GISSI-prevenzione *Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico ANA GARCÍA CAMPOS. MIR IV Cardiología Complejo Hospitalario Universitario A Coruña

AC. GRASOS OMEGA3 Esenciales Poliinsaturados Proporción omega 6:3 (Para beneficio  <= 4:1) FUENTES: Pescados: pescado azul Vegetales: nueces, cañamones, semillas lino FUNCIONES: Efectos en membranas Metabolismo eicosanoides Transcripción genética Ác. α-linoleico (ALA 18:3n-3) Resaltar su presencia en las lipoproteinas. ALA  derivado de plantas EPA y DHA derivado de pescado azul Usados como tto hipertrigliceridemia Ác. eicosapentaenoico (EPA 20:5n-3) Ác docosahexaenoico (DHA 22:6n-3)

AC. GRASOS OMEGA3 Efectos observados: Posibles mecanismos: antiaterogénicos antitrombóticos antiarrítmicos Posibles mecanismos: Descenso nivel TG Modificación composición de membranas ESTUDIOS PREVIOS: DART (Diet And Reinfarction Trial) Health Professionals Study US Physicians’ Health Study Zutphen study Western Electric study Multiple Risk Factor Intervention Trial Honolulu Heart Program Lyon Diet Heart study No existe consenso en el mecanismo de acción subyacente a los efectos observados en grandes estudios poblacionales. En estudios previos principalmente se estudiaba la relación entre pescado azul/aceite de pescado y enfermedad coronaria

VITAMINA E FUENTES: FUNCIONES: α-tocoferol Liposoluble Transportada en LDL-c FUENTES: Aceites vegetales Soja Levadura de cerveza Germen de trigo… FUNCIONES: Antioxidante Antiaterogénica?? Hipótesis modificación-oxidativa LDL-c Apoyado por estudios observacionales de cohortes Resultados contradictorios en ensayos clínicos Nurses’ Health Study Health Professionals’ study Physicians’ Health study ATBC (fumadores finlandeses) CHAOS ? En modelos animales sugieren efectos antiaterogénicos, pero en estudios prospectivos en humanos no se ha apoyado esta hipótesis CHAOS: Cambridge Heart Antioxidant Study  disminución de IAM no fatal, pero aumento de mortalidad total no significativa (debido a exceso de muertes cardiovasculares en el grupo tratado con a-tocoferol.

GISSI-PREVENZIONE Vitamina E y Ac. Grasos poliinsaturados n-3  estudio de efectos sobre mortalidad y morbilidad tras el IAM. Ensayo clínico DISEÑO: prospectivo, multicéntrico (172 centros en Italia) abierto aleatorizado

POBLACIÓN 11,324 pacientes con Infarto de Miocardio reciente (≤3 meses) Reclutamiento: oct 1993 / sept 1995 Seguimiento: 42 meses. EXCLUSIONES Contraindicaciones a los suplementos dietéticos alergia conocida a n-3 PUFA o a α-tocoferol defectos congénitos de coagulación conocidos Pronóstico desfavorable a corto plazo Insuficiencia Cardiaca Congestiva manifiesta Cáncer Imposibilidad de dar el consentimiento informado escrito Sin límite de edad. Excluidos los defectos congénitos de coagulación, por estar contraindicados los suplementos con vit E (pues aumentan el riesgo de sangrado por interacción con las enz que actúa sobre la vit K)

TRATAMIENTO DEL ESTUDIO: n-3 PUFA (1 cáps de 1g)  850-882 mg de EPA y DHA diarios (razón EPA/DHA 1:2) *equivalente a 100g pescado azul/día Vitamina E  300mg de α-tocoferol sintético diarios TRATAMIENTO COMÚN: Tratamiento preventivo recomendado al inicio del estudio AAS β-bloqueantes IECA Dieta mediterránea *Estatinas  ¡no apoyadas en evidencia al inicio! Dosis PUFA: estudios previos de base farmacológica, realizados con dosis mucho superiores (3-4 g/d). Dosis VitE: menor que otros estudios

OBJETIVOS OBJETIVO PRIMARIO (Combinado) OBJETIVOS SECUNDARIOS Muerte de cualquier causa, infarto de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular no fatal y Muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular no fatal. OBJETIVOS SECUNDARIOS Cada componente del objetivo primario Principales causas de muerte

SEGUIMIENTO Y ANÁLISIS A los 6, 12, 18, 30 y 42 meses Reconocimiento médico Analítica  lípidos Cuestionario sobre hábitos dietéticos ANÁLISIS Por intención de tratar de acuerdo con el diseño factorial (2 grupos) y por grupo de tratamiento (4 grupos).

