Gianluigi Pilu Gianluigi.pilu@unibo.it Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Clinica Ostetrica e Ginecologica 00177 Ipertensione in gravidanza Gianluigi Pilu Gianluigi.pilu@unibo.it

Ipertensione in gravidanza 10% di tutte le gravidanze Causa maggiore di morte/ morbilità per madre e feto Peculiare specie umana (primati) Kera, from the Bristol zoo, the second or third gorilla to give birth with cesarean section in England

Fattori di rischio per ipertensione in gravidanza Fattori genetici Familiarità Precedenti ostetrici Fattori predisponenti all’ipertensione Malattie sistemiche, immunitarie, renali, obesità, trombofilia, altre Fattori ostetrici Gemelli, mola vescicolare, idrope fetale

Classificazione ipertensione in gravidanza Ipertensione cronica (pre-esistente) Ipertensione gestazionale non proteinurica Ipertensione gestazionale proteinurica (pre-eclampsia) (Lieve) Severa Eclampsia Con il termine ipertensione ‘cronica’ si intendono le pazienti gravide che hanno ipertensione precedente alla gravidanza. Dal momento che le donne in giovane età non misurano spesso la pressione arteriosa, e quindi il dato prima della gravidanza non è disponibile in molti casi, per convenzione, il riscontro di una PA elevata priam della 20° settimana viene attribuito ad una forma cronica. L’ipertensione gestazionale in effetti non si manifesta mai prima della 20° settimana (eccezion fatta per casi molto rari secondari a mola vescicolare). L’ipertensione gestazionale si divide poi in una varietà senza proteinuria, e in una varietà proteinurica (comunemente definita pre-eclampsia), divisa a sua volta in lieve e severa. A parte viene considerata l’eclampsia, cioè la comparsa di convulsioni, di solito una evoluzione di una pre-eclampsia severa.

Definizioni Ipertensione in gravidanza: Proteinuria Edemi: Sistolica > 140 mmHg, diastolica > 90 mmHg V tono di Korotkoff – scomparsa del suono almeno due misurazioni a distanza di 1-6 ore Proteinuria minima proteinuria evento fisiologico in gravidanza patologica se: > 300 mg/24 ore oppure > 100 mg/L o ++ in due esami indipendenti Edemi: Non rilevanti per la diagnosi della malattia (80% delle gravide ha edemi declivi improntabili, non facile la quantificazione)

Ipertensione in gravidanza: categorie cliniche e definizioni Ipertensione cronica vs gestazionale: PA > 140/90 prima della gravidanza o prima di 20 settimane (eccezione per mola vescicolare) senza proteinuria Pre-eclampsia: PA > 140/90 + proteinuria > 300 mg/24 ore* Eclampsia: convulsioni * In attesa della proteinuria/24 ore una concentrazione > 30 mg/dL è considerata sospetta, valori < 20 mg/dL di solito privi di significato

Il termine gestosi è stato abbandonato E = edemi P = proteinuria H = ipertensione

Frequente e rapida evolutività IPERTENSIONE CRONICA/ GESTAZIONALE NON PROTEINURICA PRE-ECLAMPSIA PRE-ECLAMPSIA SEVERA Una caratteristica particolare dell’ipertensione in gravidanza è la frequente e rapida evolutività. Spesso pazienti con ipertensione cronica o ipertensione gestazionale possono evolvere verso una pre-eclampsia, che può evolvere verso una forma severa e la comparsa di eclampsia. L’ipertensione in gravidanza è quindi considerata una patologia importante, che richiede inquadramento e terapia in tempi molto rapidi. ECLAMPSIA

