ENDOMETRIOSI Prof. Carlo De Angelis
L‘Endometriosi costituisce senza alcun dubbio uno dei più grandi capitoli della Ginecologia. Si stima che nel mondo colpisca circa il 3-10% delle donne in età riproduttiva.
150 Milioni di donne nel mondo soffrono di Endometriosi nell’Unione Europea. 3 Milioni in Italia
Endometriosi Definizione: Frequenza: Presenza di endometrio sensibile all’azione ormonale al di fuori dell’utero Frequenza: 10-25% della popolazione femminile generale (di solito asintomatica) 5-21% delle pazienti con episodi di dolore pelvico 5-70% delle pazienti infertili 30-50% delle donne con endometriosi ha problemi di infertilità
Patogenesi Endocrino-dipendente, il tessuto endometriale ectopico risponde alle stimolazioni ormonali e sanguina; Le aree tendono ad ingrandirsi ed a confluire determinando aderenze ed esiti cicatriziali; Le cisti cioccolato possono raggiungere grosse dimensioni e rischi ad esse connessi.
Endometriosi endometriomi Lesioni focali
Foci endometriosici aderenze
(cisti contenente sangue/residui) Endometrioma (cisti contenente sangue/residui) Cisti ‘cioccolato’
Patogenesi degli endometriomi Mucosa endometriale che riveste le pareti Accumulo di materiale desquamato Reazione fibrosclerotica del parenchima adiacente
Endometriosi: anatomia-patologica e classificazione Foci endometriosici: aree di colore scuro (terra bruciata), rosso-fiamma o bianco-opache sulla superficie del peritoneo Endometriomi: cisti soprattutto ovarica contenente materiale desquamato e sangue (cisti cioccolato) Aderenze
Localizzazioni della endometriosi intestino peritoneo salpinge cicatrice colon ovaia legamento rotondo utero vescica Douglas vagina perineo ghiandola Bartolino
Comuni localizzazioni pelviche dell’endometriosi Ovaio Scavo del Douglas Legamento largo Plica vescico-uterina Legamenti utero-sacrali Tube di Falloppio
Endometriosi: eziologia e patogenesi Metaplasia (anomalie congenita) Disseminazione Linfatica e/o Ematogena Reflusso tubarico di sangue mestruale e impianto di cellule endometriali in sede ectopica Predisposizione genetica Alterazioni immunitarie ( Disseminazione chirurgica )
Alterazioni della funzione e composizione del liquido peritoneale E’ oggi noto come l’endometriosi sia associata ad uno stato di infiammazione peritoneale che, almeno all’inizio, è di tipo subclinico e che è caratterizzata da un aumento del volume del fluido peritoneale, da un incremento della concentrazione di cellule di tipo infiammatorio (macrofagi attivati) e da un aumento di citochine, fattori di crescita e sostanze promotrici dell’angiogenesi
Alterazioni della funzione e composizione del liquido peritoneale Queste alterazioni sembrano promuovere la proliferazione delle cellule endometriali, la loro adesione al peritoneo ed i processi di angiogenesi
DIOSSINA ED ENDOMETRIOSI Nel discutere le alterazioni del liquido peritoneale occorre anche parlare di diossina. Una decina d’anni fa Koninckx ritenne di aver dimostrato un legame tra diossina ed endometriosi, avendo notato nelle donne del Belgio affette da sterilità un’alta prevalenza di endometriosi, fenomeno che si associava ad un’alto tasso di diossina nel latte materno nelle madri di quel Paese.
DIOSSINA ED ENDOMETRIOSI
DIOSSINA ED ENDOMETRIOSI Esistono numerosi argomenti teorici che fanno supporre che le diossine influenzino sia la formazione che la progressione della endometriosi. Essi si basano sulla teoria che la presenza dell’endometriosi sia legata ad una notevole modificazione del sistema immunitario.
