Il cervelletto

È l’organo integrativo per: – Raffinamento e coordinazione dei movimenti – Regolazione del tono muscolare e mantenimento dell’equilibrio – Apprendimento dei movimenti

Corteccia cerebellare e nuclei profondi Il cervelletto è’ posto sulla faccia posteriore del tronco cerebrale al quale è collegato da tre paia di peduncoli. Possiede una corteccia grigia superficiale che ricopre la sostanza bianca dentro cui sono dispersi nuclei di sostanza grigia. Sia anatomicamente che funzionalmente si distinguono porzioni più antiche che esistono in tutti i vertebrati (archicerebello e paleocerebello) ed altre che si sono invece sviluppate solo nei vertebrati superiori (neocerebello)

Anatomia del cervelletto È diviso orizzontalmente in tre lobi. 1. Lobo anteriore. 2. Lobo posteriore. 2. Lobo flocculonodulare.

Anatomia del cervelletto È diviso verticalmente in tre regioni. 1. Verme. 2. C. intermedio. 2. C. laterale. La superficie del verme e dei lobi è percorsa da solchi trasversali concentrici che delimitano la massa cerebellare in lamelle. Le lamelle del cervelletto sono disposte orizzontalmente e sono più piccole di quelle della corteccia cerebrale.

Corteccia cerebellare Strato delle cellula del Purkinje Strato molecolare Strato granulare Sostanza bianca Lamelle Solco

Nuclei profondi del cervelletto n. globoso e emboliforme n. del tetto (fastigio) n. dentato NUCLEO DEL FASTIGIO (TETTO) - riceve dal verme, dai nuclei vestibolari e dall’oliva inferiore. Proietta ai nuclei vestibolari e ad altri nuclei bulbari NUCLEO GLOBOSO - riceve dal verme. Proietta a nuclei bulbari NUCLEO EMBOLIFORME - riceve dalla parte intermedia degli emisferi. Proietta al talamo NUCLEO DENTATO - riceve dal neocerebello (emisferi cerebellari). Proietta al nucleo rosso ed al talamo

Gran parte delle fibre afferenti ed efferenti hanno come stazione di relè i nuclei profondi del cervelletto

La corteccia cerebellare è organizzata in tre strati cellula del Golgi cellula stellata cellula a canestro cellula del Purkinje fibra muscoide cellula granulare fibra rampicante fibre parallele strato granulare strato cell. Purkinje strato molecolare SM SP SG sostanza bianca

CORTECCIA CEREBELLARE STRATO MOLECOLARE • CELLULE STELLATE • CELLULE A CANESTRO • FIBRE PARALLELE • DENDRITI DELLE CELLULE DI PURKINJE • DENDRITI DELLE CELLULE DEL GOLGI DI II° TIPO STRATO DI PURKINJE • SOMA DELLE CELLULE DI PURKINJE (unica via efferente dalla corteccia cerebellare, portano impulsi inibitori) • FIBRE RAMPICANTI STRATO DEI GRANULI • CELLULE DEI GRANULI • ASSONI E SOMA DELLE CELLULE DEL GOLGI • FIBRE MUSCOIDI • ASSONI DELLE CELLULE DI PURKINJE

• Salgono attraverso lo strato granulare  Fibre rampicanti • Originano dai neuroni olivo-cerebellari di cui rappresentano le fibre terminali • Salgono attraverso lo strato granulare • Finiscono nello strato molecolare con un ciuffo di arborizzazioni terminali • Si connettono ai dendriti delle cellule del Purkinje (rapporto 1:1) ma ciascuna può formare numerosi contatti sinaptici con l’albero dendritico della c. del P. • Liberano il neurotrasmettitore glutamato dall’oliva bulbare

• Input: da neuroni del ponte e del midollo spinale Fibre muscoidi • Input: da neuroni del ponte e del midollo spinale • Costituiscono tutte le rimanenti afferenze cerebellari • Si ramificano e terminano nello strato granulare • Hanno terminazioni dilatate (rosette) • Formano sinapsi con: – i dendriti delle cellule dei granuli – gli assoni dei neuroni del Golgi da ponte e midollo spinale

Cellule dei granuli • sono neuroni molto piccoli (7mm), sterttamente impachettati • Piccolo albero dendritico nello strato granulare • Un assone amielinico – che si dirige verso lo strato molecolare (centrifugo) – e si divide a T per formare la fibra parallela – Le fibre parallele decorrono longitudinalmente lungo le lamelle – Incrociano i dendriti di molte cellule del Purkinje • Liberano glutamato come neurotransmettitore

Cellule di Golgi sono localizzate nello strato granulare; il loro assone, insieme alle fibre muscoidi e ai dendriti delle cellule dei granuli costituiscono una struttura ciamata glomerulo.

