Gianluigi Pilu gianluigi.pilu@unibo.it Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Clinica Ostetrica e Ginecologica 00177 Restrizione di crescita endouterina Gianluigi Pilu gianluigi.pilu@unibo.it

Basso peso alla nascita Basso peso alla nascita e restrizione (ritardo) di crescita intrauterina Basso peso alla nascita Il basso peso neonatale è uno dei maggiori fattori di rischio perinatali. Le cause sono due, che a volte si sovrappongono: un parto prima del tempo oppure una insufficiente (ristretta) crescita endouterina Parto prematuro Restrizione della crescita intrauterina

Restrizione di crescita intrauterina: terminologia IUGR: Intrauterine growth restriction (retardation); definizione clinica, utilizzata soprattutto in caso di manifestazioni inequivocabili di depauperamento SGA: Small for gestational age: definizione statistica: il peso è inferiore a una data soglia La terminologia utilizzata in questi casi è diversificata e a volte è occasione di confusione. Il termine restrizione di crescita (IUGR) è clinico, ed indica una denutrizione prenatale. Il termine SGA risponde ad una definizione statistica: il peso è inferiore ad una data soglia per l’epoca di gravidanza. Quest’ultimo termine è preferito da molti perché a volte non è del tutto chiaro se un bambino sia piccolo per una patologica riduzione dell’apporto nutritivo o per fattori semplicamente costituzionali. Molti utilizzano il termine IUGR per i casi in cui la denutrizione è certa, perché il peso è molto basso, o ci sono segni clinici inequivocabili di denutrizione, e il termine SGA per casi ai limiti della norma, senza chiare manifestazioni cliniche

Definizione clinica di IUGR Indice ponderale (IP = peso in gr *100/lunghezza3) Spessore pliche cutanee Valutazione semiqualitativa (score) dei depositi di grasso Presenza di morbilità legata a depauperamento Dal momento che in molti casi la definizione clinica non è chiaramente applicabile, viene comunemente impiegata la definizione statistica (peso inferiore ad una soglia prefissata)

Curva del peso alla nascita (maschi)

Limiti della definizione statistica di IUGR Feti normali IUGR Peso alla nascita Esiste una zona intermedia in cui un feto può essere normale o IUGR

Studio multicentrico AOGOI sugli SGA (BW <10° centile): 1319 casi da 26 centri italiani N. Casi (%) Morte perinatale 43 (3.3%) Morbilità severa 87 (6,6 %) Morbilità lieve 130 (9,9 %)

Definizione statistica di IUGR Considerazioni generali Identifica feti ‘piccoli’ (SGA) non necessariamente IUGR Falsi positivi e negativi implicitamente ammessi E’ efficace nella identificazione di un gruppo di feti e neonati a rischio specifico E’ più pratica rispetto alla definizione clinica Non esiste un accordo comune sulla soglia da utilizzare, in molti studi prenatali il 10° centile (incidenza di IUGR = 10%) ma la probabilità di esiti sfavorevoli aumenta significativamente solo per pesi < 5° centile

Feti piccoli per l’epoca gestazionale Insufficienza placentare Piccolo costituzionale I feti SGA sono un gruppo molto eterogeneo, che comprende tre sottogruppi principali, con un certo grado di sovrapposizione. Molti feti che hanno un peso < 10° centile non hanno alcuna patologia, sono ‘piccoli’ per predisposizione costituzionale; altri sono piccoli per un insufficiente apporto di nutrienti, fenomeno questo al quale si fa riferimento come ‘insufficienza placentare’; altri ancora sono affetti da anomalie congenite, e in questi casi il basso peso è probabilmente riferibile ad un patologico progetto di crescita per una anomalia genetica primitiva Anomalie congenite

Eziologia della insufficienza placentare Anomalia della placentazione Può essere l’unica manifestazione E’ il prodotto collaterale di numerose malattie materne Ipertensione Nefropatie Altre Ha una forte correlazione con una anomala invasione trofoblastica delle arterie spirali

