Neoplasie ormono - dipendenti Terapie vecchie e nuove qualità di vita e sopravvivenza Michela Donadio Oncologia Medica Senologica - Breast Unit Ospedale San Giovanni Battista Torino

Neoplasie ormono - dipendenti Tra più di un milione di donne con cancro della mammella diagnosticato ogni anno, circa 700.000 hanno una malattia a recettori ormonali positivi La gestione ottimale di queste pazienti è un obiettivo significativo della ricerca clinica

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Prevenzione, terapie adiuvanti e riduzione della mortalità Berry D.A. NJEM 2005 5

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Neoplasie ormono - dipendenti La terapia medica adiuvante viene definita dopo una valutazione del rischio calcolato sulla base di fattori a valore prognostico e predittivo che caratterizzano la neoplasia asportata chirurgicamente 7 7

Fattori Prognostici e Predittivi Sopravvivenza Fattori Predittivi Numbero di linfonodi ↓ N/A Dimensioni Tumorali ↑ Grado istologico ↑ Attività proliferativa (Ki67) Migliore risposta alla CT ER ± PR + ↑ Ormonoterapia HER2 + Targeted therapies Età ↑ Invasione vascolare ↑ Micrometastasi ↑ I Recettori ormonali e l’ HER2 sono fattori prognostici E predittivi 8

Neoplasie ormono - dipendenti Analisi condotta su 3585 pazienti affette da carcinoma della mammella nell’ambito di 7 Trial clinici ECOG Recettori positivi Recettori negativi Intervallo anni 0-12-year, HR per ricaduta maggiore per le pazienti ER-negative rispetto alle ER-positive (P < .00001) Picco di ricadute precoce nella malattia a recettori negativi Intervallo anni 3-4 il rischio si sovrappone per i due gruppi ed oltre il 5° anno si mantiene maggiore per le pazienti a recettori ormonali positivi (P = .00002) Saphpner JCO 1996

Neoplasie ormono - dipendenti Parliamo di circa il 70% delle nostre pazienti VARIABILITA’ Età Rischio iniziale di ricaduta Tolleranza al trattamento Terapia ormonale adiuvante: Trattamento irrinunciabile per queste pazienti

Neoplasie ormono - dipendenti Esposte ad un rischio di recidiva che persiste ELEVATO per anni dopo la diagnosi iniziale Nella gestione delle pazienti endocrino responsive ci si pongono domande anche sulla esecuzione del follow-up E’ necessario porre molta attenzione a sintomi sospetti anche dopo anni dalla diagnosi La terapia ormonale adiuvante incide profondamente sulla QoL della paziente con durate di trattamento sino a completare 5 anni di terapia od oltre solo in casi selezionati con impatto fisico e psicologico dei trattamenti

Neoplasie ormono - dipendenti Recettori ormonali Neoplasie ormono - dipendenti Il rapporto tra ormoni e tumori ormono-dipendenti venne dimostrato per la prima volta nel 1896 da Beatson. L’ovariectomia determinava un miglioramento nelle donne con carcinoma mammario in fase avanzata. I primi dati sull’efficacia del Tamoxifene nella terapia adiuvante del carcinoma mammario risalgono agli anni ’70. George Beatson 1848-1933

Conversione periferica Network di regolazione ormonale e terapia ormonale LHRH-A Premenopausa LH FSH Postmenopausa Tamoxifene mammelle Tamoxifene surrene Estrogeni Estrogeni Androgeni Inibitori Aromatasi ovaie Conversione periferica Tellez C, et al. Surg Oncol Clin North Am. 1995;4:751 777. 13 13

Neoplasie ormono - dipendenti Tamoxifene PREMENOPAUSA Blocco Ovarico (LH-RHa) ORMONOTERAPIA ADIUVANTE Tamoxifene POSTMENOPAUSA Inibitori dell’Aromatasi 14

Neoplasie ormono–dipendenti EBCTCG metanalisi 5 anni di TAMOXIFENE riducono il tasso annuale di morte per carcinoma mammario del 31% Indipendentemente dall’uso di CT e dall’età (<50, 50—69, ≥70 aa), stato PGR, o altre caratteristiche tumorali 5 anni di TAM sono significativamente più efficaci di solo 1-2 anni (p<0·00001 ricaduta, p=0·01 mortalità) Tamoxifene Riduzione della mortalità anni 5-9 e anni 10-14 maggiore rispetto alla riduzione della mortalità anni 0-4 (anni dell’assunzione del TAM)

