Fisiologia dell’apparato cardiovascolare: Introduzione storica (W. Harvey) Definizione Elementi costitutivi Modello semplificato Il sangue Classificazione composizione e funzione dei vasi Caduta di pressione nel sistema Velocità del sangue nel circuito Volume di sangue e sua distribuzione: compliance e capacitanza Pressione circolatoria media La pompa: struttura macroscopica del cuore Valvole cardiache Pareti delle quattro camere Potenziale d’azione cardiaco Variazioni di eccitabilità: periodi refrattari Cellule nodali e potenziale di pacemaker Determinazione della frequenza cardiaca La conduzione nel cuore

STORIA: La fisiologia è una scienza sperimentale: nulla è dato per scontato! Esempio: la circolazione del sangue Fino al XVII° secolo vigevano le teorie fondate sulla filosofia aristotelica(con Ippocrate e Galeno), secondo cui la natura è formata di 4 elementi (aria, acqua, fuoco, terra). Il corpo umano è una fucina che fabbrica in continuazione umori cattivi, che devono essere eliminati e produce il calore necessario alla vita. Il cuore è una pompa (già allora) che spinge il sangue, continuamente formato dal fegato: la metà destra nelle vene che si distribuiscono alla cute per disperdere gli umori maligni, la metà sinistra nelle arterie per diffondere il calore formato dai polmoni, ritenuti una fornace

William Harvey

Per Aristotele, il cuore era l'organo centrale che controllava la circolazione, la sede dell'energia vitale, il punto da cui nasceva il sangue e nel quale il sangue era elaborato e impregnato con il calore animale. Il sangue era contenuto nel cuore e nei vasi sanguigni come in un recipiente, da cui l'uso del termine “vaso”. Dal cuore i vasi sanguigni si estendevano attraverso il corpo come gli schizzi che i pittori tracciano sui muri. Aristotele non faceva alcuna distinzione fra le arterie e le vene; la vena cava era il vaso più grande e l'aorta il più piccolo, ma, entrambi, contenevano il sangue. Non vi era nessun movimento dal cuore ai vasi e il sangue si muoveva incessantemente in tutto il corpo ed era rinnovato dall'assorbimento dei prodotti di digestione. La pulsazione del cuore e delle arterie era considerata da Aristotele come una specie di “ebollizione” durante la quale i liquidi erano inondati dal soffio vitale, il cui calore era mitigato dallo pneuma assorbito attraverso i polmoni e trasportato al cuore attraverso i vasi polmonari.

IL SISTEMA CARDIOCIRCOLATORIO E' un sistema di trasporto che mette in movimento un tessuto liquido (sangue), specializzato per la distribuzione di: gas respiratori (ossigeno e anidride carbonica), ioni, materiali nutritizi (glucidi, aminoacidi, lipidi), prodotti di scarto del metabolismo cellulare, proteine, messaggeri chimici (ormoni), acqua, calore.

ELEMENTI COSTITUTIVI: pompa cardiaca (doppia), tubi, elementi filtranti. Due sistemi in serie: circolo sistemico, costituito da numerosi sistemi in parallelo e circolo polmonare.

MODELLO SEMPLIFICATO DEL SISTEMA CIRCOLATORIO Cuore pompa Vene vasi di capacitanza Arterie vasi di trasporto 20 : 1 venule arteriole Capillari vasi di scambio Sangue tessuto liquido Vasi di resistenza

SISTEMA DI TRASPORTO DI: IL SANGUE Tessuto liquido che riempie il sistema cardiovascolare e vi circola. SISTEMA DI TRASPORTO DI: Acqua Cellule (globuli rossi, bianchi e piastrine) Molecole disciolte (elettroliti, molecole organiche, proteine)

SISTEMA DI TRASPORTO DI: IL SANGUE SISTEMA DI TRASPORTO DI: Gas in soluzione (O2, CO2, N2) Messaggi chimici Calore

SANGUE INTERO: Elementi cellulari (EMATOCRITO=40-45%). PLASMA = sangue senza cellule; SIERO = plasma senza fattori di coagulazione (fibrinogeno). Circa 5 l in un individuo normale.

