Gianluigi Pilu Gianluigi.pilu@unibo.it Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Clinica Ostetrica e Ginecologica 00177 Lezione 11: Il parto prematuro e la rottura prematura delle membrane Gianluigi Pilu Gianluigi.pilu@unibo.it

Capacità di vita autonoma INTERRUZIONE DELLA GRAVIDANZA Capacità di vita autonoma MORTE INTRAUTERINA Il morte neonatale ABORTO PARTO PREMATURO sopravvivenza

Definizione di parto prematuro Interruzione della gravidanza dopo la capacità di vita autonoma (23 settimane) e prima di 37 settimane Spontaneo / provocato Tre entità cliniche principali: Travaglio di parto prematuro a membrane integre Rottura prematura pretermine delle membrane Parto prematuro provocato (iatrogeno) motivato da patologie materne e/o fetali

Epoca gestazionale al parto 42 settimane 37 settimane 10% 85% 5%

Conseguenze del parto prematuro Leucomalacia periventricolare Emorragia cerebrale retinopatia Il parto prematuro comporta una aumentata probabilità di complicazioni neonatali: la complicazione fondamentale è rappresentata dalla insufficienza respiratoria, da cui in pratica, dipendono a cascata tutte le altre. Uno dei problemi maggiori sono comunque i danni cerebrali, legati a due ordini di manifestazioni: emorragie cerebrali (conseguenti da un lato alla fragilità della matrice germinale, una area ad elevata concentrazione vascolare localizzata nell’area periventrcolare e deputata alla produzione di cellule cerebrali nel corso della vita fetale, dall’altro alla instabilità pressoria secondaria alla insufficienza respiratoria) dall’altro alla leucomalacia periventricolare: necrosi focale della sostanza bianca sede periventricolare, ad eziopatogenesi incerta, ma legata ad una combinazione di fattori di rischio che comprendono, oltre al parto prematuro, la restrizione di crescita endouterina e le infezizoni. La retinopatia dei prematuri è in pratica una lesione iatrogena secondaria alla ventilazione con alte concentrazioni di ossigeno che determina una ipervascolarizzazione; infine i neonati prematuri hanno una elevata probabilità di enterocolite necrotizzante, secondaria ad una combinazione di ischemia e infezione. Nella visione tradizionale le infezioni sono legate alla minore competenza immunologica dei prematuri; più probabilmente, l’infezione viene contratta nel corso della vita intrauterina. Insufficienza respiratoria ipoplasia polmonare respiratory distress syndrome (RDS) Enterocolite necrotizzante

Fasi dello sviluppo polmonare L’insufficienza respiratoria dei prematuri è legata a due ordini di fattori: da un lato l’insufficiente sviluppo dell’albero respiratorio la cui ramificazione prosegue fino al termine della gravidanza e anche nei primi anni di vita. I bambini prematuri hanno una superficie respiratoria ridotta rispetto ai nati ai termi sia in termini assoluti che relativi e di conseguenza presentano una riduzione degli scambi respiratori.

Sviluppo delle vie respiratorie

Il surfattante polmonare Pneumociti II tipo Pneumociti I tipo surfattante Il secondo fattore è rappresentato dalla scarsa presenza nei polmoni dei prematuri di surfattante (surfactant, SURFace ACTive AgeNT) un complesso di lipidi e proteine prodotto dai pneumociti di II tipo, la cui funzione fondamentale è quella di ridurre la tensione superficiale all’interno degli alveoli. alveoli

Insufficente produzione surfattante: gli alveoli collassano Normale: il surfattante riduce la tensione superficiale e impedisce collassamento alveoli Insufficente produzione surfattante: gli alveoli collassano In assenza di surfattante gli alveoli polmonari tendono al collasso e alla formazione di depositi di fibrina, lipidi, emoglobina (da cui il termine malattia delle membrane ialine)

Conseguenze del parto prematuro Ipoplasia polmonare, deficit surfattante polmonare: insufficienza respiratoria Instabilità cardiocircolatoria/fragilità tessuti cerebrali: emorragia cerebrale, leucomalacia periventricolare Ischemia/infezioni: enterocolite necrotizzante Ventilazione con ossigeno: retinopatia dei prematuri Persistenza circolazione fetale