Eziologie proposte per la pre-eclampsia Predisposizione genetica Fattori immunitari Squilibrio trombossano/prostaciclina Alterata invasione trofoblastica Squilibrio sistema renina-angiotensina-aldosterone La pre-eclampsia è sicuramente la varietà più comune di ipertensione in gravidanza, e per molti versi la più problematica, perché legata ad un tasso elevato di complicazioni sia materne che fetali. L’eziologia della pre-eclampsia è in larga misura sconosciuta. Esistono molte ipotesi, che probabilmente non sono tra di loro alternative. Fattori genetici sono senz’altro presenti; alcune pazienti presentano pre-eclampsie con gravidanze ottenute da alcuni partner ma non da altri; è possibile che in questi casi l’organismo materno ‘rigetti’ la componente genetica paterna del prodotto di concepimento; fattori immunitari sono altrettanto importanti, dal momento che pazienti con malattie autoimmune hanno una maggiore probabilità di sviluppare questa patologia; uno squilibrio tra la concentrazione di trombossano e di prostaciclina a livello locale, con il risultato di una attivazione del sistema coagulativo e trombosi dei vasi placentari è stata documentata in vivo e in laboratorio; una alterata invasione trofoblastica delle arterie sottoplacentari è stata documentata soprattutto nei casi più gravi, ad esordio precoce; infine, alterazioni del sistema renina-angiotensiva-aldosterone sono presenti nelle forma conclamate.

Invasione trofoblastica delle arterie spirali Camera intervillosa Arteria spirale Nel corso della gravidanza si realizza un massivo incremento del flusso uterino, che si realizza in fasi precoci della gestazione; l’aumento della portata uterina è in larga misura legato ad una rapida caduta della impedenza del circolo arterioso che è determinata a un rimodellamento delle arteriole uterine termine, le arterie spirali che affluiscono alle camere intervillose; è stato notato in effetti che nelle gravidanze normali il trofoblasto che tappezza internamente le camera intervillose prolifera e invade il lume delle arterie spirali che alle camere afferiscono. A questo fenomeno si fa riferimento come ‘invasione trofoblastica’. Si manifesta precocemente e si completa di solito intorno alla metà della gravidanza. L’invasione distrugge la parete vascolare delle arteriole, e la tonaca media in particolare. Al termine, i vasi sono ampliati e mancando della componente muscolare, sono privati della capacità di vasocostrizione e quindi n larga misura sottratti al controllo circolatorio materno. Si realizza di conseguenza la circolazione ad alta capacità e bassa impedenza e poco sensibile alla vasocostrizione operata dall’organismo materno, necessaria per garantire un apporto ematico cospicuo e ininterrotto alla placenta e al feto. decidua miometrio

Invasione trofoblastica delle arterie spirali Pre-gravidanza Gravidanza

Invasione trofoblastica delle arterie sottoplacentari Avviene in due ondate La prima all’inizio della gravidanza La seconda tra 14 e 16 settimane è presente soltanto nella specie umana e in alcuni primati

Tre modelli di placentazione difettosa (Brosens, AJOG 2011, 204:193) In alcune complicazioni ostetriche (IUGR, pre-eclamspia, parto pretermine), l’invasione trofoblastica è ridotta, assente, oppure i vasi presentano lesioni ostruttive. L’incompleta invasione e/o le lesioni ostruttive determinano probabilmente un circolo a portata ridotta e sono spesso associate a lesioni ischemiche della placenta

Invasione trofoblastica delle arterie spirali e complicazioni della gravidanza In condizioni normali il trofoblasto che tappezza internamente la camera intervillosa invade e distrugge la parete delle arterie spirali fino al terzo interno del miometrio Le arterie spirali si dilatano, la distruzione della tonaca media impedisce vasocostrizione, si realizza un circolo vascolare diretto alla placenta ad alta portata e basse resistenze indipendente dal controllo materno In alcune complicazioni ostetriche (pre-eclamspia, IUGR, parto pretermine), l’invasione trofoblastica è ridotta e questo determina probabilmente un circolo a portata ridotta e correla con lesioni ischemiche della placenta

