DOACS nella FANV e TVP/EP. Sono tutti uguali? PhD, MD Sergio Agosti Dir. Medico Cardiologo Ospedale San Giacomo, Novi Ligure Prof. a contratto Università di Genova Comitato scientifico nazionale Fondazione Obiettivo Cuore, ARCA

DISCLOSURE INFORMATION Agosti Sergio negli ultimi due anni ho avuto i seguenti rapporti anche di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario: Bayer BMS/Pfizer Boehringer Daiichi-Sankyo Sanofi

Differenze tra i DOACs DOACs e farmacocinetica DOACs e dosaggi DOACs e antidoto… Prima considerazione è su quanto…

DOACs e farmacocinetica Differenze tra i DOACs DOACs e farmacocinetica DOACs e dosaggi DOACs e antidoto… Prima considerazione è su quanto…

Principali caratteristiche farmacocinetiche di warfarin e dei nuovi anticoagulanti orali Ferri N. Gior Ital Cardiol, 2015, 16, 3S-16S

Dabigatran etexilato Stangier J.: Clin Pharmacokinet 2008:47:285-295

Rivaroxaban 10 mg Rivaroxaban 20 mg

Principali caratteristiche farmacocinetiche di warfarin e dei nuovi anticoagulanti orali Ferri N. Gior Ital Cardiol, 2015, 16, 3S-16S

ANTIARITMICI E ALTRI FARMACI CV

Verapamil, amiodarone, quinidina e dronedarone sono inibitori della Pgp, quindi aumentano le concentrazioni di doac. Nell’engage AF è stata studiata interazione con dronedarone, verapamil e quinidina. Verapamil se lo si da 2 ore dopo doac si riduce di molto interazione

ANTIBIOTICI ANTIVIRALI FUNGOSTATICI

CHEMIOTERAPICI

ANTIEPILETTICI riduce effetto doac, non rischio emorragia ma maggiori eventi. Argomento di grande interesse con possibile impatto clinico, abbiamo dati su interazioni farmaco cinetiche ma non su effetti clinici… Solleva questione importante in sottogruppi di pazienti non trascurabili… Levetiracetam farmaco considerato dai neurologi estremamente sicuro.

vimpat… lacosamide (non c’è ancora nulla) lamotrigina si usa meno perché ha titolazione lenta… reaz cutanee etosuccinamide per assenze nei bambini non fa testo oxcarbazepina tolep… solo con edo e dabi topiramato topamax… solo con edo e dabi zonisamide poco successo gabapentin e pregabalin per epilessia blanda perché servono alti dosaggio e per dolore neuropatico levetiracetam keppra acido valprioco depakin fenobarbital gardenale carbamazepina tegretol

Pharmacokinetic Interactions of Clinical Interest Between Direct Oral Anticoagulants and Antiepileptic Drugs. Galgani et al. Front Neurol. 2018 Dec 7;9:1067.

Principali caratteristiche farmacocinetiche di warfarin e dei nuovi anticoagulanti orali Ferri N. Gior Ital Cardiol, 2015, 16, 3S-16S

Results from RE-LY®: patients with moderate renal impairment (CrCl <50 mL/min) Stroke and systemic embolism Study drug (%/yr) Warfarin (%/yr) HR Dabigatran 150 mg 1.52 2.78 0.55 Dabigatran 110 mg 2.15 0.77 0.5 1 1.5 Favours NOAC Favours warfarin Major bleeding Study drug (%/yr) Warfarin (%/yr) HR Dabigatran 150 mg 5.44 5.41 1.01 Dabigatran 110 mg 5.29 0.98 Questo è stato il motivo per cui dabi 110 non è stato approvato in usa… event rate in popol 150 era quasi la metà di quella in popolaz 110, con stesso numero di sanguinam, stesso motivo per cui nelle indicazioni europee il 150 è il dosaggio consigliato nei pz con insuff renale, con riduzione a 110 nell’alto rischio emorragico… 0.5 1 1.5 Favours NOAC Favours warfarin HR = hazard ratio; Error bars = 95% confidence intervals 1. Connolly S et al. NEJM 2009; 361:1139–51; 2. Eikelboom J et al. Circulation 2011;123:2363–72

