NCPH: CONCETTI GENERALI, DIAGNOSI, SToRIA NATURALE

Definizione di ncph Il termine NCPH indica un gruppo di disordini di origine vascolare, che conducono a PHT con HVPG normale o solo lievemente incrementato. PH è una condizione clinica caratterizzata da un gradiente pressorio venoso portale tra la vena porta e la vena cava inferiore > a 5 mmHg. L’ipertensione portale cirrotica è associata a un aumentato HVPG principalmente in ragione di un’aumentata resistenza a livello sinusoidale , mentre nella NCPH, HVPG è normale o solo lievemente incrementato e significativamente più basso della pressione venosa portale. Le patologie che conducono a NCPH sono di natura vascolare e classificate sulla base del sito anatomico che offre resistenza al flusso sanguigno, in pre-epatiche, epatiche-a loro volta divise in pre-sinusoidali, sinusoidali e post-sinusoidali- e post-epatiche.

Emodinamica in INCPH: ISP e IVP sono alte; ci sono due gradienti pressori indipendenti; uno tra ISP e IHP e un altro tra IHP e WHPV, che indicano due differenti livelli anatomici di resistenza, presinusodiale e perisinusoidale. HVPG rimane tendenzialmente normale

EHPVO EHPVO: disturbo vascolare della VP extraepatica, con o senza coinvolgimento dei rami portali intraepatici o delle vene splenica/mesenterica superiore, causato da un processo di trasformazione cavernomatosa, che si verifica a seguito di un evento di trombosi acuta, mancata ricanalizzazione e sviluppo di circoli collaterali; esita in IPH in presenza di una funzione epatica perfettamente conservata. È la causa principale di IP e sanguinamento digestivo superiore nei bambini (64-84%) nei paese in via di sviluppo; nel mondo occidentale 11% nei bambini, negli adulti è la 2° causa di ED da occlusione non cirrotica non neoplastica. Differenti eziologie infanzia/adulto, nel 70% idiopatico. Cause: -Condizioni protrombotiche: disordini mieloproliferativi primitivi, con o senza mutazione JAK2, mutazione del fattore V di Leiden, mutazione gene protrombina, MTHFR, iperomocisteinemia, deficit di proteina S, deficit di proteina C, deficit di ATIII, An antifosfolipidi -Condizioni infiammatorie locali: pancreatiti, sepsi addominale, ascessi epatici -Danni della vena porta: splenectomia, chirurgia pancreatica, sepsi della v. ombelicale -Gravidanza -Contraccettivi orali -Post OLT -Idiopatica

EHPVO

INCPh INCPH: raro disordine vascolare di origine sconosciuta, caratterizzato da ipertensione portale intraepatica pre sinusodiale in assenza di cirrosi, alter cause di patologia epatica e trombosi venosa splacnica. L’HVPG è normale (≤5 mmHg) o lievemente incrementato (5-10 mmHg) ma al di sotto al cut-off descritto per CSPH (CSPH; HVPG>10 mmHg). Il valore di stifness epatica all’elastografia è più basso del cut-off descritto per la diagnosi di cirrosi, varici e CSPH. Disturbo comune nei pazienti in via di sviluppo, nei bassi ceti socio economici; 30-40% dei casi di NCPH in India e Giappone, solo il 3-5% nel mondo Occidentale (età media all’esordio 40 anni); è più comune tra i maschi in India (età media all’esordio 25-35 anni) e occidente, in Giappone nelle giovani donne (età all’esordio 43-56 anni); nel mondo occidentale, il 40% delle forme di INCPH è da attribuire a disordini vascolari.

Incph Es: nella sclerodermia, per un processo fibrogenetico; nel LES per aumento della trombofilia da interferenza delle Ig con la prostaciclina; nella celiachia per occlusione dei piccoli vasi da anticorpi IgA anticardiolipina; ripetute emobolizzazioni settiche con occlusione dei rami terminali della VP nelle infezioni gastrointestinali; nelle infezioni da HIV (in cui la prevalenza di INCPH è del’1% ma in aumento) per combinazione di fattori: infezioni GI opportunistiche ricorrenti, uso dei HAART (didanosina), ipercoagulabilità (da deficit di proteina S), effetto diretto del virus, per la propensione a infettare le cellule stellate epatiche e causare danno endoteliale.