Invasione trofoblastica delle arterie spirali Camera intervillosa Arteria spirale Nel corso della gravidanza si realizza un massivo incremento del flusso uterino, che si realizza in fasi precoci della gestazione; l’aumento della portata uterina è in larga misura legato ad una rapida caduta della impedenza del circolo arterioso che è determinata a un rimodellamento delle arteriole uterine termine, le arterie spirali che affluiscono alle camere intervillose; è stato notato in effetti che nelle gravidanze normali il trofoblasto che tappezza internamente le camera intervillose prolifera e invade il lume delle arterie spirali che alle camere afferiscono. A questo fenomeno si fa riferimento come ‘invasione trofoblastica’. Si manifesta precocemente e si completa di solito intorno alla metà della gravidanza. L’invasione distrugge la parete vascolare delle arteriole, e la tonaca media in particolare. Al termine, i vasi sono ampliati e mancando della componente muscolare, sono privati della capacità di vasocostrizione e quindi n larga misura sottratti al controllo circolatorio materno. Si realizza di conseguenza la circolazione ad alta capacità e bassa impedenza e poco sensibile alla vasocostrizione operata dall’organismo materno, necessaria per garantire un apporto ematico cospicuo e ininterrotto alla placenta e al feto. decidua miometrio

Tre modelli di placentazione difettosa (Brosens, AJOG 2011, 204:193) In alcune complicazioni ostetriche (IUGR, pre-eclamspia, parto pretermine), l’invasione trofoblastica è ridotta, assente, oppure i vasi presentano lesioni ostruttive. L’incompleta invasione e/o le lesioni ostruttive determinano probabilmente un circolo a portata ridotta e sono spesso associate a lesioni ischemiche della placenta

Invasione trofoblastica delle arterie spirali e complicazioni della gravidanza In condizioni normali il trofoblasto che tappezza internamente la camera intervillosa invade e distrugge la parete delle arterie spirali fino al terzo interno del miometrio Le arterie spirali si dilatano, la distruzione della tonaca media impedisce vasocostrizione, si realizza un circolo vascolare diretto alla placenta ad alta portata e basse resistenze indipendente dal controllo materno In alcune complicazioni ostetriche (IUGR, pre-eclamspia, parto pretermine), l’invasione trofoblastica è ridotta e questo determina probabilmente un circolo a portata ridotta e correla con lesioni ischemiche della placenta

Varietà di IUGR IUGR asimmetrico IUGR simmetrico normale Tradizionalmente, vengono distinte due grandi varietà di IUGR: feti con uniforme riduzione delle dimensioni e di tutti gli organi interni (varietà simmetrica) e feti che presentano una sproporzione tra alcuni organi, le cui dimensioni sono normali o poco ridotte (cervello, cuore, surreni) e altri organi più marcatamente iposviluppati (fegato, carcassa) (varietà asimmetrica).

IUGR simmetrico e asimmetrico Disarmonica, cervello e cuore ‘risparmiati’ Normale numero di cellule Riprodotto in modelli animali con occlusione arterie uterine Spesso associato a ipertensione Armonica, organi proporzionati Diminuzione numero delle cellule Spesso associato ad anomalie congenite (malformazioni, anomalie cromosomi, ecc) Deficit fetale intrinseco Patogenesi vascolare

Fisiopatologia IUGR asimmetrico RIDUZIONE SCAMBI PLACENTARI IPOSSIA  ASFISSIA MECCANISMI VASOPRESSORI REDISTRIBUZIONE FLUSSI Aumento resistenze Diminuzione flusso Carcassa, reni Diminuzione resistenze Aumento flusso Cervello, cuore, surreni Riduzione dimensioni tronco e arti, oligoidramnios Cervello e cuore sproporzionati alla carcassa

IUGR simmetrici e asimmetrici: ricaduta clinica IUGR asimmetrici Insufficienza placentare Cause fetali Alta probabilità di complicazioni ipossiche Morte endouterina Asfissia intra-partum Depauperamento neonatale Alta probabilità di anomalie congenite Cromosomopatie Malformazioni Sindromi genetiche e non Infezioni

