oocyte retrieval, AFC did not predict the chance of pregnancy, pregnancy loss, or live birth” Hsu et al 2011

L‘Ipotalamo secerne in modo pulsatile l‘Ormone per il rilascio delle Gonadotropine (GnRH) che regola la dismissione, da parte dell'ipofisi anteriore, dell'ormone Luteinizzante (LH) e dell'ormone Follicolo-stimolante (FSH).

Messaggio da portare a casa Il fattore ovulatorio è uno dei maggiori fattori confondenti Il monitoraggio ecografico è un esame semplice e di facile esecuzione Il concetto di riserva ovarica va conosciuto dai medici e dalle pazienti In una nazione che persegue una posposizione esagerata della stimolazione andrebbe misurata periodicamente Evitare gli stili di vita che consumano riserva ovarica

Grazie dell’attenzione