Effetto “CARRY-OVER” Effetto “carry-over” di Tam versus nulla Anni 0-1 L’analisi dell’effetto del Tamoxifene negli anni evidenzia che esso continua a proteggere le donne dalle ricadute e dalla morte per carcinoma mammario ben oltre la sua sospensione Effetto “carry-over” di Tam versus nulla Periodi di follow- up Ratio delle ricadute annuali (SE)‏ Ratio della mortalità annuale per carcinoma mammario (SE)‏ Anni 0-1 0,47 (0,05)‏ 0,71 (0,11)‏ Anni 2-4 0,58 (0,05)‏ 0,68 (0,06)‏ Anni 5-9 0,69 (0,06)‏ 0,65 (0,05)‏ Modificata da EBCTG 2005 16

Neoplasie ormono–dipendenti ATAC 100 mesi: effetto carryover dell’anastrozolo Effetto carryover nella finestra di follow-up post-trattamento Il tasso di ricaduta continua ad essere più basso con anastrozolo La differenza assoluta in riduzione della ricaduta aumenta dal 2.8% dopo 5 anni al 4.8% dopo 9 anni In questo studio l’IA dimostra un significativo maggiore effetto carryover del tamoxifene (HR=0.75, 95% CI 0.61-0.94, p=0.01) ATAC Trialists’ Group, Lancet 2007

TAMOXIFENE IN ADIUVANTE Il TAMOXIFENE (tamoxene, tamoxifene, nolvadex) è lo STANDARD in PRE e PERIMENOPAUSA Associato o meno a blocco ovarico completo con LHRH (enantone, decapeptyl, zoladex) durata ottimale = 5 anni (20 mg/die) protegge anche negli anni successivi alla sospensione può essere indicato anche in postmenopausa Oxford overview, Lancet: 2005 18

Ormonoterapia in pre-menopausa : linee guida ESMO 2008 Either tamoxifen or tamoxifen plus ovarian function suppression as standard endocrine therapies NICE 2009 Do not offer adjuvant ovarian ablation/suppression to premenopausal women with ER-positive early invasive breast cancer who are being treated with tamoxifen and, if indicated, chemotherapy Offer adjuvant ovarian ablation/suppression in addition to tamoxifen to premenopausal women with ER-positive early invasive breast cancer who have been offered chemotherapy but have chosen not to have it AIOM Tamoxifene come standard NCCN 2011 suppression as standard endocrine therapies in this group. Serial assesment of LH-FSH and estradiol to assure a true Postmenopausal status is mandatory if this subset of women is to be considered for therapy with an aromatase inhibitor St Gallen International Expert Consensus Either tamoxifen or tamoxifen plus ovarian function suppression as standard endocrine therapies

OT del carcinoma della mammella: cosa abbiamo imparato … Tamoxifene per 5 anni In premenopausa, GOLD STANDARD di trattamento con LHRHa Tamoxifene è stato per anni parte dell’ormonoterapia adiuvante standard per donne in postmenopausa con EBC ormonosensibile I benefici del tamoxifene adiuvante continua per i successivi 5 anni dopo completamento della terapia Tuttavia … Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Lancet 2005 Saphner et al. J Clin Oncol 1996

INIBITORI DELL’AROMATASI in postmenopausa: Confronto con Tamoxifene Randomisation 5 years TAMOXIFEN BIG 1-98 5 years 2 years 3 years ANASTROZOLE 2 years 3 years LETROZOLE 5 years ATAC 5 years† EXEMESTAN 5 years IES 2–3 years 2–3 years PLACEBO 2–3 years ARNO 2 years 3 years 3 years ABCSG-8 2 years 3 years 3 years ITA 2–3 years 2–3 years 2–3 years MA. 17 5 years 5 years 5 years 5 years

Neoplasie ormono - dipendenti Cosa abbiamo imparato da tutti i trials clinici di trattamento adiuvante con inibitori dell’aromatasi ovvero qual è la strategia di terapia endocrina più efficiente ?