IUGR simmetrici e asimmetrici: in pratica Utilità clinica della distinzione limitata Molti feti SGA simmetrici sono piccoli costituzionali I feti asimmetrici sono mediamente molto più piccoli degli altri e hanno maggiore probabilità di complicazioni ipossiche (morte endouterina, asfissia intra-partum, depauperamento neonatale) I feti SGA con anomalie congenite hanno spesso malformazioni evidenti all’ecografia

Screening, diagnosi e gestione dei feti SGA Screening: IUGR raro nel secondo trimestre, tipico del terzo trimestre; misurazione della lunghezza sinfisi-fondo dell’utero e biometria ecografica fetale di routine hanno analoga efficacia Diagnosi: biometria ecografica del feto (circonferenza addominale soprattutto) Terapia: sorveglianza del benessere fetale (Doppler e cardiotocografia) ed espletamento del parto in rapporto al grado di maturità e all’entità del rischio fetale

Misurazione lunghezza sinfisi-fondo

Circonferenza addominale (CA) stomaco Circonferenza addominale (CA) Vena porta Per la diagnosi di crescita fetale insufficiente si usa di solito una combinazione di parametri, ma in assoluto il più significativo è la circonferenza addominale, dal momento che la denutrizione prenatale determina una riduzione delle dimensioni del fegato e dei depositi di tessuto adiposo, che influiscono entrambi sulle dimensioni dell’addome. Il cranio, invece, può essere meno interessato per i meccanismi di compenso emodinamico che sono stati discussi prima. Oltre alla circonferenza addominale, c’è anche l’abitudine di utilizzare formule matematiche che stimano, sulla base di una combinazione di misurazioni, il peso fetale.

Doppler ombelicale nelle gravidanze normali e con grave insufficienza placentare Una volta stabilita la diagnosi di crescita fetale insufficiente, uno dei più importanti indicatori delle condizioni di salute del feto è rappresentato dal Doppler della arteria ombelicale. Normalmente, la velocimetria dimostra onde con cospicua componente diastolica, tipica dei distretti vascolari ad alta portata e bassa impedenza. Nei feti con grave insufficienza placentare, si nota invece spesso una riduzione della componente diastolica dell’onda, che può anche azzerarsi, o addirittura nei casi più estremi invertirsi.

Esito dei feti IUGR in rapporto al Doppler ombelicale all’ammissione Bologna, Siena, 1998-2001 (n=278) Normale Anormale Peso alla nascita (gr) 2222 + 502 1050 + 387 Settimana di parto 37+2.8 30+3 Preeclampsia 15% 41% Taglio cesareo di emergenza 16% 39% Morte perinatale 0.4% 16 % Morbilità severa 1.3% 21% Il Doppler ombelicale riveste un ruolo di primaria importanza nella gestione dei feti SGA. In effetti, i feti che hanno onde anormali per una riduzione delle componenti diastoliche e soprattutto quelli che hanno un azzeramento delle velocità diastoliche (ARED: absent or reversed end dyastolic velocities) hanno un peso estremamente basso al momento della nascita, vengono spesso partoriti ad una epoca molto prematura, le madri sono spesso affette da pre-eclampsia concomitante, le loro condizioni si deteriorano spesso determinando la necessità di tagli cesarei di emergenza, morte e morbilità perinatali sono frequenti.

Placental villi (Kaufman: Prenatale Dopplerdiagnostik, 1995) Terminal villi Fetal vessels Il ruolo del Doppler ombelicale è stato identificato casualmente, e all’inizio la fisiopatologia del rilievo era sconosciuta. Si è scoperto con il tempo che le alterazioni emodinamiche nel circolo ombelicale sono legate ad una anomalia degli alberi villosi placentari. In condizioni normali, l’albero villoso di una placenta matura si caratterizza per una spiccata arborizzazione, con numerosi rami e ramuli dai quali di dipartono villi terminali che garantiscono una ampia superficie di scambio tra i vasi fetali e gli spazi intervillosi.