IL PLASMA è composto per il 93% di acqua e per il 7% di soluti: Proteine 60-70 g/l Elettroliti 8 g/l Sostanze Organiche 2 g/l

PROTEINE PLASMATICHE albumine - pressione colloido-osmotica (oncotica); funzione tampone del plasma globuline (,,) (trasporto, difesa) fibrinogeno (coagulazione)

LE CELLULE DEL SANGUE ERITROCITI (globuli rossi) contengono l’emoglobina: 4-5 milioni /mm3 di sangue sono cellule anucleate con una durata media di vita di 100 giorni La produzione (continua) di eritrociti da parte delle cellule staminali del midollo osseo (eritropoiesi) è regolata dall'eritropoietina, ormone prodotto prevalentemente dal rene

Contenuto: 4-5. 106 /mm3 (ml) di sangue Contenuto: 4-5 * 106 /mm3 (ml) di sangue. Gli eritrociti giovani conservano tracce di cromatina nucleare e si chiamano RETICOLOCITI

Emoglobina (15 g/dl), proteina che lega e trasporta l'ossigeno Emoglobina (15 g/dl), proteina che lega e trasporta l'ossigeno. Capacità del sangue per l’ossigeno: 1,34 ml/g * 15 g = 20,1 ml/dl. Esistono vari tipi di emoglobina, con diversa affinità per l’ossigeno: A adulto; F fetale; altre patologiche.

L’eritropoiesi richiede fra l’altro vitamina B12 e ferro L’eritropoiesi richiede fra l’altro vitamina B12 e ferro. Il ferro, assorbito dall’intestino, viene trasportato in associazione con la proteina transferrina ed è depositato in forma legata alla ferritina.

LEUCOCITI (globuli bianchi): 4-10 LEUCOCITI (globuli bianchi): 4-10 * 103 / dl comprendono: granulociti (65%), linfociti (30%), monociti (5%). GRANULOCITI: neutrofili (95%, eosinofili (4%), basofili (1%): varie funzioni, prevalentemente protettive. I linfociti, attivati, producono e liberano anticorpi. PIASTRINE (300.000): prodotte dai megacariociti – quando si aggregano predispongono la formazione del coagulo.

COAGULAZIONE DEL SANGUE Il sangue è mantenuto in forma liquida da una serie di fattori anticoagulanti: Endotelio liscio che previene l’aggregazione delle piastrine e produce NO (fattore antiaggregante) e eparan sulfato Eparina: anticoagulante naturale immagazzinato nelle mast cells

La coagulazione è attivata dalla discontinuità dei vasi o dalla presenza di alterazioni della parete vasale. I fattori della coagulazione noti sono XII (etichettati con numeri romani): sono riassunti nella figura seguente

GRUPPI SANGUIGNI: antigeni che rendono incompatibili diversi tipi di sangue; i sistemi proncipali sono: AB0, fattore Rh.

INDICI ERITROCITARI: valori normali eritrociti (milioni/mm3) 5 emoglobina (g/dl) 15 ematocrito (%) 45 volume corpuscolare medio (MCV) 87 contenuto corpuscolare medio (MCH) 29 concentrazione corpuscolare media (MCHC) 34

PROPRIETA' FISICHE DEL SANGUE rilevanti per il funzionamento del sistema: volume: determina la pressione di riempimento del sistema circolatorio; viscosità: dipende dal contenuto proteico (componente poco variabile) e dall'ematocrito; la viscosità relativa del sangue rispetto all’acqua è di 3,5-4,5; La viscosità stabilisce la pressione che il cuore deve generare per mettere in movimento il sangue.