Morbilità in rapporto all’epoca di parto n = 20680 (1982-1986) Robertson, AJOG 166:1692, 1992 La morbilità dei prematuri è direttamente correlata all’epoca di gravidanza. L’insufficienza respiratoria (respiratory distress syndrome RDS) ha una frequenza molto elevata prima di 34 settimane. settimane

Sopravvivenza dei prematuri in funzione dell’epoca gestazionale Policlinico S.Orsola 2007-2011 % settimane

Classificazione dei parti prematuri PRECOCI < 34 settimane TARDIVI 34-36 settimane La morbilità dei prematuri è direttamente dipendente dall’epoca di parto, con un rapporto sostanzialmente lineare. E’ comunque uso comune distinguere due grandi categorie: i prematuri cosiddetti precoci (< 34 settimane, rischio più alto) e quelli tardivi (34-36, a rischio molto minore ma non completamente trascurabile)

Frequenza relativa della prematurità EPOCA DI PARTO % > 37 settimane > 90 34-36 ~ 5 < 34 ~ 2

Eziologia del parto prematuro Le cause sono numerose e molto eterogenee Con modalità diverse, confluiscono in una via terminale comune, la attivazione della decidua con produzione di prostaglandine, contrazioni e dilatazione cervicale

1 2 3a 3b D e c i u a E A d r b P g O x M y o f i l a m e n t L C K s + s 3b

Eziologia del parto prematuro (spontaneo) LA SINDROME DEL PARTO PREMATURO Cause sconosciute Ischemia Insufficienza placentare Infiammazione infezione altre cause Le cause del parto prematuro sono molteplici, e alcuni suggeriscono che che la condizione sia considerata una sindrome. In molti casi, nessuna causa è chiaramente dimostrabile. In molti casi, il meccanismo del parto è innescato da una reazione infiammatoria, perlopiù secondaria ad una infezione ma anche probabilmente legata ad altre cause; una causa importante è rappresentata da tutte le condizioni che predispongono alla sovradistensione della cavità (eccesso di contenuto: gemelli o polidramnios) o insufficiente dimensione primitiva della cavità uterina, in caso ad esempio di malformazioni o miomi; in alcuni casi, l’ischemia utero-placentare è probabilmente la causa (l’insufficienza placentare si associa spesso a parto premauro) Sovradistensione Gemelli Polidramnios Malformazioni uterine

Una metafora della gravidanza Contenuto (feto, annessi) Sacco (utero) Chiusura (cervice)

Malformazioni uterine fibromi Gemelli Polidramnios Troppo contenuto ? Incontinenza cervice infezioni Malformazioni uterine fibromi Schematizzando, il parto prematuro è legato, da un lato, ad una sproporzione tra capacità dell’utero e volume del contenuto (troppo contenuto: gemelli, polidramnios, insufifciente dimensione della cavità: malformazione uterina), dall’altro ad una insufficiente capacità di contenimento (indebolimento della cervice per infezioni o per incontinenza cervicale primitiva) Sacco piccolo Chiusura inefficace

Agenti del parto prematuro esempio Primi mediatori Stress materno-fetale IUGR CRH estrogeni Infiammazione infezione citochine Emorragia deciduale DIPNI trombina Sovradistensione gemelli Azione meccanica I mediatori del parto prematuro sono molteplici.

Infezione fetale Attivazione decidua Infezione materna Un ruolo molto importate nella eziopatogenesi del parto prematuro è legata alle infezioni, che provengono per via ascendente dalla vagina, colonizzano la decidua e attivano la produzione di prostaglandine; i batteri possono poi raggiungere la cavità amniotica e colonizzare il feto, oppure superare i confini dell’utero e diffondersi nell’organismo materno. Infezioni fetali o materne sono infatti frequenti nei parti prematuri Batteri in vagina

Infezioni e parto prematuro L’infezione proviene per via ascendente dalla vagina, per via ematica o transaamniotica (amniocentesi, CVS) I batteri colonizzano la decidua/cavità amniotica, indeboliscono le membrane e attivano la produzione di prostagladine, iniziando il travaglio di parto Infezioni fetali e materne sono frequenti