Neoplasie ormono – dipendenti Terapie vecchie e nuove E’ un puzzle estremamente Complicato essenzialmente a causa delle quattro differenti strategie di trattamento che sono state esplorate Upfront Strategia sequenziale con early switch (tam x 2-3 aa  IA) Strategia sequenziale con late switch ( tam x 5  IA) Switch Inverso (IA  Tam) Tamoxifene versus Inibitori Aromatasi

Analisi combinata delle popolazioni degli studi BIG 1-98 ed ATAC con la strategia di UP-FRONT (9856 donne) La strategia up-front porta ad una riduzione del rischio per tutti gli eventi correlati a carcinoma della mammella con un vantaggio statisticamente significativo per l’uso di IA (differenza assoluta in ricaduta pari al 3,9% a 8 anni) Dowsett, JCO 2010

Deludente ad oggi, l’assenza di una Significativa riduzione del rischio di morte per carcinoma mammario Dowsett, JCO 2010

Analisi combinata degli studi di switch (IES, ABCSG8,ARNO,ITA) (9015 pazienti) La strategia di switch porta ad una più bassa incidenza di eventi correlati al cancro mammario

Ricaduta: differenza assoluta del 3 Ricaduta: differenza assoluta del 3.1% a 3 anni dallo switch (circa 5 anni dalla diagnosi) e del 3.6% a 6 anni dallo switch (circa 8 anni dalla diagnosi) Significativa riduzione del rischio di mortalità da carcinoma mammario (22%) La differenza assoluta nella mortalità per BC è dello 0.7% a 5 anni dalla diagnosi e di 1.7% a circa 8 anni dalla diagnosi

Neoplasie ormono – dipendenti Lo studio BIG 1-98 N0: non significativo beneficio N+: la differenza pare NETTAMENTE EVIDENTE in termini di riduzione del rischio di ricaduta per la strategia con IA upfront

Lo studio BIG 1-98: conclusioni Questo dato suggerisce che in presenza di maggiore carico tumorale,iniziare un trattamento con inibitore dell’aromatasi è una strategia più sicura ma: Sono dati basati su un numero relativamente basso di pazienti e deve essere intepretato con cautela I pazienti sono stati seguiti per circa 6 anni e nella malattia endocrino responsiva l’intera storia clinica viene dimostrata in 10-15 anni e quindi questi pazienti devono ancora essere monitorati Passare da Letrozolo a Tamoxifene dopo 2 anni non sembra essere detrimentale (studio con 6 anni di Follow up)

All (except 6) Postmenopausal Neoplasie ormono – dipendenti Studio MA 17 All (except 6) Postmenopausal n = 5168 0-3 months Letrozole 2.5 mg qd (n=2582) Tamoxifen Placebo qd (n=2586)C Letrozole 2.5 mg qd (n=1655) Observation (n= 613) ~ 5 years adjuvant 5 years extended adjuvant Immediate Letrozole improved1,2: DFS (HR 0.58; p<0.001) DDFS (HR 0.60; p=0.002) OS (HR 0.82; p=0.3) Delayed (post-unblinding) letrozole improved3: DFS (HR 0.31; p < 0.0001) DDFS (HR 0.28; p = 0.002) OS (HR 0.58; p significant) E’ stato valutato il sottogruppo di 889 donne che erano in premenopausa al momento di iniziare il Tamoxifene … 1.Goss et al. N Engl J Med. 2003;349:1793 2.Goss, P et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262 3.Goss et al. J Clin Oncol. 2008 Apr 20;26(12):1948-55

Neoplasie ormono – dipendenti Studio MA 17 Le donne ER+ premenopausali all’inizio del TAM hanno avuto un Significativo beneficio dalla terapia extended con IA dopo essere entrate in menopausa 100 All Pts Node +ve Node -ve letrozole Placebo 95 11.5% 10.1% % DFS (4 year) 90 9.6% HR=0.25 P<0.0001 HR=0.37 P=0.008 HR=0.00 P=0.005 85 80 75

Neoplasie ormono – dipendenti Studio MA 17 HR=0.42 P=0.03 HR=0.65 P=0.02 HR=0.36 P=0.19 HR=0.85 P=0.4 100 DDFS OS 98 2.8% 96 4.8% 2.5% 94 92 % Event Free (4 year) 90 88 86 84 82 All Prem- All Post- All Pre- All Post- letrozole placebo

