Infiammazione Acuta

Infiammazione L’ infiammazione, a secondo della natura del danno, può essere: ACUTA – di breve durata CRONICA – prolungata nel tempo

Infiammazione Acuta L’infiammazione acuta è una sequenza stereotipata di eventi a prescindere dalla causa. Costrizione delle arteriole Prolungata vasodilatazione Aumentato afflusso di sangue (iperemia attiva) Vasodilatazione delle venule Essudazione di liquidi

Infiammazione Acuta Triplice reazione di Lewis: Lo sfregamento della cute produce una linea bianca che in seguito diventa rossa a causa della vasodilatazione. Dopo 15-30 secondi compare un alone rosso intorno alla linea rossa, dovuto ad una dilatazione delle arteriole intorno alla linea rossa. La linea rossa diventa bianca e rilevata per la formazione di un ponfo, prodotto dall’accumulo di liquido nello spazio extravascolare.

Aumento della permeabilità vascolare Le venule sono: Permeabili all’acqua e piccoli soluti. Parzialmente permeabili alle proteine plasmatiche (albumina, globuline e fibrinogeno). Nei vasi agiscono due forze contrapposte: Pressione oncotica esercitata dalle proteine plasmatiche che tende a trattenere i liquidi nei vasi. Pressione idrostatica data dalla pressione sanguigna che tende a spingere i liquidi fuori dai vasi

Fisiologia dell’Infiammazione I tessuti rilasciano segnali chimici relativi ad una infezione o ad un danno cellulare. Mediatori vasoattivi e chemiotattici che contribuiscono alla comparsa dei segni cardinali dell’infiammazione. La vasodilatazione locale incrementa l’afflusso di sangue e riduce la velocità del flusso. L’aumentata permeabilità vascolare, aumenta la quantità di proteine del plasma e di fluidi nei tessuti. Incremento dell’espressione di molecole d’adesione sulle cellule endoteliali e rilascio di fattori chemiotattici che facilitano l’attraversamento dei vasi.

Aumento della permeabilità vascolare Nell’infiammazione si ha un aumento della pressione idrostatica sia arteriolare che venulare con conseguente fuoriuscita di liquidi dai vasi. L’essudato infiammatorio accumulato negli interstizi avrà una sempre maggiore somiglianza con il plasma sanguigno. Il liquido accumulato determina il gonfiore dei tessuti noto come EDEMA

fluido extravascolare Infiammazione Normale Regolazione della permeabilità vascolare fluido extravascolare ) Hydrostatic pressure Oncotic pressure

Infiammazione Patogenesi dell’ Edema Non-inflammatory edema, e.g.: Pulmonary edema due to heart failure (increased hydrostatic pressure) Nephrotic syndrome (decreased oncotic pressure) Inflammatory edema, either: Direct, irreversible injury - all vessels (burns) Transient increase in vascular permeability, i.e., the effect of mediators on post-capillary venules

aumento della pressione idrostatica EDEMA -TRASUDATO (protein content low - specific gravity <1.012) Hydrostatic pressure Oncotic pressure

diminuita pressione oncotica EDEMA -TRASUDATO (protein content low: specific gravity <1.015) Hydrostatic pressure Oncotic pressure

Infiammazione aumento permeabilità vascolare EDEMA -Essudato (protein content high: specific gravity >1.015) Hydrostatic pressure Oncotic pressure Diapedesis

Inflammation Leukocyte Extravasation and Phagocytosis Margination, rolling, and adhesion Transmigration (diapedesis) Migration toward the site of injury along a chemokine gradient

infiammazione marginazione pavimentazione

Sequential involvement of adhesion molecules Rolling  Adhesion  Transmigration Central Axial Stream SELECTINS (E&P) INTEGRINS & Ig-LIKE MOLECULES (ICAM, VCAM) Qualitative and Quantitative Endothelial and PMN Changes

Inflammation Adhesion Molecule Modulation P-selectin is redistributed to the cell surface due to stimulation by thrombin, histamine, and Platelet Activating Factor (PAF) Induction of E-selectin on endothelium by IL-1 and TNF Increased avidity of binding of integrins (conformational change)

Inflammation Phases of Inflammation - Amplification Edema PMNs Monocytes/Macrophages REPAIR  (fibroblasts) Activity 1 2 3 DAYS

Aumento della permeabilità vascolare EDEMA Le proteine plasmatiche contenute nell’edema vengono drenate tramite il circolo linfatico. FIBRINOGENO E’ presente nell’essudato e viene convertito in fibrina, insolubile, non e’ nota la sua azione, può avere effetti benefici nei processi di attivazione della fagocitosi di microrganismi non opsonizzati oltre che nel controllo del sanguinamento. E’ un fattore di rischio in quanto può saldare superfici precedentemente libere.