Pre-eclampsia e parità Pre-eclampsia soprattutto nelle primigravide Rara nelle multipare con gravidanze precedenti normali Non è una malattia delle primigravide ma dipende dal partner Una multipara con un nuovo partner ha la stessa probabilità di pre-eclampsia di una primigravida

Fisiopatologia della pre-eclampsia Higghins e Brenneccke, 1988 Suscettibilità genetica Inadeguata invasione trofoblastica Ischemia placentare Danno alle cellule endoteliali Vasocostrizione + attivazione piastrinica Alterazioni dell’emostasi Probabilmente, una incompleta ‘accettazione’ del prodotto di concepimento da parte dell’organismo materno, determinata dal sistema immunitario, determina un incompleto processo di formazione del circolo utero-placentare; l’ischemia placentare determina da un lato restrizione di crescita e ipossia fetale; dall’altro sprigiona in circolo sostanze (citochine, forse DNA fetale) che determinano manifestazioni cardiocircolatorie materne e una serie di patologie a cascata (vasocostrizione, nefropatie, coagulazione intravascolare disseminata). Non tutte le forme di pre-eclampsia tuttavia determinano restrizione di crescita fetale. Molte forme ad esordio nelle epoche più avanzate della gravidanza (> 34 settimane) vengono riscontrate in concomitanza con feti di peso normale o addirittura superiore alla media. E’ probabile che in questi casi la fisiopatologia sia diversa e sia legata soprattutto alla produzione primitiva di sostanze placentari (DNA fetale?) che determinano effetti cardiovascolari materni. Sindrome clinica pre-eclamptica

Pre-eclampsia: fisiopatologia Vasocostrizione generalizzata Lesioni vascolari periferiche Reni Fegato Polmoni Cervello Letto utero-placentare SINDROME MULTISISTEMICA

Pre-eclampsia Fisiopatologia della compromissione renale Vasocostrizione generalizzata Danno alla membrana glomerulare (endoteliosi dei capillari glomerulari) Diminuzione della filtrazione glomerulare (oliguria) Aumentata permeabilità alle proteine (proteinuria)

Eziopatogenesi della pre-eclampsia Ignota, molte ipotesi Una malattia di circoli viziosi Insufficiente invasione trofoblastica/ ipoplasia e trombosi dei vasi sottoplacentari Diffusa vasocostrizione e danno glomerulare dominano il quadro clinico materno, l’insufficienza placentare quello fetale Vasocostrizione e proteinuria provocano un quadro peculiare di ipertensione ipovolemica

Conseguenze catastrofiche della ipertensione gestazionale e pre-eclampsia in particolare Emorragia cerebrale Coagulopatia da consumo Insufficienza renale Edema polmonare Distacco di placenta

Gestione clinica della ipertensione gestazionale e pre-eclampsia in particolare Le manifestazioni patologiche della malattia possono al massimo essere attenuate/ritardate dalla terapia medica Il momento cruciale resta la decisione sul momento in cui espletare il parto (timing)

Rischio fetale (prematurità) Il trattamento definitivo della ipertensione gestazionale è l’espletamento del parto Rischio fetale (prematurità) Rischio materno

Ipertensione in gravidanza: categorie cliniche e definizioni Ipertensione cronica vs gestazionale: > 140/90 prima della gravidanza o prima di 20 settimane (eccezione per mola vescicolare) senza proteinuria Pre-eclampsia: > 140/90 + proteinuria > 300 mg/24 ore Eclampsia: convulsioni

Pre-eclampsia (lieve): PA > 140/90 + proteinuria Severa: PA sis > 160 mmHg dia > 110 mmHg (2 misurazioni a distanza di 4 ore) Piastrinopenia < 100.000 /uL Ipertransaminasemia (valori > 2 volte la norma) o dolore epigastrico Creatinina > 1,1 mg/dL (o un aumento del doppio) Edema polmonare Cefalea persistente o disturbi visivi Tradizionalmente la pre-eclampsia è sempre stata distinta in due grande categorie: la forma lieve, caratterizzata dalla sola ipertensione con proteinuria; e la forma severa, caratterizzata soprattutto da valori elevati di pressione in associazione ad altre manifestazioni suggestive di un interessamento multiorgano: Nelle classificazioni più recenti, il termine lieve è stato eliiminato e viene sostituito dallo sola dizione pre-eclampsia.