Neoplasie ormono – dipendenti Studio MA 17 conclusione Il messaggio importante per la pratica clinica è che donne più giovani possono avere un maggiore beneficio dalla strategia di Late switching (applicabile una volta divenute menopausali) anche se N0 (LFN ascellari negativi)

Dalle linee guida alla pratica clinica: ESMO 2010 Neoplasie ormono - dipendenti Dalle linee guida alla pratica clinica: ESMO 2010 Nelle pazienti in post-menopausa gli inibitori dell’aromatasi (AI) sono preferibilmente da utilizzarsi up-front per 5anni [I,A]. Per pazienti che sono in trattamento con tamoxifene, dopo2-3 anni si raccomanda di passare ad un AI [I,A]. Nelle pazienti in post-menopausa, 5 anni di tamoxifene sono ancora un’opzione proponibile per le pazienti a rischio MOLTO BASSO di recidiva. Nel caso delle pazienti che hanno completato 5 anni di tamoxifene, la continuazione con un AI per un ulteriore periodo di 2-5 anni potrebbe essere consigliata soprattutto nei casi di pazienti con malattia con linfonodi positivi. La durata totale per una terapia adiuvante endocrina ottimale è tra 5 e 10 anni. Terapia citotossica ed endocrina dovrebbero essere somministrate in sequenza piuttosto che in combinazione[II,A] anche se non è chiaro se l’AI si possa cominciare in concomitanza con la chemio- terapia o in sequenza dopo la chemioterapia. 34

Qualità di vita La terapia ormonale adiuvante può avere un importante e prolungato impatto sulla qualità di vita delle pazienti dal punto di vista fisico e psicologico Tra i criteri di scelta di una terapia ormonale, importante la valutazione dell’impatto degli specifici effetti collaterali sulla singola paziente

QOL after breast cancer Many of breast cancer (BC) survivors suffer from symptoms, which result directly from BC treatment with tamoxifen, aromatase inhibitors, ovarian suppression. These women experience: Vasomotor symptoms (hot flashes, night sweats, palpitations) Vaginal dryness Sexual dysfunction Cognitive dysfunction Poor sleep and tiredness Osteoporosis.. Fertility problems Up to 20% of BC patients consider stopping or actually cease endocrine therapy. Many of these women experience climacteric symptoms, which result directly from therapy with tamoxifen, AIs, ovarian suppression, ovariectomy or chemotherapy. Across all trials of adjuvant endocrine therapy, vasomotor symptoms such as hot flashes are the most common side-effect.Hot flashes affect approximately 65% of breast cancer patients after treatment and the majority of these women report them as severe. Carpenter et al. observed that hot flushes are even more prevalent among women treated with chemotherapy (78%) and with tamoxifen (72%). In young women, forced into menopause with chemotherapy and anti-oestrogen hormone therapy, the prevalence for climacteric symptoms reaches to 90% and hot flushes are more severe and last longer. Atrophic vaginitis affects many women using endocrine therapy for breast cancer, particularly those using aromatase inhibitors. Sexual dysfunction may be related to atrophic vaginitis but also to changes in body image, libido and self-esteem Despite the well-established efficacy of adjuvant treatments, up to 20% of breast cancer patients consider stopping or actually cease endocrine therapy because of menopausal symptoms. - Studio scozzese uscito sulBr J Cancer nel 2008 ha studiato compliance tam in 2080 donne (confronto con farmaci ritirati): solo 49% tam per 5 anni In the ATAC trial (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) comparing anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for breast cancer among those patients with more marked vasomotor side-effects, there was a reduced recurrence rate so that those who will benefit most are more likely to discontinue their therapy5 Hickey, Ann Oncol 2008 Loprinzi, Lancet Oncol 2008

Terapia ormonale e compliance: perchè ha interrotto la terapia? Owsu et al., JCO 2008

Early discontinuers (<12m) Late discontinuers (>12m) Terapia ormonale e compliance: perchè ha interrotto la terapia? Motivazione Early discontinuers (<12m) Late discontinuers (>12m) Significatività Effetti collaterali 43 % 24 % P=0.0001 Altre ragioni 56 % 74 % Altre ragioni: paura degli effetti collaterali convinzione di essere guarito non so Owsu et al., JCO 2008