Caratteristiche dell’essudato Essudato cellulare, fuoriuscita di globuli rossi e piastrine nella scia dei leucociti. Essudato sieroso, è un fluido chiaro che fuoriesce dai vasi nelle prime fasi dell’infiammazione Essudato fibrinoso, contiene grandi quantità di fibrina. Se non si risolve rapidamente si può formare una rete spessa e viscosa di tessuto fibroso che oblitera le cavità e produce aderenze tra organi che in precedenza erano scorrevoli (pericardio, pleura ed anse intestinali) limitandone la funzione.

Caratteristiche dell’essudato Essudato membranoso, contiene materiale fibrinoso e cellule necrotiche, tipico delle infezioni microbiche. Essudato emorragico, contiene grandi quantità di globuli rossi e si verifica quando vengono danneggiati dei vasi sanguigni. Essudato mucoso, contiene grandi quantità di muco e cellule epiteliali, evidenziabile nella rinite allergica e nel raffreddore. Essudato purulento, contiene grandi quantità di pus, cioè un insieme di fagociti neutrofili, microrganismi piogeni e detriti cellulari. Puo’ danneggiare i tessuti circostanti portando alla formazione di ascessi.

I tempi … dell’infiammazione I tempi di rilascio dei mediatori chimici è basato sulla infiammazione acuta in modelli animali Amine vasoattive e mediatori lipidici promuovono l’essudato e l’edema Seguito dalla secrezione di citochine e chemiochine che attivano l’endotelio e stimolano la migrazione dei leucociti Infine, mediatori anti-infiammatori attenuano la migrazione cellulare e promuovono l’apoptosi e la scomparsa dei leucociti dal sito infiammatorio.

Il Dolore E’ dovuto alla pressione esercitata sulle terminazioni nervose sensitive dall’essudato. Dipende anche dall’azione di mediatori chimici capaci di stimolare le terminazioni nervose sensitive

Il Dolore La sensazione di dolore è regolata da centri del sistema nervoso centrale. La percezione del dolore associata al danno è soggettiva, quindi influenzata dall’ambiente esterno. La diversa percezione del dolore può essere dovuta ad un diverso rilascio di ENDORFINE, antidolorifici oppiacei endogeni.

I Direttori dell’Infiammazione Mediatori Pro-infiammatori Anti-Infiammatori Amine Istamina, Bradichinina Adrenalina e Noradrenalina Lipidi Prostaglandine, Leucotrieni PGJ2, PGA1/2 Complemento C3a, C5a Recettore C1q Nucleotidi ciclici cGMP cAMP Molecole d’adesione Selettine E e P, I-CAM Integrina avb3, recettori TSP e PS Citochine TNF, IL-1b, IL6 TGF-b1, IL-10 Chemiochine IL-8, MIP1a, MCP1 Ormoni steroidei Glucocorticoidi 1 2

Istamina Rilasciata dai granuli dei mastociti. Causa la dilatazione dei vasi sanguigni e la contrazione della muscolatura liscia. Ha un effetto diretto sulle cellule endoteliali dei capillari venosi che si contraggono liberando degli spazi tra le cellule adiacenti. È un leggero chemioattrattore per gli eosinofili.

Inflammation Chemical Mediators of Inflammation Vasoactive amines Complement system Kinin system Coagulation pathway Fibrinolytic pathway Arachidonic acid metabolites Platelet activating factor Cytokines Nitric oxide

Inflammation Chemical Mediators of Inflammation Nitric oxide (NO) Formed by NO synthase (NOS) Constituitively expressed in endothelial and neuronal cells. May be increased rapidly by calcium influx. Inducible NOS – induced in macrophages by TNF-a or IL1 or IFN-g Potent vasodilator Involved in the pathogenesis of septic shock

Inflammation Chemical Mediators of Inflammation Cytokines of importance Interleukin 1- endothelial cell activation Interleukin 2 (T cell growth factor) Tumor necrosis factor a (cachectin) Tumor necrosis factor b (lymphotoxin) Various colony stimulating factors, named for the stem cell they affect Chemokines – important in chemotaxis