MODELLO SEMPLIFICATO DEL SISTEMA CIRCOLATORIO Cuore pompa Vene vasi di capacitanza Arterie vasi di trasporto 20 : 1 venule arteriole Capillari vasi di scambio Sangue tessuto liquido Vasi di resistenza

I VASI. La loro struttura non è omogenea e la differenziazione funzionale dipende dalla struttura. Sono elementi costitutivi comuni della parete dei vasi: l'endotelio, con la sua membrana basale; la media, contenente fibre muscolari liscie, fibre elastiche e fibre collagene in diverse proporzioni; l'avventizia, contenente tessuto connettivo lasso, terminazioni nervose (simpatiche) e vasi (vasa vasorum).

Gli elementi della media possono essere disposti su più strati e la direzione delle fibre (muscolari ed elastiche) può essere circolare o spirale, fino a diventare quasi longitudinale.

Componenti della parete arterie Componenti della parete Avventizia f. connettive f. elastiche f. muscolari lisce membr. basale cell. endoteliali arteriole capillari venule vene

MODELLO SEMPLIFICATO DEL SISTEMA CIRCOLATORIO Cuore pompa Vene vasi di capacitanza Arterie vasi di trasporto 20 : 1 venule arteriole Capillari vasi di scambio Sangue tessuto liquido Vasi di resistenza

ARTERIE: di grosso calibro; prevale la componente elastica; funzione: mantenimento della pressione in diastole (effetto mantice: windkessel);

MODELLO SEMPLIFICATO DEL SISTEMA CIRCOLATORIO Cuore pompa Vene vasi di capacitanza Arterie vasi di trasporto 20 : 1 venule arteriole Capillari vasi di scambio Sangue tessuto liquido Vasi di resistenza

ARTERIOLE: meno di 200 micron; distinzione funzionale più che anatomica; prevale la componente muscolare, a disposizione circolare; funzione: determinazione della resistenza d'ingresso al microcircolo e della resistenza periferica totale;

MODELLO SEMPLIFICATO DEL SISTEMA CIRCOLATORIO Cuore pompa Vene vasi di capacitanza Arterie vasi di trasporto 20 : 1 venule arteriole Capillari vasi di scambio Sangue tessuto liquido Vasi di resistenza

CAPILLARI: meno di 8 micron; parete costituita solo di endotelio e membrana basale; funzione: scambi (non possono avvenire negli altri distretti);

MODELLO SEMPLIFICATO DEL SISTEMA CIRCOLATORIO Cuore pompa Vene vasi di capacitanza Arterie vasi di trasporto 20 : 1 venule arteriole Capillari vasi di scambio Sangue tessuto liquido Vasi di resistenza

VENULE: parete relativamente muscolare; funzione: regolazione della resistenza postcapillare; deposito volume circolante: facilita ritorno venoso

MODELLO SEMPLIFICATO DEL SISTEMA CIRCOLATORIO Cuore pompa Vene vasi di capacitanza Arterie vasi di trasporto 20 : 1 venule arteriole Capillari vasi di scambio Sangue tessuto liquido Vasi di resistenza

VENE MEDIE E GRANDI: prevale progressivamente la componente collagene, con elementi muscolari; funzione: regolazione della capacitanza sistemica.

CIRCOLO POLMONARE: minori differenze fra arterie e vene; scarsa componente muscolare; mancano le arteriole (pressione più bassa).

PRESSIONE NEL CIRCOLO SISTEMICO: all'uscita dal cuore è pulsatile (80-120 mmHg; media 95); nelle grandi arterie diminuisce poco il valore medio e aumenta la pulsatilità; nelle arteriole c'è grande caduta di pressione (fino a 30-35 mmHg) e sparisce la pulsatilità; nei capillari, ulteriore caduta, fino a 10 mmHg; fino all'atrio destro ulteriore progressiva caduta fino a 0 mmHg.