Parto prematuro: terapia Tocolitici Beta-mimetici (ritrodrina) Antiprostaglandinici (indometacina) Calcio-antagonisi (nifedipina) Inibitori ossitocina (atosiban) Steroidi

Efficacia dei tocolitici Tutti i tocolitici hanno un effetto analogo e ritardano il parto di 24-48 ore Beta-mimetici e antiprostaglandinici hanno effetti collaterali potenzialmente severi per madre o feto In molti paesi gli inibitori della ossitocina (atosiban), che sono privi di effetti collaterali di rilievo, sono diventati il farmaco di prima scelta

Steroidi per la prevenzione delle complicazioni fetali L’insufficienza respiratoria dei prematuri (malattia delle membrane ialine) è legata alla insufficiente produzione di surfattante da parte dei pneumociti Betametasone somministrato > 24 ore prima del parto tra 28 e 34 settimane aumenta la produzione di surfattante e riduce: distress respiratorio 50% emorragie cerebrali

Antibiotici per la prevenzione delle infezioni fetali La somministrazione di antibiotici non riduce il rischio di parto prematuro né lo pospone in misura significativa Riduce la frequenza delle infezioni neonatali

Prevenzione del parto prematuro Riduzione attività lavorativa nelle categorie a rischio Cerchiaggio cervicale Progesterone parenterale/vaginale

Cerchiaggio cervicale secondo Shirodkar Il cerchiaggio cervicale è una metodica di antica consuetudine che consiste nel porre un laccio intorno al collo dell’utero. Teoricamente il legaccio avrebbe lo scopo di impedire meccanicamente l’apertura della cervice; probabilmente il meccanismo principale consiste nel mantenere il muco cervicale all’interno della cavità cervicale, e questo ostacola la risalita di batteri e comunque la attivazione della decidua. L’efficacia del cerchiaggio cervicale è comunque incerta, e nella pratica odierna è limitata a casi molto selezionati

Progesterone e parto prematuro La somministrazone di progesterone per via parenterale o vaginale riduce il rischio di parto prematuro in alcune categorie di pazienti a rischio Pazienti con precedenti parti prematuri Pazienti con modificazioni precoci della cervice Screening con ecografia vaginale? L’interesse prevalente in questo momento è invece per la somministrazione di progesterone per via parenterale e soprattutto per via locale, vaginale. Il progesterone riduce significativamente il rischio di parto prematuro in alcuni gruppi selezionati di pazienti: quelle con pregressi parti prematuri, e anche quelle con modificazioni iniziali della cervice uterine. Recentemente, è stato proposto di eseguire una ecografia vaginale a tutte le pazienti intorno a 20 settimane per misurare la lunghezza della cervice. Se questa è raccorciata, il rischio di parto prematuro è molto aumentato e viene ridotto dalla assunzione di progesterone.

La cervice si visualizza sempre con estrema facilità per via transvaginale OUI * OUE

Cervice normale e raccorciata Lunghezza della cervice Apertura orifizio uterino interno Misurazione della cervice con ecografia transvaginale: viene identificato il canale cervicale, e si misura la distanza tra orifizio uterino interno ed esterno. Viene messa a confronto una cervice di normale lunghezza (a sinistra) ed una cervice che in conseguenza della apertura dell’orifizio uterino interno, dilatato dalla borsa delle acque, è molto raccorciata.

Rischio di parto prematuro e lunghezza della cervice nel secondo trimestre (Heath et al: UOG 1998:12:312) Nel secondo trimestre di gravidanza, la lunghezza normale della cervice correla con la probabilità di parto prematuro. Il rischio aumenta considerevolmente per valori inferiori a 10 mm.

Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester Romero R et al: AJOG 2012;206:124.e1-19 Alcuni studi suggeriscono che la somministrazione di progesterone vaginale ridurrebbe considerevolmente, nell’ordine del 60%, la probabilità di parto prematuro per pazienti con cervice ‘corta’ nel secondo trimestre.