Meccanismo

Effetti sistemici delle citochine Le citochine agiscono su tessuti distanti per migliorare ulteriormente la risposta immunitaria. Proteine della fase acuta (Proteine C-reattive) Fegato Midollo Osseo Epitelio Ipotalamo Grasso, muscoli Cellule Dendritiche Mobilizzazione dei Neutrofili Attivazione del Complemento, Opsonizzazione Fagocitosi Aumento della Temperatura corporea Mobilizzazione di proteine ed energia per favorire l’incremeto della temperatura Riduzione replicazione batterica e virale. Aumentata elaborazione dell’antigene. Incremento risposta immunitaria specifica TNF-a stimola la migrazione ai linfonodi e la maturazione Inizio risposta immunitaria specifica

Tumor Necrosis Factor - alpha È prodotto da molti tipi cellulari, come I linfociti T Attiva i macrofagi Incrementa la Fagocitosi Stimola la produzione di Nitrossido (NO) che ha azione antimicrobica Attiva le cellule endoteliali Aumenta la permeabilità Aumentata espressine delle molecole d’adesione

Inflammation Chemical Mediators of Inflammation Arachidonic acid metabolites Synthesized from cell membrane phospholipids though the action of phospho-lipases (inhibited by corticosteroids) Form leukotrienes via 5-lipoxygenase Form prostaglandins and thromboxane A2 via cyclo-oxygenase (COX-1 inhibited by aspirin and indomethacin, COX-2 inhibitors- new products)

Prostaglandine Corta emi-vita, ormoni ad azione locale che mediano o rafforzano il dolore. Promuovono l’ infiammazione e la febbre. Lipidi cellulari di membrana, specialmente piastrine,sono digerite dalle lipasi, rilasciano Acido Arachidonico. 2500 anni fa, Ippocrate, trattò con successo il dolore e la febbre con estratti da cortecce d’albero. Questi estratti contengono una ricca concentrazione di acido salicilico, un prototipo dell’attuale Aspirina.

Inflammation Chemical Mediators of Inflammation Platelet activating factor Numerous effects, including vasodilation and increased vascular permeability, with 100-10,000-fold increased activity, with respect to those actions, when compared to histamine

Inflammation Sources of Inflammatory Mediators Cell-derived, e.g.: -Membrane phospholipids (via arachidonic acid metabolism) Vasoactive amines (mast cells and platelets) Inactive precursors in plasma, e.g.: Complement proteins (C3a, C5a) Coagulation proteins initiated by Hageman factor (FDPs)

Inflammation Chemical Mediators of Inflammation Complement cascade system Classic and alternative pathways C3 is the critical control point, and interacts with both pathways C3a and C5a are known as “anaphylatoxins”, and are capable of releasing histamine from mast cells, along with potent chemotactic abilities (C5a) Membrane attack complex (MAC) is the active agent of complement lysis and consists of C5-9

Inflammation Chemical Mediators of Inflammation Kinin system Vasoactive peptides called kinins are generated by proteases called kallikrein Hageman factor is a potent activator of kallikrein Most important product is bradykinin Vascular dilation Pain

Inflammation Chemical Mediators of Inflammation Coagulation pathway Fibrinolytic pathway Both systems are induced by activated factor XIIa (Hageman factor or tissue factor) The coagulation and fibrinolytic systems complement and counterbalance each other Most important molecules are fibrinogen, fibrin, thrombin, plasminogen, and plasmin

I mediatori dell’infiammazione: Sono rilasciati da vari tipi cellulari: mastociti neutrofili macrofagi piastrine cellule endoteliali etc oppure sono presenti in circolo sotto forma di precursori Agiscono legandosi a specifici recettori Una volta attivati o rilasciati hanno un’emivita molto breve

Inflammation Chemotaxis Exogenous mediators, e.g.: N-formyl methionine terminal amino acids from bacteria Lipids from destroyed or damaged membranes (including LPS) Endogenous mediators, e.g.: Complement proteins (C5a) Chemokines, particularly IL-8 Arachidonic acid products (LTB4)

Inflammation Chemotaxis “Initial recruitment of macrophages depends largely on C5a and arachidonic acid metabolites, whereas following injury, the prolonged recruitment from 6 to 48 hours is mediated by the the production of chemotactic cytokines” Rubin

Inflammation Inflammatory Cell Activation PMNs are activated by many substances, including: The Fc portion of IgM and IgG molecules C5a, C3b Leukotriene B4 Cytokines (TNF-a) Formylated chemotactic peptides derived from bacteria