INCPH

Caratteristiche istologiche Alterazioni istologiche a livello dei tratti portali la principale alterazione è la venopatia obliterativa, che si osserva nelle biopsie anche prima della comparsa dei segni di ipertensione portale; è importante riconoscere tali alterazioni e sottoporre i pazienti a follow-up; fibrosi portale, shunt paraportali, dilatazione delle venule portali, aumento dei canali vacsolari porali Alterazioni istologiche a livello del parenchima epatico  dilatazione sinusoidale, rigenerazione nodulare, trombosi organizzata dei rami portali di medio calibro, depositi di piastrine nei sinusoidi

Come si presenta NCPH? Episodi ben tollerati di emorragia digestiva Splenomegalia, trombocitopenia, anemia microcitica ipocromica Ripetuti episodi di dolore addominale del quadrante superiore sinistro Ritardo della crescita (EHPVO) Rari: ascite, EPS, trombosi delle vene mesenteriche, ischemia intestinale, emoperitoneo, emobilia, emobolia polmonare, ittero Trombocitopenia, anemia, leucopenia Funzionalità epatica solitamente nella norma, soprattutto nella fase iniziale; talvolta funzionalità compromessa in una piccola percentuale di casi o in condizioni intercorrenti Lieve rialzo delle transaminasi (potrebbe rappresentare la fase pre clinica della malattia) Lieve rialzo di ALP e GGT nella biliopatia portale da EHPVO INR allungato, riduzione del fibrinogeno e ridotta aggregazione piastrinica CID Endoscopia: VE, larghe (90% vs 70% CSPH), GOV 1 e GOV 2 più comuni, GC meno comune, IGV1e IGV2, colopatia congestizia e varici anorettali ECT: fegato ad ecostruttura e diametri nn, splenomegalia, asse splenoportale dilatato, cavernoma

Caso clinico M.P., uomo, 64 anni Nel 1977 diagnosi di CVID con episodi ricorrenti di infezioni delle vie respiratorie e diarrea, in terapia con Ig; esiti di alterazioni fibrotiche polmonari e patologia restrittiva con ipossiemia e ipercapnia Nel 1991 primo riscontro di splenomegalia (20 cm), stabile al follow-up Nel 2013 BOM per lieve pancitopenia: iperplasia trilineare, quasi totale assenza di plasmacellule; JAK 2 negativo Nel 2013 TC addome + torace: multiple adenopatie dei linfonodi mediastinici e addominali; seguiva PET: quadro di captazione linfonodale e polmonare compatibile con lunga storia di episodi infettivi da CVID. Follow-up ematologico, clinico e strumentale con ECT addome (02/2016): splenomegalia (23 vs 20), litiasi della colesciti, nds a livello epatico, lieve ectasia della VP (12 mm) Comorbidità: exeresi di epitelioma basocelluare del cuoio capelluto, intervento di ernia inguinale A Luglio 2017: primo episodio di ascite: ECT AS abbondante versamento ascitico, fegato con struttura disomogenea, no LF, milza 22 cm. Su ascite: immunofenotipo con aumento della quota dei linfociti T policlonali; citologico negativo per cellule neoplastiche, BAAR negativo. TC AS: splenomegalia con disomogeneità per la presenza di 10 aree ipodense (ischemia?), irregolarità del profilo epatico senza LF, asse spleno-porto-mesenterico ectasico (16 mm). Elastografia epatica: 33,8 kPa (fibrosi severa)

Caso clinico EGDS: no varici esofagee, gastropatia eritematosa severa antrale. EI: Marsh I, HP negativo Ai bioumorali: AST, ALT, GGT, INR, CEA, AFP nn, Bil T/D 5,4/1, HBsAg, antiHCV, IgM anti HAV e anti HIV negativi, antiHBs e IgG antiHAV positivi, assetto marziale nn, ceruloplasmina nn, ENA, AMA, ASMA, anti LKM negativi, tTG IgA e IgG negative, albumina e proteine totali nn, TSH nn, HLA DQ2 positivo, HLA DQ8 negativo, nutrizionali nn. Anamnesi negativa per familiarità per patologie GEL, no potus, no dismetabolismo. Ipotesi diagnostiche: Fibrosi epatica congenita evoluta in cirrosi….. …….o fase avanzata di INCPH misconosciuta, associata a immunodeficit primitivo?