Glomerulo cerebellare E’un complesso di sinapsi tra la terminazione di una fibra muscoide al centro, e: a) dendriti di cellule granulari, b) assoni di neuroni del Golgi Dendrite di un granulo Fibra muscoide Assone di una cellula del Golgi Terminazione di una fibra muscoide Dendrite di un granulo Fibra muscoide Assone di una cellula del Golgi Nel glomerulo cerebellare il terminale assonico di una fibra muscoide (in blu) invia messaggi di tipo sensoriale a ~50 cellule granulari (in rosso) (divergenza).

Cellule di Purkinje Consistono di: • Un ampio albero dendritico nello strato molecolare, con spine dendritiche a livello delle sinapsi • Un grosso soma • Un assone che costituisce la via efferente dal cervelletto, e manda collaterali nello strato granulare. • GABA è il neurotrasmettitore liberato • ogni cellula di Purkinje riceve una fibra rampicante (rapporto 1:1), che può formare però numerosi contatti sinaptici con il suo albero dendritico • ogni cellula di Purkinje riceve inoltre circa 200,000 contatti sinaptici dalle fibre parallele (convergenza) • ogni fibra parallela prende contatto con numerose cellule di Purkinje (divergenza) • gli assoni delle cellule di Purkinje costituiscono la principale via efferente del cervelletto, attraverso i nuclei cerebellari. Ciascun assone forma circa 1000 contatti con le cellule dei nuclei profondi. Il neurotrasmettitore liberato è il GABA.

Le cellule stellate e a canestro sono situate trasversalmente nello strato molecolare – Nella parte superficiale dello strato molecolare – Formano sinapsi con i dendriti delle cellule del Purkinje – Azione inibitoria    Cellule a canestro – Nella parte profonda dello strato molecolare – Gli assoni formano un canestro attorno all’encoder delle cellule del Purkinje

Nucleo cerebellare profondo (dagli organi di senso) Circuiti cerebellari di base Il circuito di base è lo stesso in tutte le parti del cervelletto. Esso è costituito da tre parti 1. Via diretta : l’input afferente proietta direttamente ai sistemi motori attraverso i nuclei profondi senza passare per la corteccia. Nucleo cerebellare profondo Input (dagli organi di senso) Output (ai sistemi motori) cellula granulare cellula del Purkinje fibra parallela fibra muscoide fibra rampicante 2. Circuito laterale indiretto: input delle fibre muscoidi alle cellule granulari, da queste mediante le fibre parallele alle cellule del Purkinje, e da queste ritorno ai nuclei profondi del cervelletto. Questo circuito è usato per correggere le risposte riflesse. 3. Le fibre rampicanti mandano un input alle cellule del Purkinje. Questo è l’input di rilevamento dell’errore. Questo circuito è usato per l’apprendimento.

Circuiti cerebellari di base Le fibre parallele decorrono parallelamente ai solchi. Esse intersecano l’arborizzazione delle cellule del Purkinje ad angolo retto.

Gli input delle fibre parallele e rampicanti hanno effetti molto diversi sulle cellule del Purkinje Molte fibre parallele (~200,000) prendono contatto con una singola cellula del Purkinje (convergenza). Ciascuna sinapsi genera un debole PPSE e sono richiesti molti inputs (sommazione) per generare un potenziale d’azione. La scarica generata è duratura e ritardata rispetto a quella generata dalle fibre rampicanti (spikes semplici: azione tonica lenta) Un’unica fibra rampicante contatta ciascuna cellula del Purkinje formando molte sinapsi. Ciascun singolo input genera una rapida scarica di potenziali d’azione di latenza e durata brevi (spikes complessi: azione fasica rapida). Si ritiene che l’attivazione delle fibre rampicanti possa rendere silente per alcune centinaia di ms la scarica evocata nelle cellule del Purkinje dalle fibre parallele

Spikes semplici e complessi generati dalle cellule del Purkinje Le cellule di Purkinje normalmente generano potenziali d’azione ad elevata frequenza anche in assenza di inputs sinaptici. La frequenza media durante la veglia è di circa 40 Hz (40 spikes per sec). I treni mostrano una mistura di cosiddetti spikes semplici e complessi. Spikes semplici S. complessi Gli spikes complessi sono spesso seguiti da una pausa di alcune centinaia di msec durante la quale l’attività degli spikes semplici è soppressa. 50 ms Uno spike complesso è una sequenza stereotipata di potenziali d’azione con intervalli molto brevi tra uno spike e l’altro e ampiezze decrescenti. Gli spikes complessi, (che si susseguono ad una velocità basale di circa 1 Hz, massimo 10 Hz) sono costantemente associati all’attivazione delle fibre rampicanti. Uno spike semplice è un singolo potenziale d’azione seguito da un periodo di refrattarietà di circa 10 msec. Gli spikes semplici sono prodotti da una combinazione di attività basale e di inputs dalle fibre parallele.