Pre-eclampsia senza proteinuria PA > 140/90 + Piastrinopenia < 100.000 /uL Ipertransaminasemia (> 2 volte il valore normale) Creatinina > 1,1 mg/dL o 2 volte il valore normale

“HELLP Syndrome” Hemolisys ELevated liver enzymes Low Platelets Iperbilirubinemia Aumento LDH ELevated liver enzymes Aumento delle transaminasi Low Platelets Piastrinopenia ( < 100.000 \nl)

HELLP Syndrome 2-12 % delle pre-eclamptiche Epigastralgia, dolore al quadrante addominale superiore destro, vomito Insorge prima del parto (70%) e fino a 7 giorni dopo (30%) Insorgenza subdola (ipertensione assente nel 20% dei casi) If you have HELLP syndrome cry for help

Eclampsia Comparsa di convulsioni per ischemia cerebrale in un quadro di pre-eclampsia severa (75%) o moderata (25%). Si sviluppa: 25% prima del parto 50% durante il parto 25% dopo il parto

Pre-eclampsia precoce e tardiva < 34 settimane, di solito con IUGR e arterie uterine alterate Tardiva > 34 settimane, spesso feti LGA e arterie uterine normali Può manifestarsi nel puerperio (!)

‘Timing’ del parto nelle gravidanze con ipertensione gestazionale Raggiunta la maturità fetale il parto va espletato (vaginale vs taglio cesareo) Stabilizzare la paziente prima, durante e nei giorni successivi al parto Prima della maturità fetale si può tentare, anche in funzione della gravità del quadro materno, di proseguire la gravidanza Dal momento che le complicazioni non sono sempre facilmente prevedibili, esiste un margine di rischio Pre-eclampsia nel secondo trimestre può giustificare una interruzione volontaria di gravidanza

Pre-eclampsia severa/ eclampsia Ipertensione cronica/ gestazionale non proteinurica

Rischio fetale (prematurità) Il trattamento definitivo della ipertensione gestazionale è l’espletamento del parto Rischio fetale (prematurità) Rischio materno

Controllo delle pazienti con ipertensione in gravidanza Ospedalizzazione vs controlli ambulatoriali Ospedalizzare preferibilmente pre-eclampsia, sempre quando severa e HELLP Controlli materni pre-eclampsia: PA > 4/giorno, bilancio idrico, esami ematobiochimici frequenti Controlli fetali: Crescita (ecografia) e benessere (ecografia, cardiotocografia) Valutare la opportunità di indurre la maturità fetale con steroidi

Stabilizzare le pazienti ipertese a ridosso del parto o in caso di condotta d’attesa Terapia anti-ipertensiva Terapia anti-convulsivante Terapia dell’attacco eclamptico Terapia della HELLP syndrome

Terapia anti-ipertensiva in gravidanza Indicata sa PA > 150/100, incerto il vantaggio per valori inferiori Alcuni anti-ipertensivi sono controindicati in gravidanza Diuretici (ipertensione ipovolemica) ACE-inibitori (associati a morte endouterina) Relativamente controindicati: beta-bloccanti (ritardo di crescita, depressione neonatale)

Anti-ipertensivi comunemente usati per il trattamento della ipertensione in gravidanza Alfa-metilldopa (molto blando, lungo tempo per raggiungere livello efficace) Calcio-antagonisti (nifedipina soprattutto) Clonidina Beta-bloccanti (labetalolo, sia parenterale che orale)

Schema standard Ipertensione cronica/gestazionale non proteinurica Alfa-metildopa, nifedipina Pre-eclampsia con ipertensione non severa Nifedipina, (labetalolo) Ipertensione severa (> 160/110) nifedipina, labetalolo, clonidina