Arterie piccole 120 mmHg 60 Aorta Arterie grandi Arteriole Capillari Venule V. sx Vene Atrio dx

Le arteriole sono i vasi di resistenza perché a questo livello è massima la caduta di pressione; inoltre, sono i principali regolatori della resistenza perché hanno muscolatura liscia abbondante e a disposizione circolare e sono riccamente innervate.

VELOCITA' DEL SANGUE NEL CIRCUITO: è inversamente proporzionale alla sezione totale di ogni compartimento: massima nell'aorta, ridotta nelle arteriole, molto bassa nei capillari; nelle vene che tornano al cuore la velocità va aumentando, ma non raggiunge quella dell'aorta perché la sezione delle grandi vene è maggiore.

capillari piccole arterie arteriole venule piccole vene grandi arterie Grandi vene Vene centrali aorta Dimostrazione schematica (non in scala) delle variazioni della sezione totale del letto vascolare a diversi livelli. Diminuisce il diametro dei singoli vasi, ma aumenta la sezione totale. A pari livello, la sezione delle vene è maggiore di quella delle arterie.

DISTRIBUZIONE DEL SANGUE: è funzione della capacitanza di ogni distretto: circa 4/5 sono contenuti nelle vene; una parte non trascurabile è contenuta nei capillari. DISTRIBUZIONE DEL VOLUME IN ECCESSO: il sistema circolatorio è disteso e pertanto gli elementi elastici sono in tensione e sviluppano pressione.

A cuore fermo, il circuito contiene una PRESSIONE CIRCOLATORIA MEDIA (anche detta sistemica media o pressione di riempimento) di 7 mmHg. Il volume di sangue che genera questa pressione si deve considerare come volume in eccesso il rapporto fra la componente venosa e arteriosa del volume in eccesso è di 20:1

MODELLO SEMPLIFICATO DEL SISTEMA CIRCOLATORIO Vene vasi di capacitanza Arterie vasi di trasporto 20 : 1 Pressione circolatoria media = 7 mmHg Volume in eccesso

L’inverso della compliance è la capacitanza: DP/DV Il rapporto fra volume in eccesso e pressione sviluppata si chiama complianza (compliance DV/DP): dipende dall'elasticità dei vasi. La compliance venosa è molto maggiore di quella arteriosa. La compliance del circolo polmonare è elevata in tutti gli elementi. L’inverso della compliance è la capacitanza: DP/DV

MODELLO SEMPLIFICATO DEL SISTEMA CIRCOLATORIO Cuore pompa Vene vasi di capacitanza Arterie vasi di trasporto 20 : 1 venule arteriole Capillari vasi di scambio Sangue tessuto liquido Vasi di resistenza

LA POMPA. La struttura del cuore comprende 4 cavità (atrii e ventricoli), separate da un setto in: metà destra, che riceve sangue venoso dalle vene sistemiche e lo pompa nell'arteria polmonare e metà sinistra che riceve sangue arterioso dalle vene plomonari e lo pompa nell'aorta

Il cuore è dotato di una coppia di valvole atrio-ventricolari (tricuspide e mitrale) e una coppia di valvole semilunari, che separano i ventricoli dalle rispettive arterie La presenza di valvole conferisce unidirezionalità al movimento del sangue Non esistono valvole fra le vene e gli atrii Il funzionamento delle valvole è passivo: si aprono e si chiudono seguendo gradienti di pressione.

Lo spessore della parete delle camere cardiache è proporzionale alla pressione che ogni camera sviluppa: sottile negli atri, più spesso nel ventricolo destro, molto più spesso nel ventricolo sinistro. Prima della nascita le pareti ventricolari hanno spessori simili perché a destra la pressione è elevata come a sinistra. Sono possibili variazioni sia patologiche (es. ipertrofia) sia fisiologiche (cuore d’atleta).

IL POTENZIALE D'AZIONE CARDIACO Si distinguono diversi tipi di cellule: nodali (nodo seno-atriale e nodo atrio-ventricolare); di conduzione (fascio di His e fibre di Purkinije); comuni o di lavoro. I meccanismi elettrici e di membrana sono simili a quelli delle altre cellule eccitabili: ci soffermeremo soprattutto sulle differenze.

