Esperienze «Real World» in Italia Carcinoma Renale Esperienze «Real World» in Italia Elena Verzoni Oncologia Medica Genitourinaria Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori Milano

Safety and efficacy of Cabozantinib for metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Real world data from the Italian Managed Access Program (MAP) G.Procopio et al, in press; CLGC 2018)

Managed Access Program in Italy Dal settembre al dicembre 2016 96 pazienti totali in 25 centri Italiani

MAP: Metodi Cabozantinib è stato somministrato per via orale a 60 mg una volta al giorno in cicli di 28 giorni. Sono state consentite riduzioni della dose a 40 o 20 mg in caso di tossicità. I pazienti sono stati monitorati per gli eventi avversi utilizzando il Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.4.0.

Caratteristiche dei pazienti (I) Numero (%) Età ≤65/>65 53 (55) /43 (45) Genere Maschi/femmine 73 (76) / 23 (24) PS 1 2 30 (31) 59 (61) 7 (8) Istologia Clear Cell Non-Clear Cell 79 (82) 17 (18) Heng Score Good Intermediate Poor 35 (36) 2 (3)

Caratteristiche dei pazienti (II) Numero (%) Terapia sistemica precedente 1 2 >2 28 (29) 18 (19) 50 (52) N. di sedi di malattia ≥2 66 (69) 30 (31) Sedi di metastasi Polmone Linfonodi Ossa Fegato Encefalo 61 (63) 53 (55) 51 (53) 27 (28) 12 (13)

Risultati: efficacia (ORR) Assessment radiologico da pratica clinica: dopo i primi 3-4 mesi di trattamento. Best overall response Numero (%) PR 35 (36) SD 33 (34) PD 28 (30)

Risultati: efficacia (PFS) La PFS mediana è stata di 8.0 mesi indipendentemente dalla linea di trattamento. La OS mediana non è stata raggiunta (1y OS = 65%) Probabilità di PFS Probabilità di OS

Malattie della cute e del tessuto sottocutaneo Risultati: safety Sessantasei (69%) pazienti hanno iniziato il trattamento alla dose di 60 mg, mentre 29 (30%) a 40 mg. Il dosaggio è stato ridotto in 40 pazienti (42%) a causa di eventi avversi e la maggior parte (27%) hanno ridotto da 60 a 40 mg. Eventi avversi (AEs) di grado 3 e 4 sono stati osservati nel 36% dei pazienti. Tra i 96 pazienti totali, solo 5 (5%) hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi. AE QUALSIASI GRADO n(%) GRADO ¾ n(%) Qualsiasi AE 90 (94) 35 (36) Diarrea 37 (38) 7 (7) Fatigue 40 (42) Mucosite 25 (26) 3 (3) HFS 29 (30) 2 (2) Ipertensione 20 (21) 5 (5) Nausea 21 (21) 1 (1) Altre tossicità GI 10 (10) Ipotiroidismo AE QUALSIASI GRADO n(%) GRADO ¾ n(%) Malattie della cute e del tessuto sottocutaneo 8 (8) Anoressia Vomito 1 (1) Embolia polmonare 4 (4) Polmonite 2 (2) Sanguinamenti Anomalie di laboratorio (aumento di AST/ALT, disturbi dell’equilibrio idroelettrolitico) 22 (24) 8 (9)

Cabozantinib in “real world”: Conclusioni Il farmaco è risultato fattibile in un contesto di «real life» In particolare in pazienti con caratteristiche non favorevoli (anziani, metastasi cerebrali, > 3 linee di trattamento, non clear cells) > 50% dei pazienti NON hanno necessitato di riduzione della dose