Parto prematuro spontaneo: sintesi Definizione: parto < 37 settimane Frequenza: 10% dei parti (< 32 settimane 2%) Eziologia: eterogenea: idiopatico, infezioni, gravidanze multiple, polidramnios, anomalie uterine, altre Clinica: contrazioni uterine, dilatazione cervicale Terapia: tocolitici, steroidi, antibiotici Prevenzione: astensione lavoro, riposo, cerchiaggio cervicale, progesterone

Celoma extraembrionario amnios chorion Le membrane fetali comprendono la membrana amniotica e la membrana coriale, all’inizio separate da un fluido denso, il celoma extraembrionario, si fondo intorno alla 14 settimana

Le membrane amniocoriali a termine di gravidanza Le membrane sono costituite da strati di epitelio frammisti a denso tessuto connettivo e hanno una considerevole resistenza, paragonablle a quella di un foglio di plastica spessa e robusta

La borsa anteriore delle acque Borsa delle acque cervice

Evoluzione del travaglio di parto DILATAZIONE CERVICALE CONTRAZIONI ROTTURA DELLE MEMBRANE Normsalmente le membrane si rompono nel corso del travaglio di parto, per lo più al termine del periodo dilatante

rottura delle membrane in travaglio avanzato 85% In una quota piccola ma non trascurabile di casi la rottura avviene prima del travaglio di parto, e questa viene definita ROTTURA PREMATURA rottura delle membrane prima del travaglio di parto 15%

Attivazione decidua indebolimento membrane Le cause della rottura prematura sono incerte. La rottura avviene spontaneamente, senza contrazioni che giustifichino un aumento della pressione intrauterina o modificazioni della cervice, che favoriscano uno stiramento. Una ipotesi plausibile è che il meccanismo fondamentale dipenda dalla risalita di batteri dalla vagina e attraverso il canale cervicale che si localizzano nella decidua e producono sostanze enzimatiche che indeboliscono le membrane. Batteri in vagina

Diagnosi di rottura prematura delle membrane Perdite di liquido amniotico: Spesso evidenti alla semplice ispezione; in alternativa (ma nessun test è assolutamente accurato): Test di cristallizzazione Test alla nitrazina (liquido amniotico alcalino, secrezioni vaginali acide) Altri basati sulla ricerca di sostanze presenti esclusivamente nel liquido amniotico Riduzione del volume di liquido amniotico all’ecografia La diagnosi di rottura delle membrane è indiretta ed è basata sulla dimostrazione della fuoriuscita di liquido amniotico dalla vagina, semplice quando la perdita è abbondante. In caso contrario possono essere usati dei test per dimostrare le caratteristiche specifiche del liquido amniotico che lo distinguono da altri liquidi biologici; nessuno di questi test ha comunque un elevato livello di accuratezza; è anche utile verificare il volume di liquido amniotico all’ecografia.

ROTTURA PREMATURA DELLE MEMBRANE A TERMINE PRETERMINE

Rottura prematura delle membrane a termine Una rottura prematura protratta delle membrane favorisce infezioni fetali e materne e altre complicazioni (asfissia fetale, distacco di placenta) Il parto viene di norma indotto < 48 ore Profilassi antibiotica raccomandata dopo 18 ore

ROTTURA PREMATURA DELLE MEMBRANE A TERMINE PRETERMINE DOPO LA MATURITA’ FETALE PRIMA DELLA

Rottura prematura delle membrane prima del termine e prima della maturità fetale Prematurità Infezioni fetali Asfissia fetale Distacco di placenta Infezioni materne

Rottura prematura delle membrane prima del termine e prima della maturità fetale Prosecuzione della gravidanza con stretto controllo delle condizioni materne e fetali Steroidi per accelerare la maturità polmonare Antibiotici (eritrocina) per ridurre le complicazioni fetali

Rottura prematura delle membrane Definizione: rottura delle membrane prima del travaglio, a termine/pretermine Frequenza: 15% dei parti totali, 40% dei parti prematuri Clinica: perdite di liquido amniotico Trattamento: sorveglianza fetale e materna, induzione a termine/attesa prima della maturità fetale, antibiotici