L’azione delle cellule del Purkinje sui nuclei cerebellari profondi è inibitoria L’unico output dal cervelletto è rappresentato dalle cellule del Purkinje. I neuriti delle cellule del Purkinje inibiscono i nuclei profondi liberando GABA. I segnali inibitori da essi inviati ai neuroni dei nuclei profondi ne frenano continuamente l’attività. Il ritardo, l’intensità e la durata dell’inibizione prodotta sono il risultato della complessa elaborazione attuata nella corteccia cerebellare. GABA Quindi, ai neuroni dei nuclei profondi, che sono la stazione d’uscita dei segnali dal cervelletto, giungono immediatamente e direttamente i segnali eccitatori portati dalle collaterali di tutte le fibre afferenti al cervelletto e, successivamente, i segnali inibitori provenienti dalle cellule del Purkinje.

Circuiti cerebellari di base Spikes semplici S. complessi

neuroni profondi del cervelletto Circuiti inibitori collaterali Cellule stellate e a canestro (strato molecolare). Formano sinapsi inibitorie con le cellule del Purkinje. Afferenze eccitatorie: fibre parallele. Funzione: accentuano il contrasto tra i gruppi di cellule del Purkinje attivi. Cellule del Golgi (strato granulare). Contribuiscono alla costituzione del glomerulo cerebellare, formando sinapsi inibitorie con i dendriti delle cellule dei granuli e sopprimendone l’eccitamento in risposta all’attivazione delle fibre muscoidi. Funzione: scansione temporale dei processi eccitatori. cellula stellata fibre parallele cellula a canestro Circuito inibitorio collaterale cellula del Purkinje cellula del Golgi cellula granulare fibra rampicante fibra muscoide Circuito eccitatorio principale neuroni profondi del cervelletto fibre ascendenti dagli organi di senso fibre disc. ai sistemi motori oliva inferiore

La circuiteria del cervelletto C ≡ c. a canestro P ≡ c. del Purkinje G ≡ c. del Golgi St ≡ c. stellata Gr ≡ c. granulare fibra parallela fibra muscoide GABA (-) P C G St Gr nuclei profondi da bulbo e midollo spinale (+) fibra rampicante dall’oliva inferiore (-) dendriti eccitatorie inibitorie

Le cellule stellate e a canestro causano un’inibizione laterale delle cellule del Purkinje situate ai lati del fascio di fibre parallele attivate cellula del Purkinje Le cellula del P. che non ricevono afferenze dalle fibre parallele del fascio vengono inibite dalle cellule stellate e a canestro Fascio di fibre parallele eccitate. Le cellule del P. che ricevono afferenze dalle fibre parallele del fascio vengono eccitate cellula stellate e a canestro Anche le cellule del Golgi ricevono un input dalle fibre parallele, ma distribuiscono i loro assoni indietro alle cellule granulari. È un esempio di inibizione a feedback che taglia gli input dopo un breve ritardo, tendendo ad accorciare la durata dei treni di potenziali d’azione nelle fibre parallele.

ORGANIZZAZIONE MORFOFUNZIONALE DEL CERVELLETTO Paleocerebellum o spinocerebello Archicerebellum o vestibolocerebello (lobo flocculo-nodulare) Neocerebellum o cerebrocerebello Verme

Le principali funzioni di ciascuna suddivisione 3. Neocerebellum o cerebrocerebello Input: dalla corteccia cerebrale. Output: alla corteccia cerebrale motoria e premotoria. Funzione: pianificazione e avvio dei movimenti volontari. 1. Archicerebellum o vestibolocerebello Input: dagli organi vestibolari. Output: ai muscoli di gambe, tronco e occhi. Funzione: controllo dell’equilibrio e dei movimenti oculari 2. Paleocerebellum o Spinocerebello Input: dal midollo spinale (vie spino-cerebellari), sensibilità propriocettiva e cutanea. Output: al midollo spinale. Funzione: regolazione del tono muscolare, della postura e dei movimenti involontari.