Terapia delle crisi ipertensive Nifedipina Nifedipina 10 mg ogni 20’ fino a PA < 150/110 o a un massimo di 5 cpr, poi nifedipina 30-60 mg/die Labetololo -5 fl da 100mg in 500 ml (concentrazione 1 mg/ml): all’inizio 20ml/h (20 mg/h), raddoppiare ogni 30 min fino a risposta soddisfacente (max 160 ml/h); per evitare sovraccarico volemico raddoppiare la concentrazione (10 fl in 500 ml) per somministrazioni superiori a 60 ml/h;dose massima giornaliera: 2400 mg -cautela: controindicato in caso di asma 2° linea: Clonidina - 1 fl (150 mcg) in 50 ml 1-3 volte/die (dose massima 600 mcg/die) - cautela: rebound alla sospensione Controllare PA in continua per possibile ipotensione

Terapia anti-convulsivante Le pazienti con pre-eclampsia severa hanno rischio elevato di eclampsia (convulsioni secondarie a ischemia/edema cerebrale) Il farmaco di scelta è il solfato di magnesio (potente vasodilatatore) riduce il rischio del 50% Va somministrato con estrema cautela per gravi possibili effetti collaterali (arresto respiratorio)

Schema di profilassi con MgSO4 della eclampsia materna carico: 4 gr/15 minuti Mantenimento: 1gr/ora Magnesiemia ogni 24 ore: Range terapeutico 4-6mmol/L Scomparsa riflessi patellari: 10 mmol/L Livello tossico: 15 mmol/L Controllare riflessi patellari, magnesiemia, non somministrare calcio-antagonisti Antidoto: calcio-gluconato

Terapia dell’attacco eclamptico Assicurare acceso endovenoso Benzodiazepine e solfato di magnesio Stabilizzata la paziente, procedere all’espletamento del parto

Screening e prevenzione pre-eclampsia Anamnesi: nelle gravide ad alto rischio la aspirina a basse dosi (75-150 mg) riduce il rischio di pre-eclampsia e restrizione di crescita (circa 50%) e pre-eclampsia severa (circa 90%) se iniziata < 16 settimane Misurazione PA e controllo esame urine (1/mese) in gravidanza (pazienti con fattori di rischio, nullipare e pazienti con nuovo partner a rischio maggiore)

Indicazioni per la profilassi con ASA Precedente ipertensione gestazionale Ipertensione cronica Nefropatia Malattie autoimmuni ? Doppler delle arterie uterine ? Profilassi universale primigravide

Doppler: analisi spettrale Basse resistenze diastole Alte resistenze diastole

Metodologia del Doppler uterino: campionamento dei vasi esterna uterina Iliaca comune interna

Velocimetria Doppler delle arterie uterine nelle gravidanze normali e con pre-eclampsia Gravidanza normale: bassa pulsatilità Pre-eclampsia: alta pulsatilità e‘incisura’all’inizio della diastole

Screening della pre-eclampsia mediante Doppler uterino? Onde normali riducono il rischio di pre-eclampsia/ restrizione di crescita fetale e escludono virtualmente la pre-eclampsia precoce Onde anormali comportano un rischio aumentato di pre-eclampsia/IUGR La combinazione con fattori biochimici aumenta la capacità predittiva La somministrazione di aspirina a basse dosi sembra ridurre il rischio di comparsa e/o la gravità del quadro ma l’effetto è massimo solo < 16 settimane

Terapia e screening della ipertensione in gravidanza Controllo PA ad ogni visita ostetrica Diagnosi e inquadramento Monitoraggio e scelta del momento per l’espletamento del parto Stabilizzazione condizioni generali fino al post-partum (anti-ipertensivi, anti-convulsivanti, steroidi per HELLP) Profilassi con ASA basse dosi delle gravidanze a rischio