Nobel Prize in Chemistry 2012 Brian K. Kobilka Robert J. Lefkowitz

Classification scheme of GPCRs, based on sequence homology and functional similarity: Class A (Rhodopsin-like) Class B (Duodenal secretin receptor family) Class C (Metabotropic glutamate receptor-like) Others (D,E,F) [Cyclic AMP receptors, Adhesion (33), Frizzled (11), Taste type-2 (25), unclassified (23)]

Esistono quattro classi di proteine G: Le proteine G appartengono alla superfamiglia di GTPasi. Possiamo distinguere due classi di GTPasi: le GTPasi monomeriche e le proteine G eterotrimeriche (αβγ) (tre subunità proteiche). Queste proteine sono direttamente associate a recettori di membrana, conosciuti come recettori a serpentina. Nello stato inattivo, la subunità α lega GDP , strettamente legata al complesso βγ. Il legame di una molecola segnale con il recettore ne provoca un'alterazione conformazionale, determinando una dissociazione della subunità α dal complesso βγ, per sostituire poi il GDP legato con un GTP , assumendo così lo stato attivo. Entrambe le unità possono interagire con proteine bersaglio, come canali ionici oppure enzimi, quali adenilciclasi, fosfolipasi, fosfodiesterasi. Esistono quattro classi di proteine G: - Gs: attivano l'adenilato ciclasi, quindi la sintesi dell'AMP ciclico (cAMP); - Gi: inibiscono l'adenilato ciclasi; - Gq: attivano le fosfolipasi; - Gt: attiva la cGMP fosfodiesterasi

Meccanismo semplificato dei recettori accoppiati a proteine G

Crystal structure of the β1-adrenergic receptor. Adiponectin receptor is orientated oppositely.

2000, crystal structure of bovine rhodopsin Receptor G-protein-coupled receptor signaling complex. Crystal structure of activated β-2 adrenergic receptor Gα Gβ Gγ

Cartoon of a G-protein coupled receptor in the plasma membrane with 7 α-helical segments

α α Ciclo di una proteina G Regolazione dell’attività di un recettore enzimatico mediate fosforilazione

Ciclo di attivazione delle proteine G eterotrimeriche

B A Adrenalina Glucagone Acetilcolina Endorfine Oppiacei Bradichinina Luce Sostanze olfattive Bradichinina Vasopressina Acetilcolina Fattori di crescita Antigeni Trasduzione intracellulare del segnale ad opera di recettori accoppiati a proteine G

Fosforilazione e desensibilizzazione omologa dei recettori accoppiati a proteine G GRK = G protein Receptor Kinase

GPCRs can signal through both G-protein and arrestin pathway. Rodhopsin system; β-adrenergic system (adrenaline).

Desensibilizzazione eterologa (cAMP) dei recettori accoppiati a proteine G

α