Risks and benefits of endocrine therapy TAMOXIFEN AROMATASE INHIBITORS Venturini M, Del Mastro L, Cancer Treat Rev 2006

EVIDENZE: EFFETTO IA SU OSSO Impiego di IA comporta una riduzione della densità ossea con aumentato turnover osseo ed una maggior incidenza di fratture ossee Sottostudio ATAC su densità ossea Riduzione di BMD su femore e rachide Nessun pz con BMD normale basale ha sviluppato osteoporosi Pz con osteopenia richiedono monitoraggio e strategie terapeutiche Effetto su BMD non più presente dopo sospensione di IA

TERAPIA ormonale con Inibitori aromatasi Durante il trattamento per carcinoma mammario dobbiamo ricordarci della salute dell’osso Associare una terapia con bifosfonati se le pazienti presentano osteoporosi o altri fattori di rischio Oltre alla terapia farmacologica ricordiamoci di indagare gli altri fattori di rischio e riduciamoli

INQUADRAMENTO DEL PROBLEMA Circa il 40% delle pazienti sottoposte a trattamento con IA andrà incontro all’insorgenza di sintomi dolorosi artromialgici Sintomatologia che nella maggior parte delle pazienti compare entro i primi mesi dall’inizio del trattamento, con intensità da lieve a moderata; in una minoranza di pazienti (< 5%) può insorgere in forma più grave con dolori spesso refrattari ai normali trattamenti analgesici I dolori artromialgici rappresentino la prima causa di ridotta aderenza alla terapia, con il rischio di una potenziale riduzione di efficacia della terapia stessa Al momento non sono disponibili linee guida condivise per il trattamento di questo evento avverso, non avendo a disposizione approcci terapeutici efficaci e validati in studi clinici specifici

Incidenza di sintomi muscoloscheletrici in TCR Fase III Nei Trials randomizzati, l’incidenza di sintomi muscoloscheletrici risulta compresa tra il 5% e il 36% delle pazienti in terapia con IA, versus il 4-29% di quelle trattate con tamoxifene con una differenza statisticamente significativa nella maggior parte degli studi

Siti più frequenti di dolore Siti con dolore di massima gravità

Presentazione clinica Nelle pazienti trattate con IA, l’artromialgia si presenta in genere bilateralmente, con dolore simmetrico nei punti di inserzione muscolare e rigidità mattutina, che tendono ad attenuarsi con il movimento. Al quadro si associano spesso disturbi del sonno

Fattori di Rischio Eziopatogenesi DA CHIARIRE Estrogeni ad effetto antinocicettivo periferico con ruolo nella modulazione centrale del dolore Con la soppressione estrogenica da IA si modifica la soglia del dolore: ciò comporta la percezione del tono muscolare stesso con contratture muscolari riflesse. Queste ultime solo alla base della sensazione di dolore alle articolazioni e causa della rigidità mattutina in corso di IA

Algoritmo terapeutico Supplementazione con vitamina D - dose di carico pari a 300.000 UI di colecalciferolo per os, per 2 giorni consecutivi, - mantenimento con 100.000 UI (1 fiala al mese) per os. La Vit D, oltre a essere indispensabile per il mantenimento della salute ossea, potrebbe essere di beneficio in particolare anche nelle pazienti con dolori articolari, grazie al suo potenziale effetto antalgico

Safety Sequential treatment Examestane Group Alterazioni muscoloschel. 50% Osteoporosi 10% Fratture 5% Ipertensione 6% Iperlipidemia 5% Cardiac failure 1% Sintomi ginecologici 20% Sanguinamenti postmenopausali 5% Alterazioni dell’endometrio 4% Trombosi venose 2% Alterazioni muscoloschel. 44 % Il profilo di safety nello studi è consistente con i noti profili di tossicità di examestane e tamoxifene ( diversa modalità di azione diversa tossicità)

A causa del diverso profilo di eventi avversi tra IA upfront e trattamento sequenziale di Tam ed IA, considerare la safety delle due strategie dovrebbe avere un ruolo importante nella impostazione del trattamento

Indicazione di chemioterapia adiuvante per il Carcinoma della mammella ormonosensibile L’indicazione ad usare la chemioterapia adiuvante in aggiunta al trattamento endocrino è uno degli argomenti più controversi nel trattamento del carcinoma della mammella ormonosensibile

