STEATOSI EPATICA NON ALCOLICA E STEATOEPATITE UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PADOVA DIPARTIMENTO DI SCIENZE CHIRURGICHE E GASTROENTEROLOGICHE SEZIONE DI GASTROENTEROLOGIA Direttore: Prof. G.C. Sturniolo STEATOSI EPATICA NON ALCOLICA E STEATOEPATITE Francesco Paolo Russo Diego Martines

DEFINIZIONE E DIMENSIONE DEL PROBLEMA La “Non alcoholic Fatty Liver Disease” comprende uno spettro di patologie, tutte accomunate dalla presenza di grasso negli epatociti: Steatosi epatica (accumulo di lipidi) Steatoepatite (steatosi + necroinfiammazione) Steatosi associata a fibrosi epatica Steatosi associata a o evoluta in cirrosi

DEFINIZIONE E DIMENSIONE DEL PROBLEMA Soggetti astemi o con minimo introito alcolico (20-30 g di etanolo/die) Prevalenza in Italia: 15-20 %, 50-70% nei soggetti obesi e/o diabetici Steatoepatite presente nel 3-10% della popolazione dei paesi occidentali Spesso associata alla “sindrome dismetabolica”

CRITERI PER LA DIAGNOSI DI SINDROME METABOLICA Obesità viscerale (circonferenza addominale > 102 cm M 0 88 cm F) Iperglicemia (>110 mg/dl), o precedente diagnosi di diabete Bassi livelli di colesterolo HDL (<40 mg/dl M 0 < 50 F), o in terapia per Ipertrigliceridemia (>150mg/dl) Ipertensione arteriosa (>130/85 mmHg)

CONDIZIONI CHE DETERMINANO L’ACCUMULO DI GRASSO NEL FEGATO Alterazioni di tipo nutrizionali - Malnutrizione proteico-calorica - Nutrizione parenterale totale - Rapida perdita di peso - Chirurgia gastrointestinale per l’obesità Disordini metabolici acquisiti - Obesità - Diabete mellito - Dislipidemie - Sindrome metabolica Farmaci (elenco non eaustivo) - Corticosteroidi - Estrogeni - Fans - Amiodarone - Tamoxifene - Metotrexate - Antivirali Disordini metabolici congeniti - Abeta-lipoproteinemia - Glicogenosi - Galattosemia Quelle elencate di seguito sono le condizioni che più frequentemente possono dare origine ad accumulo di grasso nel fegato: Gravidanza

STORIA NATURALE Gruppo di patologie, non unica entità patologica Decorso benigno nella maggior parte dei pazienti Prognosi peggiore se istologicamente presenza di necrosi associata ad infiammazione (steatoepatite), Evoluzione in cirrosi 15-25 % (dati ancora da verificare)

DALLA STEATOSI ALLA STEATOEPATITE Fegato steatosico più sensibile e suscettibile Steatoepatite: compare dopo esposizione ad una seconda noxa patogena, es. modificazione flora batterica intestinale, esposizione a farmaci etc. Alterazione dello stato ossidativo con aumentata produzione di Specie Reattive dell’ossigeno (ROS) Esistono delle condizioni predisponenti che portano dalla steatosi alla steatoepatite?

DALLA STEATOSI ALLA STEATOEPATITE Obesità CIRROSI Insulino resistenza Stress ossidativo STEATOSI STEATOEPATITE TNF-α Meccanismo patogenetico che dalla steatosi può portare alla cirrosi seconda noxa patogena: es. modifiche della flora batterica intestinale o xenobiotici Sono verosimilmente necessari multipli fattori concorrenti nel determinare L’evoluzione della malattia, al di la dell’obesità o della sindrome metabolica, tra i quali quelli indicati ed una predisposizione individuale

DIAGNOSI ESAMI BIOUMORALI Aumento AST, ALT, GGT, ALP anamnesi negativa per abuso alcolico, patologie virali, autoimmuni, da accumulo, tossiche, congenite etc ESAMI STRUMENTALI Ecografia epatica: fegato iperecogeno, bright liver (fegato “brillante”) Gli esami bioumorali e le indagini strumentali da eseguire nel sospetto diagnostico di patologia steatosica di natura non alcolica ESAME ISTOLOGICO Biopsia epatica: gold standard per diagnosi di steatoepatite non alcolica

VALUTAZIONE ISTOLOGICA Valutazione istologica della NAFLD Steatosi macrovescicolare Grado 0:<5% Grado 1: fino a 33% Grado 2: dal 33 al 66% Grado 3:>66% Attività necroinfiammatoria (infiammazione globulare, infiammazione portale, degenerazione balloniforme, corpi di Mallory, necrosi cellulare Grado 0: assente Grado 1: lieve Grado 2: moderata Grado 3: severa Fibrosi Stadio 0: assente Stadio 1: perisinusoidale o periportale Stadio 2: perisinusoidale + periportale Stadio 3: fibrosi a ponte Stadio 4: cirrosi NAS: NAFLD Activity Score NAS > 5 NASH NAS > 3 NASH < 5 borderline NAS < 3 non NASH Kleiner DE, Hepatology 2005 Classificazione attualmente in uso nella valutazione dell’attività di malattia e dello stadio della Stessa.

Percorso diagnostico Transaminasi persistentemente elevate in soggetti negativi per patologie epatiche Esami I livello E.O. prevede Esami II livello Gl, colesterolo, trigliceridi, LDL, FA, GGT, ANA, AMA, SMA, Bil, Emocromo, Fe, Sat transferrina, Ferritina, IgA anti-endomisio, ecografia Valutazione dei segni di danno epatico cronico (epatomegalia, splenomegalia, segni cutanei). Calcolo del BMI, misura della circonferenza addominale e della pressione arteriosa In questa diapositiva è indicato il percorso diagnostico da seguire in pazienti con casuale riscontro di ipertransaminasemia Esami III livello Ceruloplasmina, Cu, mutaz HFE, OGTT con determinazione insulinemia basale e a 120 min Biopsia epatica: se esami biochimici persistentemente alterati malgrado dieta ipolipidica (o ipocalorica nei pz in sovrappeso) per 4 mesi

Possibili approcci terapeutici Calo ponderale graduale e moderato nel tempo Controllo metabolico diabete, dislipidemie Uso di agenti insulino sensibilizzanti Farmaci ipolipemizzanti Uso di agenti antiossidanti Citochine Riequilibrio flora batterica intestinale