CARACTERÍSTICAS BASALES

Relativamente POBLACIÓN DE BAJO RIESGO EDAD SEXO 16.3% 14.7% 85.3% Relativamente POBLACIÓN DE BAJO RIESGO GRADO DE DISNEA FEVI 10.0% 11.6%

DIETA DIETA MEDITERRÁNEA

TERAPÉUTICA TRATAMIENTO MÉDICO

RESULTADOS VARIACIÓN DE NIVEL DE LÍPIDOS EN SANGRE A LOS 6 MESES Diferencia (%) Diferencia (%) No hubo cambios significativos en glucemia, fibrinógeno ni colesterol (total, HDL y LDL) durante el estudio. Sólo se observa un pequeño descenso en los niveles de TG significativo en los pacientes tratados con n-3 PUFA. Diferencia (%) Diferencia (%)

EFECTOS DE n-3 PUFA Este análisis compara el grupo al que se le administra n-3 PUFA (solo o combinado con Vit E), con el grupo al que no se le administra (toman Vit E o placebo) En el análisis de 2 vías, es significativo un descenso del 10% de RR de objetivo primario “muerte, IAM no-letal, ACV no-letal” Descenso significativo del RR del 10% del objetivo primario combinado “muerte, IAM no-fatal, ACV no-fatal”

EFECTOS DE n-3 PUFA DESCENSO SIGNIFICATIVO DEL RIESGO RELATIVO DE: NNT 47’6 50 55’6 62’5 RAR 2’1 2’0 1’8 1’6 Este análisis compara el grupo al que se le administra únicamente n-3 PUFA, con el grupo control (placebo) En el análisis de 4 vías, es significativo un descenso del 15% de RR de objetivo primario “muerte, IAM no-letal, ACV no-letal”, y del 20% el objetivo primario “muerte cardiovascular, IAM no-fatal, ACV no-fatal” Analizando los componentes del objetivo primario, se ve que el descenso de la mortalidad (20% de las muertes totales, 30% de las muertes cardiovasculares, 45% de muertes súbitas) es el responsable de todo el beneficio observado en el objetivo principal combinado. ¡No diferencias en cuanto a los eventos no fatales! RESULTADOS CONSISTENTES CON ESTUDIOS PREVIOS ( principalmente DART)  descenso de mortalidad total sin efecto sobre IAM no-fatal DESCENSO SIGNIFICATIVO DEL RIESGO RELATIVO DE: 15% de “muerte, IAM no-fatal, ACV no-fatal” 20% de “muerte cardiovascular, IAM no-fatal, ACV no-fatal” 20% muertes totales 30% muertes cardiovasculares 45% muerte súbita

EFECTOS DE VITAMINA E Sin evidencia de efecto sobre el objetivo primario o sus componentes individuales Posible efecto beneficioso sobre muerte cardiovascular y muerte súbita

EFECTOS DE TTO COMBINADO No beneficio adicional de combinar n-3 PUFA con Vitamina E en mortalidad total/objetivo primario combinado

SUPERVIVENCIA LIBRE DE EVENTOS SUPERVIVENCIA TOTAL

ABANDONO DEL TRATAMIENTO 12 meses 42 meses N-3 PUFA 11’6% 28’5% Vitamina E 7’3% 26’2% Efectos secundarios del tto más frecuentes: trast. Gastrointestinales, náuseas.

CONCLUSIONES n-3 PUFA disminuyen significativamente la tasa de mortalidad, IAM no-fatal y ACV. Mayor efecto sobre Muerte Súbita Posible efecto directo sobre arritmogénesis  necesarios estudios posteriores Ausencia de beneficio sobre eventos atero-trombóticos No se ha objetivado efecto de la Vitamina E. ¡Primer fármaco derivado dietético que demuestra reducción de mortalidad! El efecto de los n-3 PUFA principalmente es debido a la disminución de la mortalidad y los eventos cardiovasculares fatales (sin efecto sobre IAM y ACV no fatal). Difícil de explicar la falta de efecto sobre evento atero-trombóticos de los n-3 PUFA, pues es conocida su actividad sobre el metabolismo eicosanoide, la inflamación, el factor tisilar, la beta-oxidación, la disfunción endotelial, las citoquinas y los genes de expresión de moléculas de adhesión celular. ¿debido a pob de bajo riesgo, con dieta mediterránea y gran actuación preventiva documentada?

n-3 PUFA FÁRMACO MORTALIDAD TOTAL N-3 PUFA (1g/d) 3’5 años 0’80 20% Por cada 1000 pacientes/año con IAM tratados  5’4 vidas salvadas MORTALIDAD TOTAL FÁRMACO Estudio Tº seguimiento RR RRR RAR NNT NNT durante 1 año N-3 PUFA (1g/d) GISSI-Prevenzione 3’5 años 0’80 20% 2’1% 47 164 Pravastatina LIPID 6’1 años 0’78 22% 3’1% 32 195 Carvedilol CAPRICORN 1’3 años 3’4% 29 43 NNT: pacientes necesario tratar para salvar una vida LIPID: pacientes coronarios con nieveles de Ch límite, tratados con Pravastatina 6.1 años. CAPRICORN: pacientes postIAM con FEVI<40% estables y tto con IECAS (Independiente de si Fallo en fase aguda), tratados con Carvedilol. 1.3 años.

(actualización Guías del SCASEST de la ACC/AHA 2007) ACTUALMENTE En prevención secundaria post IAM es recomendación IIb (B)  n-3 PUFA 1g al día (actualización Guías del SCASEST de la ACC/AHA 2007) Abiertas nuevas líneas de investigación: Prevención de arritmias fatales y MS En pacientes de alto riesgo portadores de DCI Circulation.2005;112:2762-2768. JAMA.2005;293:2884-2891. JAMA.2006;295:2613-2619. Otros factores dietéticos relacionados J Cardiovasc Med.2007 Sep;8 Suppl 1:S38-41