Funzione generale del cervelletto: Agisce sul controllo motorio Quindi, dal cervelletto non dipende tanto la capacità di compiere i movimenti, quanto la capacità di compierli in modo corretto. Ad es., sollevare una scatola. Il sollevamento iniziale viene regolato in base al peso supposto della scatola. Quando avviene l’intervento regolatore? Prima, durante e alla fine di ogni movimento in modo da regolarne: durata, ampiezza gradualità.

Esecuzione motoria e correzione Consideriamo ad esempio il controllo eseguito dal cervelletto sui movimenti volontari Inputs al cervelletto: - dall’apparato propriocettivo muscolare (fascio spino cerebellare) una completa informazione sulla posizione che le diverse parti del corpo assumono istante per istante; - dalla corteccia cerebrale (fascio cortico-ponto cerebellare) una completa informazione sugli “ordini” motori elaborati dalla corteccia cerebrale. Azioni del cervelletto: - confronto tra quadro delle afferenze propriocettive e delle efferenze motorie; - rilevazione degli “errori” negli ordini; - correzione in tempo reale con segnali inviati alla corteccia tramite la via ascendente cerebello-talamo-corticale e al midollo spinale tramite la vie discendenti (cerebello-rubro-, cerebello-reticolo- e cerebello-vestibolo-spinali). Inizio del movimento Esecuzione motoria e correzione Corteccia premotoria e motoria Neo-cerebellum Spino-cerebellum movimento feedback sensoriale

Il cervelletto nell’apprendimento motorio Il cervelletto potrebbe avere un ruolo nell’apprendimento di nuove capacità motorie. I segnali convogliati dalle fibre rampicanti modificherebbero, in periodi di tempo lunghi, le risposte dei neuroni di Purkinje rispetto ai segnali che arrivano attraverso le fibre muscoidi. Dati sperimentali dimostrano che i circuiti cerebellari vengono modificati con l’esperienza e che queste modifiche sono importanti nell’apprendimento motorio.

Il cervelletto nell’apprendimento motorio Esempio 1. Aggiustamento del riflesso vestibulo-oculare Cos’è il riflesso vestibulo-oculare (VOR)? • La funzione del VOR è di stabilizzare l’immagine della retina durante le rotazioni della testa. • quando la testa ruota ad una certa velocità e in una certa direzione, l’occhio ruota alla stessa velocità ma in direzione opposta. • Senza il VOR, l’occhio vedrebbe un’immagine offuscata ogni volta che si muove la testa. Ciò accade perché l’occhio è come una macchina fotografica con velocità di otturazione lenta.

Il cervelletto nell’apprendimento motorio Esempio 1. Aggiustamento del riflesso vestibulo-oculare Quindi, lo scopo del VOR è di ruotare l’occhio in direzione opposta alla testa, mantenendo ferma l’immagine sulla retina. Il VOR è realizzato tramite due vie. n. vestibolare occhio canale semicircolare fibra muscoide cellula del Purkinje fibra parallela cellula granulare 2) Una via indiretta attraverso le fibre muscoidi, le fibre parallele e le cellule del Purkinje del cervelletto, che inibisce il nucleo vestibolare e permette le opportune correzioni. 1) Una via diretta dai canali semicircolari (e nucleo vestibolare) agli appropriati muscoli dell’occhio causandone la contrazione (vedi sist. vestibolare)

Supponiamo che a causa di un trauma o dell’età alcuni neuroni coinvolti nel riflesso funzionino male o muoiano e di conseguenza i muscoli dell’occhio non si contraggano più adeguatamente. Occorre qualcosa che ponga riparo a ciò. 3) Quando il VOR non lavora adeguatamente (p.es., l’occhio non ruota abbastanza) uno scorrimento dell’immagine è captato dall’occhio e inviato al cervelletto tramite le fibre rampicanti. L’imput dalle fibre rampicanti altera in maniera semi-permanente le sinapsi delle fibre parallele attivate simultaneamente. Quando il VOR è riparato (cioè nessuno scorrimento dell’immagine sulla retina) l’attività delle fibre rampicanti cessa. Quindi le fibre rampicanti istruiscono l’azione delle fibre muscoidi (apprendimento motorio o adattamento). fibra rampicante oliva inferiore

Il cervelletto nell’apprendimento motorio Esempio 2. Un prisma davanti agli occhi altera la posizione apparente degli oggetti 1) Lanciando il dardo con un prisma davanti agli occhi, il bersaglio appare spostato di lato e quindi viene mancato. 2) Gradualmente il cervelletto aiuta a correggere l’errore. Senza prisma l’errore è piccolo errore nel lancio del dardo 3) Togliendo i prismi, il bersaglio viene di nuovo sbagliato, ma nella direzione opposta. 4) Il cervelletto, di nuovo, correggerà l’errore. Gli occhiali hanno un effetto simile a quello dei prismi. Il VOR è ricalibrato ogni volta che vengono utilizzate nuove lenti.