Indicazione di chemioterapia adiuvante per il Carcinoma della mammella ormonosensibile Oxford Overview Analysis for Polychemotherapy in Early Breast Cancer Nella malattia ER (+): Per donne di mezza età ER (+) il tasso di morte per carcinoma mammario nei successivi 15 anni sarebbe all’incirca dimezzato da 6 mesi di chemioterapia con antraciclina, seguiti da 5 anni di tam adiuvante La riduzione del rischio di mortalità del 38% (età <50) e del 20% (età 50-69) derivata dalla CT viene seguita da un ulteriore riduzione del 31% da tamoxifene nel rischio residuato La riduzione del rischio complessiva sarebbe intorno al 57% e 45%, rispettivamente EBCTCG, Lancet 2005

Indicazione di chemioterapia adiuvante per il Carcinoma della mammella ormonosensibile Nella pratica clinica, la prima area di interesse deve essere la biologia tumorale rispetto alla dimensione della neoplasia ed allo stato linfonodale La prima domanda a cui rispondere è quale sia il beneficio della OT apportata alla singola paziente e se poi la terapia endocrina nel singolo caso clinico possa divenire la modalità di trattamento più importante

St. Gallen Consensus di Esperti & Raccomandazioni NON sono linee guida “… è la produzione di principi generali di trattamento basati sulle evidenze disponibili e l’opinione di esperti per guidare la terapia del ca mammario al di fuori dei Trials clinici…”

Indicazione di chemioterapia adiuvante per il Carcinoma della mammella ormonosensibile Risposta a questa domanda è stata la definizione di endocrino-responsività proposta da St. Gallen 2007 Endocrino-responsività è un continuum e i tumori con il più alto grado di endocrino-responsività sono quelli con espressione molto alta di entrambi i recettori (ER) e PGR Sono state identificate delle categorie di rischio per l’attribuzione del migliore trattamento Marker di proliferazione già riconosciuti con un ruolo importante dal panel 2007

Indicazione di chemioterapia adiuvante per il Carcinoma della mammella ormonosensibile Il problema inizia quando uno di questi criteri non è completamente raggiunto. In questa zona grigia i clinici non possono essere completamente confidenti che la terapia endocrina da sola possa fare un ottimo lavoro Le indicazioni alla chemioterapia seguono un pattern inverso in relazione alla endocrino responsività Minore è l’endocrino responsività, maggiore è l’indicazione alla chemioterapia La soglia di raccomandazione dell’uso di una chemioterapia adiuvante rimane molto difficile da definire

Indicazione di chemioterapia adiuvante per il Carcinoma della mammella ormonosensibile Dubbio della validità della sola OT secondo St Gallen 2009 in pazienti con: bassa espressione recettoriale N + (> 4) G3 Ki 67 elevato a seconda del cut-off locale T > 5 Estesa invasione vascolare peri-tumorale ? St Gallen 2009

Responsività La filosofia del trattamento adiuvante “tailored” Rischio Valutazione del rischio e bilanciamento tra efficacia e tossicità Responsività Responsività Rischio Anni 1990-2005 Anni 2005-2009

per Eterogeneità biologica della malattia La filosofia del trattamento adiuvante “tailored” Valutazione del rischio e bilanciamento tra efficacia e tossicità Responsività per Eterogeneità biologica della malattia Anno 2011 ….

Classificazione molecolare del carcinoma della mammella Sottotipi tumorali Lo stato recettoriale e’ comunemente identificato da indagini immunoistochimiche ma le analisi basate su ricerche a livello di DNA consentono di suddividere il carcinoma della mammella in gruppi basati su profili genici

Il carcinoma della mammella: una malattia biologicamente eterogenea 51% 16% 7% 20% Perou et al. Nature 2000 Winer, Educational Book ASCO 2005

Breast Cancer classification using gene expression Sottotipi tumorali Luminal A: ER+, HER2-,basso grado Luminal B: ER+, HER2- (+), spesso alto grado Basal-like: ER-, PgR-, HER2- HER2 +: overamplificazione del gene Claudin-low: tipo di triple negative con infiltrato linfocitario e con poche giunzioni cellulari