MIOCARDIO COMUNE: potenziale in 5 fasi 0 - depolarizzazione rapida per apertura di canali per il sodio voltaggio-dipendenti 1 - parziale breve ripolarizzazione per aumento transitorio conduttanza al cloro e al potassio

2 - plateau: potenziale stabile su valori leggermente positivi per circa 0.2 s; dovuto all'aumento della conduttanza al calcio (apertura di "canali lenti") e riduzione della conduttanza al potassio 3 - ripolarizzazione per progressivo aumento della conduttanza al potassio e chiusura dei canali lenti; 4 - potenziale di riposo, stabile a -90 mV.

4 - potenziale di riposo, stabile a -90 mV 4 - potenziale di riposo, stabile a -90 mV. Conduttanza al sodio molto scarsa; conduttanza al potassio elevata. La pompa Na+/K+ ristabilisce i gradienti di concentrazione 2 - plateau: potenziale stabile su valori leggermente positivi per circa 0.2 s; dovuto all'aumento della conduttanza al calcio (apertura di "canali lenti") e riduzione della conduttanza al potassio 0 - depolarizzazione rapida per apertura di canali per il sodio voltaggio-dipendenti Arresto per chiusura ritardata canali sodio 3 - ripolarizzazione per progressivo aumento della conduttanza al potassio e chiusura dei canali lenti; 1 - parziale breve ripolarizzazione per aumento transitorio conduttanza al cloro e al potassio .05 .10 .15 .20 .25 .30 .35 .40 .45 s -90 -45 45 mV

Durante il plateau ha luogo una corrente di calcio, molto importante per l'accoppiamento elettromeccanico e per la regolazione della contrattilità

Variazioni di eccitabilità durante il potenziale d'azione: periodi refrattari. La risposta meccanica compare durante il potenziale e ha circa la stessa durata: il cuore non può essere tetanizzato

contrazione Periodo refrattario assoluto Periodo refrattario relativo -90 -45 45 mV contrazione Periodo refrattario relativo Eccitabilità normale .05 .10 .15 .20 .25 .30 .35 .40 .45 s

CELLULE NODALI. Il funzionamento del cuore è automatico, perché le cellule nodali sono in grado di auto-eccitarsi ritmicamente: funziona da generatore (pace-maker) primario il nodo senoatriale perché è dotato di ritmicità a frequenza maggiore

Il potenziale d'azione delle cellule nodali ha le seguenti caratteristiche: 1 - minore negatività alla fine della ripolarizzazione (-60 mV), dovuta a più elevata conduttanza al sodio 2 - lenta depolarizzazione spontanea dopo la ripolarizzazione, fino al raggiungimento di un livello soglia (potenziale di pace-maker), dovuta a progressiva riduzione della conduttanza al potassio

3 - fase di salita del potenziale più lenta che nelle cellule di lavoro, per apertura solo di canali lenti 4 - assenza di plateau.

Miocardio di lavoro Cell. nodali prepotenziale

Salita lenta: canali Ca2+ Arresto ripolarizzazione: corrente Na+ Prepotenziale: diminuzione conduttanza K+ Ripolarizzazione: corrente K+

Determinazione della frequenza cardiaca: dipende dalla pendenza del potenziale di pace-maker e dal livello di ripolarizzazione (regolazione nervosa).

CONDUZIONE NEL CUORE: propagazione elettrotonica da cellula a cellula attraverso ponti laterali con giunzioni strette Importanza dell'ampiezza e della velocità della depolarizzazione nel determinare la velocità di conduzione

Vie di conduzione: fasci atriali funzionali, nodo AV, fascio di His, fibre di Purkinje, miocardio comune Variazioni della velocità di conduzione Determinazione dell'intervallo atrio-ventricolare

Osservare: sequenza temporale; variazione di morfologia