Inflammation Activation of Inflammatory Cells Macrophages are activated by many substances, including: Lipopolysaccharide (LPS), found in Gram-negative bacteria Platelet activating factor (PAF) Cytokines produced by T-cells, particularly interferon gamma (IFN-g) Fibronectin, a component of extracellular matrix

Infiammazione e sistema nervoso Il sistema nervoso sensitivo genera alcune manifestazioni infiammatorie Neuropeptidi coinvolti nel processo infiammatorio: Sostanza P Peptide correlato al gene della calcitonina Somatostatina Peptide intestinale vasoattivo Neurochinina A Neurochinina B

Evoluzione dell’Infiammazione acuta Al termine del processo infiammatorio si evidenza: Estinzione dei fenomeni vasculo-ematici Drenaggio dell’essudato Rimozione della fibrina Morte dei Neutrofili o fagocitosi da parte dei macrofagi. Rigenerazione del tessuto danneggiato In presenza di cellule rigenerative si assiste alla totale scomparsa del danno In assenza si osserva la cicatrizzazione. Il persistere delle cause porta alla Cronicizzazione della malattia

Suppurazione Si verifica: Componenti principali: In presenza di infezioni persistenti In presenza di essudato eccessivo. Componenti principali: Granulociti richiamati da stimoli chemiotattici I leucociti essudati, dopo l’ingestione ed uccisione dei microrganismi, muoiono rilasciando enzimi lisosomiali e formano un liquido viscoso ricco di lipidi, proteine ed Ac. Nucleici detto pus L’insieme di batteri morti, leucociti morenti o liquefatti, insieme al tessuto infiammato si chiama ASCESSO.

Regressione dell’infiammazione I mediatori ed i meccanismi coinvolti nella regressione dell’infiammazione non sono noti. Dati recenti indicano che la risoluzione della infiammazione è un processo attivo controllato da mediatori endogeni che: Sopprimono l’espressione si geni pro-infiammatori e della mobilitazione cellulare Inducono l’apoptosi delle cellule infiammatorie e la fagocitosi

Transforming Growth Factor - beta Prodotto dai linfociti T CD4 Inibisce la crescita dei Linfociti B, ma promuove il cambio di classe da IgG ad IgA Inibisce l’attivazione dei macrofagi Attiva I Neutrofili Quando agisce su cellule somatiche, pruomuove o inibisce la crescita cellulare.

Glucocorticoidi Sono usati per il trattamento di alcune malattie infiammatorie croniche severe, come artrite reumatoide, asma, psoriasi etc. Si legano a recettori citoplasmatici per gli ormoni steroidei, migrano nel nucleo ed antagonizzano la trascrizione di geni pro-infiammatori. Inoltre, inducono l’espressione di proteine regolatrici con azione antinfiammatoria come l’annessina-1 L’annessina-1 inibisce la produzione di prostaglandine e la migrazione dei neutrofili e dei monociti

Inflammation Systemic Manifestations of Inflammation Shock – most common in Gram-negative septicemia (bacteria in the bloodstream), although it can occur with Gram-positive bacteremia Lipopolysaccharide (LPS or endotoxin) of Gram-negatives can produce symptoms of shock when injected into animals TNF-a can produce a similar syndrome

INFIAMMAZIONE manifestazioni sistemiche dell’infiammazione FEBBRE dovuto alla liberazione di pirogeni endogeni: IL-1 e TNF LEUCOCITOSI (neutrofilia nel corso di infezioni da piogeni, eosinofilia nel corso di infezioni da elminti etc.) Proteine di fase acuta Aumento della VES

Terapia delle manifestazioni sistemiche dell’infiammazione Terapia della febbre e dell’infiammazione con farmaci che interagiscono con molecole chiave dell’infiammazione come la fosfolipasi A2 e i metaboliti dell’acido arachidonico (prostaglandine) Terapia dello shock intesa al ripristino della volemia. Appropriata terapia antibiotica nel caso di infezioni microbiche

Inflammation Defects in Phagocytosis Congenital Chediak-Higashi Syndrome (autosomal recessive) Defective intracellular transport protein, inability to lyse bacteria Job Syndrome (Hyper IgE) Chronic granulomatous disease (x-linked) No oxidative burst Myeloperoxidase deficiency

Inflammation Defects in Phagocytosis Acquired Iatrogenic immunosuppression (most common) Overwhelming infections Severe trauma or burn Diabetes mellitus Chronic debilitating disease