Quali le principali manifestazioni cliniche? Quali outcome? Sono appropriate le LG BavenoVI?

materiale e metodi Sono stati osservati 89 pazienti con NCPH, reclutati tra il 1993 e il 2016, immediatamente alla diagnosi (riscontro si splenomegalia, VE, circoli portali collaterali) 64 pazienti avevano diagnosi di PVT: riscontro alla TC di cavernoma, esclusione di trombosi neoplastica, esclusione di cause di epatopatia cronica, assenza di fibrosi all’elastografia, escludere di venopatia obliterativa 25 pazienti con diagnosi di INCPH: esclusione di cirrosi epatica alla biopsia, di ostruzione della VP e delle vene epatiche all’ecocolordoppler e alla TC, esclusione di cause di epatopatia cronica Sono stati confrontati con 77 pazienti con cirrosi epatica Child A HCV relata, non sottoposti ad alcun trattamento. Motivo della scelta: avere un gruppo controllo con danno epatico limitato, con una storia naturale e una progressione più stabili rispetto a quanto osservato in epatopatie di altra eziologia (es. alcool) Sono stati sottoposti a follow-up per 8,4 ± 15,3 anni.

risultati

Sviluppo di varici a rischio di sanguinamento Lo sviluppo di varici ad elevato rischio di sanguinamento è stato studiato nei pazienti con varici assenti o di piccole dimensioni, senza storia di pregresso sanguinamento. Tasso di progressione più rapido in NCPH vs cirrosi, con HR di 5,6. Il sanguinamento è stato studiato nei pazienti senza storia di sanguinamento; tasso di sanguinamento più alto nella NCPH, con HR di 4,1.

Trombosi venosa portale Incidenza di PVT più alta nei pazienti con INCPH vs cirrosi

sopravvivenza Durante il follow up sono morti 12 pazienti con cirrosi, 5 pazienti con PVT e 1 paziente con INCPH per encefalite opportunistica in HIV. Non si sono osservate differenze in termini di sopravvivenza tra i due gruppi

Discussione e conclusioni NCPH è probabilmente sottostimata nel mondo Occidentale; il riscontro di varici esofagee, in assenza o minime alterazioni della funzione epatica, assenza di fattore eziologici normalmente indagati per cirrosi, potrebbe etichettare il problema come cirrosi criptogenetica compensata. Lo studio di Riggio et al. nasce con lo scopo di offrire una panoramica sulla clinica e i principali outcome di un disturbo poco conosciuto in termini di eziologia, patogenesi, trattamento e storia naturale Nello studio si è osservato che il tasso di sviluppo di varici a rischio si sanguinamento è significativamente più alto nei pazienti con NCPH, indipendentemente dalle dimensioni delle varici alla prima endoscopia; analogamente il più alto tasso di sanguinamento osservato durante il follow-up nei pazienti con NCPH vs cirrosi sembra sostenere l’ipotesi di una più rapida progressione; pertanto può essere discutibile applicare le LG per il trattamento dell’IP cirrotica perché nella cirrosi il timing per l’endoscopia è stato deciso in base a studi sulla progressione delle varici, che potrebbe essere diverso da quello dei pazienti con NCPH L’elevata incidenza di PVT nella NCPH vs cirrosi conferma l’importanza di effettuare lo screening protrombotico e avviare scoagulazione se presente trombofilia; in assenza di dati sul ruolo patogenetico della trombofilia, della storia naturale dopo sviluppo di PVT e dell’impatto del sanguinamento come principale complicanza della NCPH, rimane incerto il beneficio della terapia anticoagulante.

Discussione e conclusioni La necessità di sottoporre i pazienti a terapia anticoagulante sottolinea ulteriormente la necessità di un più stretto follow-up endoscopico Sono necessari ulteriori studi per descrivere la storia naturale dei pazienti con NCPH al fine di identificare con precisione gli outcome e decidere la migliore strategia di trattamento. La bassa incidenza della malattia potrebbe rendere difficoltosa la realizzazione di RCT, ma non si esclude la possibilità di effettuare studi multicentrici con un’accurata selezione di pazienti per ottenere risposte su un tema tanto dibattuto quanto sconosciuto.