Centro PI INT Milano Elena Verzoni/Giuseppe Procopio Verona Roberto Iacovelli Pol Umberto I Roma MariaLaura Mancini / Enrico Cortesi Genova Giuseppe Fornarini Pascale Napoli Gaetano Facchini Cardarelli Napoli Sarah Scagliarini Modena Martina Napolitano, Roberto Sabbatini Ospedale San Camillo Forlanini Roma Gabriella del Bene/ Cora N. Stemberg Pisa Luca Galli Terni Claudia Caserta Arezzo Sergio Bracarda Regina Elena Roma Michele Milella ASST Valle Olona Busto Arsizio Marco Bregni Bologna Francesco Massari Parma Sebastiano Buti Meldola Cristian Lolli/ Ugo De Giorgi Belluno Fable Zustovich Campus Biomedico Roma Daniele Santini Campo Sampiero Verona Teodoro Sava Reggio Emilia Cristina Masini/Carmine Pinto Niguarda Milano Riccardo Ricotta San Luigi Gonzaga - Orbassano Marcello Tucci Pesaro Stefano Luzi Fedeli Alba Maria Giovanna Boe Fatebenefratelli Roma Antonella Mecozzi

Real world data from the Italian expanded access program (EAP): updated safety and efficacy results of nivolumab for metastatic renal cell carcinoma Ugo De Giorgi, Giacomo Cartenì, Umberto Basso, Luca Galli, Simone Scagnoli, Claudia Caserta, Sandro Pignata, Annalisa Guida, Alessandra Bearz, Sebastiano Buti, Giovanni Lo Re, Alfredo Berruti, Alketa Hamzaj, Francesco Cognetti, Francesca Rastelli, Azzurra Damiani, Camillo Porta, Tania Losanno, Daniele Turci, Giuseppe Procopio; the Italian EAP RCC Group 1Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST) IRCCS, Meldola, Italy; 2AORN A. Cardarelli, Napoli, Italy; 3Istituto Oncologico Veneto, Padova, Italy; 4AOU Pisana Spedali Riuniti di S. Chiara, Pisa, Italy; 5Policlinico Umberto I, Roma, Italy; 6AO Santa Maria, Terni, Italy; 7Istituto Pascale, Napoli, Italy; 8AOU di Modena, Modena, Italy; 9Istituto Nazionale Tumori, Aviano, Italy; 10AOU di Parma, Parma, Italy; 11AO Santa Maria degli Angeli, Pordenone, Italy; 12ASST Spedali Civili di Brescia, Brescia, Italy; 13Azienda USL 8, Arezzo, Italy; 14IFO Regina Elena, Roma, Italy; 15UOC Oncologia Fermo Area Vasta 4, Fermo, Italy; 16Ospedale San Martino IST Genova, Genova, Italy; 17IRCCS San Matteo, Pavia, Italy; 18San Camillo Forlanini, Roma, Italy; 19Ospedale Santa Maria delle Croci, Ravenna, Italy; 20Istituto Nazionale Tumori, Milano, Italy

Total Approved Patients Nivolumab EAP in Italy Total Sites Total Approved Patients TOTAL 108 519 Authorization NO 3 8 Authorization YES 95 490 No answer 10 21 N° pts ≥ 1 dose 389 (80%) Never treated 99 No data available 2 Dal 07/2015 al 04/2016

Expanded Access Named Patient Program KEY INCLUSION CRITERIA: Patients with histologically confirmed advanced or metastatic RCC Must have received at least 1 prior therapy regimens in the advanced or metastatic setting. Karnofsky Performance Score (KPS) ≥ 70% Patients are eligible if CNS metastases are adequately treated and patients are neurologically returned to baseline for at least 2 weeks prior to first dose of program medication. In addition, patients must be either off corticosteroids, or on a stable or decreasing dose of ≤ 10 mg daily prednisone (or equivalent) for at least 2 weeks prior to first dose of program medication. KEY EXCLUSION CRITERIA: Patients with untreated CNS metastases are excluded Patients with an active, known or suspected autoimmune disease. Patients with a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications within 14 days of first program dose. Prior treatment with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti PD L2, anti-CD137, or anti CTLA 4 antibody, or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways.