DIOSSINA ED ENDOMETRIOSI Le diossine possono quindi interferire con la produzione di citochine, modificare la composizione del fluido peritoneale e promuovere l’angiogenesi. Vi è anche un meccanismo alternativo: una predisposizione genetica potrebbe aumentare la modulazione immunologica causata dalle diossine, facilitando così l’infiltrazione e l’adesione di cellule endometriali sul peritoneo. ( Koninckx PR, 1999)
DIOSSINA ED ENDOMETRIOSI Inoltre le diossine, diminuendo l’attività dei “natural killers” nel plasma e nel fluido peritoneale, possono promuovere una diminuzione della tossicità cellulare. Mediante azione sinergica con i già descritti effetti sui macrofagi, sulla angiogenesi, sulle citochine e sui fattori di crescita, le diossine sono quindi in grado di promuovere lo sviluppo dell’endometriosi o il peggioramento di una situazione pre-esistente
Endometriosi: sintomatologia Dolore pelvico Dismenorrea (dolore mestruale) Dispareunia (dolore ai rapporti sessuali) Dolore pelvico cronico INFERTILITA’ Sintomi legati a localizzazioni extragenitali Tenesmo (setto retto-vaginale) Diarrea/costipazione Ematuria
L’endometriosi come causa di sterilità Aderenze peri-annessiali, con distorsione dell’anatomia pelvica La presenza di un endometrioma Anomalie di regolazione del sistema immunitario L’esistenza di un ambiente peritoneale ostile Anomalie endocrine, ovulatorie e del processo di fertilizzazione Alterazioni endometriali
Aderenze con distorsione dell’anatomia pelvica E’ evidente che con il progredire della malattia, il processo infiammatorio cronico produce una reazione peritoneale che a sua volta può causare modificazioni della anatomia pelvica, aderenza delle fimbrie ed anche un vero e proprio disturbo del processo ovulatorio. Negli stadi più avanzati quindi le modificazioni anatomiche assumono un’importanza che diviene progressivamente sempre maggiore
Aderenze con distorsione dell’anatomia pelvica In questo senso un fattore importante è rappresentato dalla presenza di un endometrioma ovarico e delle aderenze che spesso lo circondano Queste possono produrre modificazioni anatomiche, distorsioni, limitazioni della motilità delle fimbrie, ostruzioni/occlusioni tubariche, fattori tutti che rappresentano l’ipotesi più largamente accettata della concomitante infertilità.
Aderenze senza distorsione dell’anatomia pelvica Nel caso di endometriosi minima o lieve, quando le tube sono normali e le ovaie prive di aderenze, i fattori non‑anatomici, anche se non evidenziabili, dovrebbero essere presi come ipotesi interessanti. L’endometriosi in questi casi potrebbe essere semplicemente un cofattore della infertilità
Alterazioni della funzione e composizione del liquido peritoneale E’ stato ipotizzato che lo stato di attivazione dei macrofagi peritoneali nelle donne con endometriosi sia coinvolto nella genesi dell’infertilita’ ad essa associata, attraverso una riduzione della motilità degli spermatozoi ed un aumento della loro fagocitosi.
Alterazioni della funzione e composizione del liquido peritoneale Già negli anni ‘80 Steinleitner aveva dimostrato come dopo l’iniezione intraperitoneale nell’animale di laboratorio di liquido addominale proveniente da pazienti affette da endometriosi si avesse una marcata riduzione del tasso di fertilizzazione che dal 94.4% crollava al 10.2%
Ridotta qualità ovocitaria Ridotta secrezione di inibina B Aumentata secrezione di alcune citochine infiammatorie (IL-1β, IL-6, IL-8) Ridotta produzione di fattori di crescita (VEGF) Aumento del TNFα Aumento Endotelina-1
Riduzione del tasso di impianto Ridotta qualità embrioni Ridotta espressione dei geni HOXA 10 e 11 Ridotta espressione dell’integrina ανβ³ Presenza di anticorpi anti-endometrio, anti-embrione, ecc. Ridotto o assente flusso ematico intra- e sub-endometriale e aumentato indice di resistenza delle arterie uterine Ridotte mitosi ghiandolari e stromali dell’endometrio
Riduzione del tasso di impianto E’ stato anche documentato come una espressione aberrante della “integrina” nell’endometrio normotopo è associata alla presenza di endometriosi e può servire ad identificare quel gruppo di donne in cui una diminuita fecondità è dovuta a un difetto di recettività uterina
Endometriosi: diagnosi Anamnesi Esame ginecologico: dolorabilità fissità dei genitali noduli tumefazioni Ecografia (noduli, endometriomi) Ca 125 Laparoscopia
Ecografia transvaginale Endometrioma: cisti cospuscolata (a vetro smerigliato) Parenchima ovarico residuo
Cisti endometriosica prolassata nel Douglas, fissa alla palpazione utero Cervice utero Retto Lesione endometriosica del Douglas
Laparoscopia
Lesioni superficiali/ profonde Stadiazione chirurgica dell’endometriosi (American Fertility Society, Fertil Steril 43:351, 1985) Lesioni superficiali/ profonde Dimensione lesioni (< 1 / 1-3 /> 3 cm) Aderenze (sottili/spesse) Obliterazione del cavo di Douglas
Intervento Terapeutico 2 Obiettivi Riduzione o scomparsa della sintomatologia dolorosa Risoluzione della Sterilità
Endometriosi ed infertilità Principali opzioni terapeutiche per donne infertili con endometriosi: Attesa (expectant management); Terapia medica (progestinici, danazolo, analoghi-GnRH, estroprogestinici); Terapia chirurgica, laparotomica o laparoscopica; Terapia combinata medico‑chirurgica Riproduzione Assistita (PMA).