190 mila pazienti, 11 trials e 3 registri… Thrombosis research 174 (2019) 16-23

Thrombosis research 174 (2019) 16-23

Patients with NVAF (N=2500) and eGFR/CrCl 15–49 ml/min XARENO – An Ongoing Real-World Study of Rivaroxaban in Renally Impaired Patients Official study title: Factor XA – inhibition in RENal patients with non-valvular atrial fibrillation Observational registry Objective: To assess CKD progression and safety of anticoagulation strategies in NVAF patients with eGFR 15–49 ml/min /1.73 m2 in routine clinical practice Pre-study phase Follow-up phase Investigators to collect data at initial visit, at 3 months and then quarterly Rivaroxaban for ≥3 months n≥1000 Study population: Patients with NVAF (N=2500) and eGFR/CrCl 15–49 ml/min Patient selection and choice of type, dose and duration of drug used at discretion of attending physician VKA for ≥3 months n≥1000 Abbreviations CKD, chronic kidney disease; CrCl, creatinine clearance; eGFR, estimated glomerular filtration rate; NOAC, non vitamin K oral anticoagulant No OAC (ASA or no treatment) for ≥3 months n<500 Day 0 90 180 270 … … … 720 Short design: Observational, open-label, active-controlled, multicentre study (N=2500) www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02663076

RENAL-AF: RENal hemodialysis patients ALlocated apixaban versus warfarin in Atrial Fibrillation patients Sponsor: Christopher Granger, Duke University Medical Center Clinicaltrials.gov: Study Number NCT02942407; : https://clinicaltrials.gov/show/NCT02942407

Retrospettivo, 25mila pt Circulation. Oct. 2018;138:1519–1529 pazienti in dialisi, su dati farmacocinetici FDA ha raccomandato utilizzo apixaban nei pazienti in dialisi… Circulation. Oct. 2018;138:1519–1529

Principali caratteristiche farmacocinetiche di warfarin e dei nuovi anticoagulanti orali Ferri N. Gior Ital Cardiol, 2015, 16, 3S-16S

Pharmacokinetic Considerations Suggest That Twice-Daily Regimen Increases Forgiveness for Similar Deviations in Adherence

Differenze tra i DOACs DOACs e dosaggi DOACs e farmacocinetica DOACs e antidoto… Prima considerazione è su quanto…

BASSI DOSI DI DOAC PER «PROTEGGERE» DAL RISCHIO EMORRAGICO Qual è la situazione italiana? Dati IMS utilizzo di DOAC nel 2017 La scelta di «sicurezza» da parte del medico si traduce in un ricorso ad una bassa dose di NAO nella realtà italiana (come testimoniano i dati IMS 2017 – ma la fotografia sarebbe identica se guardassimo al 2018). Il ricorso alla bassa dose di NAO è circa il 40%. Nella realtà italiana, il medico ricorre al «basso dosaggio» in oltre il 37% dei pazienti

Q13: Nella scelta di un NAO quanto pesano le seguenti caratteristiche? pochissimo poco abbastanza molto moltissimo ARCA Liguria NAO Survey: our results. Sergio Agosti, Laura Casalino, Bruno Tarabella, Mauro Barra, Raffaele Griffo, Giovanni Battista Zito et al. CARDIOLOGIA AMBULATORIALE, 2016, 4: 247-257

Differences between the four NOAC randomized controlled trials that impact the robustness of cross-study comparisons Challenges in comparing the non-vitamin K antagonist oral anticoagulants for atriale fibrillation-related stroke prevention. Camm AJ, Fox KAA, Peterson E. Europace. 2017 Oct 13.

G Ital Cardiol 2017;18(9 Suppl 2):3S-9 Sostanzialmente quindi, la scelta della dose di dabigatran è una strategia discrezionale, largamente indipendente dalle caratteristiche cliniche del paziente. la dose maggiore di dabigatran è stata impiegata anche in pazienti a più alto rischio emorragico, quali gli anziani e quelli con clearance della creatinina 30-50 ml/min, senza che i benefici osservati nella popolazione priva di queste caratteristiche venissero meno. Relativamente agli inibitori del fattore Xa, invece, la scelta della dose non può che essere obbligata, in quanto guidata dalla necessità di esporre i (diversi) pazienti alla medesima concentrazione plasmatica e, conseguentemente, all’effetto biologico (anticoagulante) del farmaco G Ital Cardiol 2017;18(9 Suppl 2):3S-9