Breast Cancer classification using gene expression Luminal A Luminal B Lezione di storia Le cose più significative di questi lavori Interrogando il genoma è stata confermata l’eterogeneità clinica in termini di outcome delle pazienti riflessa nel profilo genico Diverse patologie biologicamente distinte e dobbiamo sviluppare diverse strategie di cura per queste entità molecolari Almeno 2 distinti sottotipi molecolari nella patologia ER positiva/HEr2 - con significativamente diversa prognosi ER+ tumors may be subclassified into two distinct subgroups with different outcomes Clinical Heterogeneity reflects different genetic patterns Sorlie, PNAS 2001

Misura quantitativa della proliferazione Panel genici diversi hanno simile performance nonostante minimo overlap tra i geni esaminati Geni di Ciclo cellulare, differenziazione e proliferazione guidano la capacità prognostica dei diversi panel genici Ogni panel descrive lo stesso fenomeno biologico , la proliferazione La proliferazione si è confermata prognostica per il carcinoma mammario E’ in corso la validazione clinica prospettica di questi strumenti Tutte collegate ad uno stesso processo biologico, prognostico , la misura della proliferazione tutte le firme si associano alla prognosi e classificano i pazienti nello stesso modo Almeno per il carcinoma della mammella la proliferazione è fondamentale, è prognostica

Signatures che danno informazioni prognostiche essenzialmente sulla malattia ER+/HER2- Se si ha una malattia ER-/HER- o HER2+ lo score di proliferazione è essenzialmente ALTO Nella malattia ER+ il gruppo comprende malattie a diversi gradi di indice proliferativo, dal basso sino all’alto e questo si correla alla prognosi

Misura quantitativa della proliferazione L’utilità clinica di queste firme geniche è largamente ristretta alla malattia ER positiva E’ possibile che diventeranno molto importanti nell’identificare il gruppo di neoplasie a basso rischio di ricaduta , usualmente con attività proliferativa molto bassa, usualmente non responsive alla chemioterapia

Misura quantitativa della proliferazione Differenziare le neoplasie Luminal A e B può consentire una più accurata selezione delle pazienti candidate alla chemioterapia adiuvante nell’ambito della malattia ormonosensibile Nella pratica clinica, la possibilità di individuare queste due diverse patologie si avvale di strumenti sub-ottimali: Ki-67: viene usato ma è influenzato dalla assenza di riproducibilità interlaboratorio e nella definizione dei cut-off Grading Tumorale: può essere utilizzato sebbene è ancora un problema classificare le neoplasie G2

The question for women with “Who Should Not Receive ER+, HER2- disease is: “Who Should Receive Chemotherapy?” Instead Of: “Who Should Not Receive 70

Unfavorable signature Chemotherapy: Yes, No or Maybe Generally Yes High grade High Ki67 Weak ER and PR Unfavorable signature Luminal B or surrogate Early recurrence risk Generally No Low grade Low Ki67 Strong ER and PR Favorable signature Luminal A or surrogate Late recurrence risk 71

Caratteristiche della paziente Chemotherapy: Yes, No or Maybe Non dimenticare la paziente ! Età avanzata Caratteristiche della paziente Comorbidità importanti Preferenze della paziente

Late recurrences of ER+ breast cancer Much more common in ER+ than ER- disease Probably more common in Luminal A/low grade than Luminal B/high grade disease Responsible for half of all recurrences and mortality in early stage ER+ and HER2 negative disease 74

To prevent late recurrence Possible strategies - Novel approaches in the first 5 years More prolonged and effective therapy beyond 5 years ( either endocrine treatment or other agents) Chemotherapy very unlikely to be the answer 75

La scelta della terapia TRATTAMENTO ADIUVANTE con trastuzumab Importanza del target per la terapia : esperienza HERA trial La giusta sottopopolazione (HER2+) Il farmaco giusto (trastuzumab) Enorme efficacia del trattamento! HR for the risk of an event in the trastuzumab group, as compared with the observation group, was 0.54 P<0.0001 which corresponded to an absolute benefit in disease-free survival of 8.4 percentage points at two years Piccart NEJM 2005

La scelta della terapia TRATTAMENTO ADIUVANTE con trastuzumab Update a 4 anni che ancora mostra una differenza significativa in DFS con l’uso sequenziale di trastuzumab, con un beneficio in sopravvivenza leggermente diminuito (impatto del cross over nell’analisi) Considerando la popolazione HER-2 (+) ci sono almeno 3 questioni ancora aperte: L’agente o regime ottimale L’uso concomitante o sequenziale della CT (>>> concomitante) La durata del trattamento o numero di cicli