TREATMENT REGIMEN AND SCHEDULE: The dose and schedule of nivolumab is 3 mg/kg IV every 2 weeks Patients treated to a maximum of 24 months For patients treated with nivolumab it is permitted to continue treatment beyond initial progressive disease as long as they meet predefined criteria

Caratteristiche dei pazienti EAP Nivolumab (n = 389) CA209-025 Nivolumab (n = 410) Median age, years (range) ≥70 years, n (%) ≥75 years, n (%) 65 (34, 85) 125 (32) 70 (18) 62 (23–88) NA 34 (8%) Male, n (%) Female, n (%) 291 (75%) 98 (25%) 77% 23% ECOG PS, n (%) 1 2 176 (47) 174 (47) 24 (6) 15 Number of prior systemic regimens, % 3 ≥4 80 (21) 137 (35) 101 (26) 69 (18) 72% 28% MSKCC risk group, % Favorable Intermediate Poor 23 61 16 35 49

Caratteristiche dei pazienti Nivolumab (n = 389) CA209-025 Nivolumab (n = 410) Histology Clear cell Non-clear cell NA 356 (91) 26 (7) 7 (2) Metastatic sites, n (%) Bone Nodes Brain Liver Lung 193 (50) 238 (61) 32 (8) 128 (33) 286 (73) 76 (19) 197 (48) 100 (24) 278 (68) Hypertension 189 (49%) Steroid therapy 59 (15%) Previous nephrectomy Yes No 369 (95) 16 (4) 4 (1) 364 (89) 46 (11) -

Patients disposition Disposition N = 389 Discontinued treatment, n (%) 231 (59) Reason for discontinuation, n/n (%) Progressive disease Death AEs or serious AEs Treatment-related AEs Other 172/231 (76) 19/231 (8) 18*/231 (8) 9/231 (4) *18 (8%) of 231 patients discontinued nivolumab treatment for toxicity reasons; these were considered to be drug related in 9 (4%) of 231 patients and included liver toxicity, hypothyroidism, hyperglycemia, diarrhea, hypertension, skin toxicity, tremor, ptosis, and bronchiolitis obliterans organizing pneumonia (BOOP)

Objective Response Rate EAP Nivolumab (n = 389) CA209-025 Nivolumab (n = 410) BORR, n (%) 86/389 (22%) 25% Best overall response, % Complete response Partial response Stable disease Mixed response* Progressive disease Unable to determine Death without evaluation 2 (<1%) 84 (22%) 120 (31%) 142 (36%) 17 (4%) 22 (6%) 1% 24% 34% - 35% 6%

Overall Survival 6 months OS: 80.2% 9 months 72.8% 1 year OS: 64.1% Median FU: 9.2 months (0.1-17.0)

PFS

Results: Impact of Baseline Characteristics on Efficacy Response rates were comparable among patient subgroups based on previous lines of therapy, age, histology, and brain or bone metastasis

RCC EAP OS and treatment beyond PD Not treated beyond PD (219 pts): 1 year OS 43.5% Treated beyond PD (100 pts): 1 year OS 73.5%

Treatment-related AEs in ≥1% of patients Any grade (N = 389) Grade 3–4 Total, n (%) 124 (32) 27 (7) General, n (%) Fatigue/asthenia Pyrexia Lack of appetite/anorexia 60 (15) 49 (13) 12 (3) 5 (1) 9 (2) 1 (<1) Skin and mucosal, n (%) Rash 38 (10) 34 (9) 2 (<1) Gastrointestinal, n (%) Diarrhea Nausea/vomiting 33 (8) 18 (5) 8 (2) 3 (1) Pain, n (%) 7 (2) Endocrine, n (%) Hypothyroidism Hyperthyroidism Autoimmune hypophysitis 6 (2) Respiratory/pulmonary, n (%) Pneumonitis Hematologic, n (%) Anemia 11 (3) Hepatic/pancreatic, n (%) Increased transaminase

Conclusions To date these data represents the most extensive reported real-world experience with nivolumab in pre-treated RCC pts. These first data seem to confirm efficacy and safety data of the pivotal trial in a real world setting. Results in patient populations poorly (elderly or bone metastases) or not represented at all (brain metastases, non clear cell histology, pre-treated with everolimus) in the pivotal trial encourage the use of nivolumab in these subgroups of RCC pts.

Conclusioni Nivolumab e cabozantinib sono attivi in pazienti «real life», in particolare: - Pazienti anziani Metastasi cerebrali Pazienti molto pretrattati - I profili di tossicità sono quelli attesi (bias-> AE meno riportati)