Il cervelletto nell’apprendimento motorio Esempio 3. apprendimento di nuovi riflessi posturali Normalmente, quando si sta in piedi su una superficie ferma (pavimento), una distensione dell’estensore significa che ci si sta sporgendo in avanti troppo e e la risposta corretta dell’azione riflessa è di contrarre l’estensore. EMG del muscolo estensore

Il cervelletto nell’apprendimento motorio Esempio 3. apprendimento di nuovi riflessi posturali Quando ci si trova su una piattaforma in equilibrio su una palla, lo stesso riflesso provoca una caduta. EMG del muscolo estensore

Il cervelletto nell’apprendimento motorio Esempio 3. apprendimento di nuovi riflessi posturali Bisogna imparare a rilassare l’estensore, quando la piattaforma stira l’estensore. Gradualmente il cervelletto impara a sopprimere questo riflesso di contrazione. Non c’è apprendimento se il cervelletto è danneggiato. EMG del muscolo estensore

Lesioni del neocerebellum provocano atassia L’atassia consiste in: 1) Un ritardo nell’inizio del movimento. Vi è anche una maggiore lentezza nel movimento perché l’attività del muscolo agonista è meno fasica. 2) Dismetria: il movimento supera o non raggiunge il bersaglio. 3) Tremore: Si verifica dopo un movimento o quando c’ò una perturbazione nel momento in cui si sta tentando di tenere un arto in una posizione particolare. Il tremore non si manifesta a riposo.

In conclusione Il cervelletto opera come un’officina per riparazioni. Impara ad adattarsi a nuovi compiti I disordini motori prodotti da lesioni al di fuori del cervelletto sono velocemente mascherati da quest’officina. Le lesioni cerebellari provocano disordini motori perché se l’officina è danneggiata i disordini diventano evidenti. Il deficit persiste se esso eccede le capacità riparatorie dell’officina – p. es., non c’è compensazione per un muscolo totalmente paralizzato. TEORIE SULLE FUNZIONI DEL CERVELLETTO • Agirebbe come “timer”nel controllo della fluidità dei movimenti degli arti. • Coordinerebbe i movimenti trasformando un’idea spazio-temporale (che cosa e dove muovere) nella sequenza muscolo-articolare necessaria per ottenere lo scopo (pianificazione del movimento). • Sarebbe implicato nell’apprendimento di nuovi movimenti. • Controlla l’equilibrio e la postura. Con la metodica di tDCS (transcranial direct current stimulation) è stato dimostrato che il cervelletto - una porzione dell’encefalo che si riteneva preposta esclusivamente a funzioni motorie - è direttamente implicato nei processi cognitivi. Si è infatti dimostrato che il cervelletto è coinvolto nei processi mnesici, e più specificatamente risulta essere responsabile del miglioramento della memoria con l’esercizio. Le funzioni non motorie del cervelletto sono implicate in malattie dal forte impatto sociale, come per esempio l’autismo.

FINE

Vie afferenti dalle fibre rampicanti Aree motoria e premotoria Area sensibilità somatica Area visiva associativa Cervelletto Oliva 1. movimento muscolare 2. per avere le sensazioni tattili 3. per vedere cosa stiamo facendo La via cortico-olivo-cerebellare convoglia inputs dalle aree associative sensoriale, motoria e visiva al cervelletto attraverso le fibre rampicanti.

Vie afferenti dalle fibre muscoidi Le fibre muscoidi convogliano informazione richiesta per fare degli aggiustamenti • Spinocerebellari – Informazione di feedback da muscoli e articolazioni • Vestibulo-cerebellari – Feedback circa la postura e il movimento • Cortico-ponto-cerebellari – Dalle aree associative – Aggiustamenti motori che richiedono giudizio, discriminazione, e decisioni

formazione reticolare Output dai nuclei profondi a vari centri  Vie efferenti L’output dal cervelletto avviene tramite le cellule del Purkinje e i nuclei profondi n. globoso n. dentato n. emboliforme n. fastigio n. vestibolari formazione reticolare n. rosso talamo corteccia cerebrale Output dai nuclei profondi a vari centri Gli asssoni delle cellule del Purkinje terminano sui neuroni che formano i nuclei profondi: essi sono tutti inibitori