La Terapia Ipoglicemizzante ed il Rene Paolo Di Bartolo Unità Operativa di Diabetologia Provincia di Ravenna AUSL della Romagna p.dibartolo@ausl.ra.it La Terapia Ipoglicemizzante ed il Rene

Diabete e Rene 251 UO di Diabetologia 415.346 Paz con T2DM http://www.aemmedi.it/files/pdf/Annali%20Rene%20per%20web.pdf

Distribuzione Popolazione per GFR

Distribuzione per Età nel T2DM Totale 9638 persone con T2DM > 75 anni: 35.5 %

Distribuzione per Funzione Renale nel T2DM (Creatinina) 2135 paz (24 %) = IRC 486 (5.5 %) 877 (9.8 %) 6772 (76 %) 772 (8.67 %) Persone sulle quali è stata valutata la Creat: 8907 (92.5 %)

Distribuzione per Funzione Renale nel T2DM (Clearance Creatinina Calc) Clear Creat Disponibile: 2431 (25.2 %) Paz con Clear Creat < 60: 727 (30 %) 136 727

Flow Chart per la Terapia del Diabete di Tipo 2

Step 1 Step 3** Step 2* Step 4** Metformin Insulin Metformin + 3 OHAs Acarbose Metformin If contraindicated or not tolerated: Acarbose or Gliptin Glitazone Repaglinide Sulphonylurea GLP-1 Analog 3 OHAs 4 OHAs Metformin + Gliptin 2 OHAs + GLP-1 Analog 3 OHAs + GLP-1 Analog Metformine + Glitazone 2 OHAs + Basal insulin Metformin + Repaglinide 3 OHAs + Basal insulin Metformin + Sulphonylurea Metformin + 2-4 insulin injections/day Metformin + GLP-1 Analog Insulin 1-4 injections/day (temporary or permanent) Insulin 2-4 injections/day Insulin 2-4 injections/day Metformin + Basal Insulin *Other associations might be necessary in case of contraindication or intolerance to metformin (e.g., sulphonylurea or repaglinide or gliptin + glitazone; sulphonylurea o repaglinide + GLP-1 analog). **Some associations are off label 9

Terapia ipoglicemizzante nel diabete tipo 2 Insuline rapide Insuline lente Biguanidi Sulfoniluree Inibitori alfa-glucosidasi Glinidi Glitazoni Gliptine Incretine Gliflozine >100 possibili combinazioni di farmaci!!!

Fluttuazioni nella funzione renale Febbre, vomito, diarrea, riduzione apporto idrico, ipotensione, ACEI, FANS GFR ml/min Tempo

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Utilizzo delle diverse classi di antidiabetici orali (da sole o in associazione) sulla popolazione divisa per classi di età All’aumentare dell’età si riduce la quota di pazienti in trattamento con la metformina, mentre aumenta la percentuale di soggetti in trattamento con farmaci secretagoghi (sulfaniluree o glinidi). Nella fascia di età oltre i 75 anni circa la metà dei pazienti risulta in terapia con questi farmaci. 13

Utilizzo delle diverse sulfaniluree (da sole o in associazione) sulla popolazione divisa per classi di età L’uso di glibenclamide risulta più frequente in età più avanzata, mentre si riduce con l’età l’utilizzo di glimepiride; l’uso di gliclazide non varia con l’età. 14

Percentuale di pazienti trattati con sulfaniluree in relazione alla classe di età e ai livelli di filtrato glomerulare. Fra i pazienti con valori di filtrato glomerulare fra 31 e 60 ml/min, uno su quattro al di sotto dei 65 anni e quasi uno su tre al di sopra dei 75 anni è in trattamento con sulfaniluree, mentre la quota è molto bassa per i pazienti con filtrato inferiore o uguale a 30 ml/min. 15

Metformina Iniziare con la metformina (prima scelta) partendo con basse dosi da incrementare nel tempo al fine di evitare intolleranza gastrointestinale. Ove tollerata e non controindicata, raggiungere sempre la dose di almeno 2 g/die, indipendentemente dagli obiettivi glicemici raggiunti. Controllare periodicamente la funzione renale (eGFR con CKD-EPI). Utilizzare particolare cautela per filtrato glomerulare <60 ml/min/1,73m2 e sospendere per filtrato glomerulare <30 ml/min/1,73m2 o in pazienti a rischio di insufficienza renale acuta

http://www.esur.org/esur-guidelines/

Alcune SU, quali Gliquidone, Glipizide e Gliclazide hanno un metabolismo prevalentemente epatico, ma non sono state studiate nella IRC non avendo percò indicazione

Tanaka T, Higashijima Y, Wada T, Nangaku M Tanaka T, Higashijima Y, Wada T, Nangaku M. The role of DPP 4 in the preservation of renal function: DPP4 involvement in hemoglobin expression J Endocrinol JOE-14-0016, doi: 10.1530/JOE-14-0016 First …they have extra pancreatic functions beyond glycemic control. Indeed, recent studies highlight the potential beneficial effects of incretin-based therapy in diabetic kidney disease (DKD). Experimental studies using various diabetic models suggest that incretins protect the vascular endothelium from injury by binding to GLP-1 receptors, thereby ameliorating oxidative stress and the local inflammatory response, which reduces albuminuria and inhibits glomerular sclerosis. In addition, there is some evidence that GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors mediate sodium excretion and diuresis to lower blood pressure. ….

Gli Inibitori della SGLT2 A oggi, sono disponibili diversi farmaci ipoglicemizzanti e di questi la quasi totalità agisce con un meccanismo che stimola la produzione di insulina o ne migliora la sensibilità a livello di tessuti periferici 2. Ldapo-Cana ed Empaglifozin sono inibitori del cotrasportatore di tipo 2 del sodio-glucosio (SGLT2) presente a livello del primo tratto del tubulo contorto prossimale e agisce mediante un meccanismo indipendente dall’insulina.

Inibitori della SGLT2 Gli inibitori selettivi degli SGLT2, una proteina presente nel tubulo prossimale renale, responsabile del riassorbimento del 90% del glucosio filtrato nel rene, determina una riduzione del riassorbimento del glucosio renale e quindi l‘abbassamento della soglia renale Gli Inibitori SGLT2 determinano l’escrezione renale di glucosio e di conseguenza l’abbassamento dei livelli plasmatici di glucosio. L’eliminazione di glucosio attraverso le urine determina la perdita di calorie che si associa cosi` alla riduzione del peso corporeo e a un effetto diuretico osmotico che si accompagna a una modesta riduzione della pressione sanguigna

Inibitori della SGLT2

Inibitori SGLT2 Efficacia

Inibitori della SGLT2

Conclusioni Inibitori GGLT2 Gli inibitori della SGLT2 grazie al peculiare meccanismo di azione, all’efficacia sulla iperglicemia a digiuno e sulla glicemia post prandiale, grazie all’azione sul peso corporeo 3 e alla safety ipotizzata anche sulla base delle osservazioni nei soggetti con glicosuria renale familiare 24, rappresenta una semplice e innovativa terapia nel DMT2. Tale farmaco,inoltre, oltre a rappresentare una nuova opportunità, apre nuove modalità di trattamento e nuovi orizzonti nella comprensione della fisiopatologia del DMT2