Placenta normale Grave IUGR In una placenta normale, i villi sono molto ramificati e contengono un circolo ben sviluppato con vasi ampi, che realizzano un distretto ad alta portata e basse resistenze. In caso di grave restrizione di crescita i villi sono poco ramificati, ipotrofici e con vasi scarsi e spesso obliterati, compatibili con un distretto a bassa portata e alte resistenze.

Crescita fetale regolare INVASIONE TROFOBLASTICA ARTERIE SPIRALI NORMALE INADEGUATA VILLI NORMALI VILLI IPOTROFICI Si suppone che la alterazione dei villi placentari sia secondaria allo scarso apporto ematico alle camere intervillose determinato dalla insufficiente invasione trofoblastica. Crescita fetale regolare IUGR

Frequenza cardiaca fetale Cardiotocografia Frequenza cardiaca fetale Cardio (bpm) Un’altra metodica comunemente impiegata per la valutazione dei feti SGA nel terzo trimestre è la cardiotocografia. Questa è una metodica comunemente impiegata nel controllo del travaglio di parto, che tuttavia, in casi selezionati, viene impiegate anche ante-partum. Toco (mmHg) contrazioni 10 minuti

Cardiotocografia ante-partum Registrazione della frequenza cardiaca fetale e della attività contrattile uterina Alterazioni della frequenza cardiaca (diminuzione della variabilità, decelerazioni) hanno una forte correlazione con la ipossia e acidemia fetale Lettura visiva, interpretazione computerizzata

L. sinfisi-fondo - biometria ecografica Screening IUGR: L. sinfisi-fondo - biometria ecografica Diagnosi IUGR: Biometria ecografica Inquadramento del livello di rischio: Doppler della arteria ombelicale Sorveglianza intensiva: cardiotocografia

Anticipazione del parto per la prevenzione delle complicazioni ipossiche nei feti IUGR Rischio prematurità Non esistono terapie per la insufficienza placentare. L’unico possibile intervento è l’anticipazione del parto nei casi più gravi, per evitare che subentrino complicazioni ipossiche. E’ tuttavia spesso difficile bilanciare il rischio relativo dell’ipossia legata alla restrizione di crescita con il rischio di complicazioni legate alla prematurità. Rischio ipossia

Attesa o espletamento del parto? Cardiotocografia patologica Doppler ombelicale alterato In linea di massima, di fronte ad una semplice riduzione delle dimensioni fetali, la gravidanza può proseguire perlomeno fino in prossimità del termine della gravidanza. La concomitanza di elementi sospetti che emergono dalla valutazione fetale, soprattutto Doppler ombelicale anomalo, o oligoidramnios, suggerisce un rischio incombente e rende necessari controlli particolarmente ravvicinati. Una cardiotocografia patologica comporta un rischio molto elevato di ipossia fetale e determina la necessità, se è stata raggiunta una ragionevole capacità di vita autonoma, di procedere rapidamente all’espletamento del parto. Biometria inferiore alla norma

IUGR: conclusioni IUGR non sempre facile da identificare; i feti SGA sono una popolazione a rischio aumentato Molti feti SGA (non tutti) hanno IUGR e di conseguenza un rischio aumentato di complicazioni metaboliche e ipossiche Screening SGA parte assistenza prenatale (lunghezza sinfisi-fondo, ecografia di routine) Sorveglianza con Doppler e CTG dei feti SGA Nei casi più gravi l’unica possibile terapia è la anticipazione del parto Spesso difficile bilanciare rischio ipossico e prematurità

IUGR e patologia dell’adulto La maggior dei feti con lieve IUGR ha un recupero postnatale I feti con deprivazioni maggiori anche in assenza di incidenti ipossici perinatali hanno spesso: Ridotta crescita postnatale Ridotta produzione insulinica (pancreas ipotrofico) Obesità, diabete, ipertensione e complicazioni cardiovascolari nell’età adulta