UTILIZZO DELLE ‘BASSE DOSI’ DEI NAO NEGLI RCTs VS. WARFARIN SOLO PER DABIGATRAN LA % D’USO DELLA BASSA DOSE RIFLETTE I DATI IMS D110: 50% R15: 21% A 2.5: 5% E 30: 25% SOLO PER DABIGATRAN LA % D’USO DELLA BASSA DOSE RIFLETTE I DATI IMS , per gli altri NAO i dati IMS confermano un utilizzo inappropriato di dosi ridotte rispetto a quanto studiato negli RCTs Dall’analisi è stato escluso il braccio edoxaban 30/15 mg in quanto è il braccio non approvato di edoxaban e che è stato responsabile nell’ENGAGE di un +41% di aumento di ictus 150 mg 110 mg BID BID Dabigatran RE-LY®1 20 mg 15 mg OD OD Rivaroxaban ROCKET AF2 5 mg 2.5 mg BID BID Apixaban ARISTOTLE3 60 mg 30 mg OD OD Edoxaban ENGAGE AF-TIMI 484 * *Approved doses in EU 1. Connolly et al. N Engl J Med 2009; 2. Fox et al. Eur Heart J 2011; 3. Granger et al. N Engl J Med 2011; 4. Giugliano et al. N Engl J Med 2013

se noi abbiamo paziente che non ha criteri che soddisfano riduzione del dosaggio ma profilo di rischio emorragico elevato allora possiamo scegliere solo dabi…Sull’utilizzo della bassa dose di NAO, le ultime linee guida europee a disposizione pongono molta attenzione alla scelta del NAO. In assenza di criteri di riduzione della dose (validi per rivaroxaban, apixaban, edoxaban), in un paziente ad alto rischio emorragico la scelta dovrebbe ricadere su dabigatran 110 mg. Le linee guida, nella parte testuale, riportano inoltre Prospective clinical trial data only exist for ‘lower doses’ of dabigatran (110 mg BID) and edoxaban (30/15 mg OD; but not approved) For dabigatran 110 mg BID, a similar stroke risk and reduced major bleeding vs. warfarin was observed For edoxaban 30/ 15 mg OD a 41% higher ischaemic stroke risk compared with a well controlled warfarin arm (median TTR >68%) was observed leading to non-approval of this dosing regimen In contrast, no ‘lower dose’ arm was included in ROCKET-AF (for rivaroxaban) or ARISTOTLE (for apixaban) and as such, no clinical outcome data are available for the use of these doses outside the tested dose reduction algorithms. LG EHRA 2018

PER QUALI PAZIENTI SPESSO PENSIAMO AD UNA BASSA DOSE DI NAO? LA SICUREZZA DI UNA BASSA DOSE PER QUALI PAZIENTI SPESSO PENSIAMO AD UNA BASSA DOSE DI NAO? ANZIANO OVER 80? ALTO RISCHIO EMORRAGICO? Paziente “fragile” Paziente Basso peso corporeo Anemici Ridotta funzione epatica Storia di sofferenza GI Utilizzatori di FANS Pazienti in Triplice terapia antitrombotica Se abbiamo paziente che non ha ridotta funzione renale o 2 criteri su 3, possiamo scegliere bassa dose solo per dabigatran… per gli altri doac servono i criteri di riduzione del dosaggio… Quali sono i pazienti, i nostri pazienti della vita reale, per i quali pensiamo ad un basso dosaggio di NAO? Sono pazienti anziani? Pazienti con condizioni che li rendono ad elevato rischio emorragico? (es. con IRC, comorbilità) Pazienti con più farmaci che possono interagire fra di loro? INTERAZIONI FARMACOLOGICHE? COMORBIDITA’?

Differenze tra i DOACs DOACs e antidoto… DOACs e farmacocinetica DOACs e dosaggi DOACs e antidoto… Prima considerazione è su quanto…

Dabigatran rappresenta opportunità per presenza di idarucizumab Pazienti in triplice o duplice terapia Pazienti con HASBLED>4 non modificabile Pregressa emorragia maggiore

Conclusioni I DOACs hanno caratteristiche farmacologiche diverse Necessario conoscenza approfondita per scegliere DOAC giusto a seconda del paziente

GRAZIE PER L’ATTENZIONE www.agostisergio.it www.arcaliguria.it