Endometriosi: trattamento del dolore Terapia medica (forme lievi) Estro-progestinici Pseudo-menopausa farmacologica: Danazolo o Gestrinone (azione androgena, inibisce la secrezione pulsatile di GnRH) Terapia chirurgica (forme severe) Conservativa Radicale
Il trattamento deve essere INDIVIDUALIZZATO in base all’età della paziente, alla sintomatologia, al desiderio di gravidanza, alla gravità della malattia.
Opzioni terapeutiche classiche Trattamento medico (il razionale si fonda sulla ormono-dipendenza): Estro-progestinici Progestinici Danazolo Gn-RH agonisti FANS (terapia sintomatica) Chirurgia: LPS, Laparotomia, Neurectomia pre- sacrale.
Endometriosi interna o adenomiosi miometrio Endometrio ectopico nel contesto del miometrio
Adenomiosi: sintomi Dolore, dismenorrea Aumento di volume dell’utero Menorragia Spesso, la diagnosi viene posta all’esame istologico dopo isterectomia
Diagnosi: ecografia, biopsia Utero aumentato di volume, disomogeneo con piccole aree fluide soprattutto in fase mestruale
Endometriosi ed infertilità L’endometriosi si riscontra nel: - 10-25% di donne in età feconda - 25-50% delle donne con problemi di infertilità Il 30-50% delle donne con endometriosi ha problemi di infertilità
DIOSSINA ED ENDOMETRIOSI La diossina ha la caratteristica di agire come un antiestrogeno; ciò ha fatto supporre che le diossine potessero influenzare l’endometriosi agendo come estrogeni deboli. Si tratta però di un problema complesso e non ancora risolto. Si è visto ad esempio che i trascritti del gene CYP1A1, un gene attivato dalla diossina, sono risultati significativamente elevati nel tessuto endometriale.
Endometriosi: sintesi Definizione: endometrio ectopico Frequenza: forme asintomatiche molto comuni, frequente nelle pazienti con dolore pelvico e/o infertili Sintomi: dolore, dismenorrea, dispareunia, altri Diagnosi: visita, ecografia, laparoscopia Trattamento: medico, chirurgico conservativo, chirurgico radicale
L‘Endometriosi costituisce senza alcun dubbio uno dei più grandi capitoli della Ginecologia. Si stima che nel mondo colpisca circa il 3-10% delle donne in età riproduttiva.
150 Milioni di donne nel mondo soffrono di Endometriosi nell’Unione Europea. 3 Milioni in Italia
Il 25-35% delle donne con problemi riproduttivi ed il 20-40% delle donne con dolore pelvico cronico presenta lesioni di tipo endometriosico.
Descritta per la prima volta nel 1921 da John Sampson è una patologia benigna determinata dalla presenza di tessuto endometriale in sede ectopica.
Sedi della patologia: Tipicamente pelvica Gli organi più colpiti sono: ovaie "cisti cioccolato“ Tube Legamenti utero-sacrali Legamenti rotondi Intestino Peritoneo Douglas Retzius Più raramente extra-pelvica Polmoni Cervello Altri tessuti molli. A volte il tessuto endometriosico può localizzarsi su cicatrici chirurgiche o sul collo uterino.