TERAPIA ormonale con Inibitori aromatasi Durante il trattamento per carcinoma mammario dobbiamo ricordarci della salute dell’osso Associare una terapia con bifosfonati se le pazienti presentano osteoporosi o altri fattori di rischio Oltre alla terapia farmacologica ricordiamoci di indagare gli altri fattori di rischio e riduciamoli

Il carico tumorale in termini di dimensioni e stato linfonodale rimangono importanti fattori prognostici Analisi nell’ambito dello studio ATAC della ricaduta in corso di ormonoterapia adiuvante versus il dato di Recurrence Score Separazione delle curve rispetto allo stato linfonodale Donne con un basso RS sino a 3 N+ hanno un outcome eccellente ed un basso rischio di sviluppare metastasi Donne con un basso RS e almeno 4 N+ non hanno una buona prognosi con la terapia ormonale Grande differenza per N0 N sino a 3 e pazienti con più di 4 linfonodi positivi

It is no longer tenable to consider breast cancer as a single disease. Subtypes can be defined by genetic array testing or approximations to this classification using immunohistochemistry These subtypes have different epidemiological risk factors, different natural histories and different responses to systemic and local therapies These differences imply that clinicians managing breast cancer should consider cases within the various distinct subtypes in order to properly assess the relevant evidence and arrive at appropriate therapeutic advice

Traditional pathologic prognostic and predictive factors in breast cancer St Gallen 2003- 2011 College Am Path ’99 (Arch Path Lab Med 124:966, 2000) NIH 2000 (J Natl cancer Inst 93: 979, 2001) Nodal status T size Hormonal rec. Grading Age - HER2 Histologic type Vascular invasion Mitotic count

Quali elementi guidano la scelta del programma terapeutico adiuvante? Elementi legati alla malattia e alla paziente DIAMETRO DEL TUMORE (T)‏ NUMERO DI LINFONODI METASTATICI (N)‏ GRADO ISTOLOGICO (G)‏ INVAZIONE VASCOLARE (IV)‏ ATTIVITA’ PROLIFERATIVA (Ki67)‏ ISTOLOGIA ETA’ RECETTORI ORMONALI (ER,PgR)‏ HER-2 FATTORI PROGNOSTICI FATTORI PREDITTIVI 83 83

PRODUZIONE DI ESTROGENI Premenopausa Postmenopausa Antiestrogeni Antiestrogeni oppure LHRH Antiaromatasici aromatasi periferica

ORMONOTERAPIA: A Quali domande rispondono le LG ? OT in premenopausa

Neoplasie ormono – dipendenti Lo studio BIG 1-98 Studio con disegno innovativo e complesso per il confronto di TAM e letrozolo Nell’analisi dei dati va tenuto in considerazione che dopo la prima fase dello studio è stata presentata, i pazienti nel braccio di Tam hanno eseguito un cross-over a ricevere Letrozolo e questo ha creato dei problemi di analisi statistica poiché l’analisi ITT può sottostimare l’effetto dell’IA mentre invece l’analisi censored-crossover può sovrastimare l’effetto dell’IA Questo meccanismo può avere impattato sull’assenza del dato di OS NEJM 2009

Neoplasie ormono – dipendenti Lo studio BIG 1-98 Nonostante l’assenza del dato di sopravvivenza lo studio ha confermato il vantaggio dell’uso di Letrozolo rispetto a tamoxifene … Confrontando tutta la popolazione (42% di N+) : - Letrozolo è superiore della sequenza TamLet - Letrozolo è uguale alla sequenza Let Tam

Conclusioni DFS (itt) TTR (itt) OS (itt) Non differenze in efficacia tra 5 anni upfront di trattamento con exemestane rispetto alla sequenza tamoxifene  exemestane Conclusioni DFS (itt) HR= 0.97 (95% CI 0.88-1.08) p= 0.604 TTR (itt) HR= 0.94 (95% CI 0.83-1.06) p= 0.293 OS (itt) HR= 1.00 (95% CI 0.89- 1.14) p= 0.999

DFS IIT Lancet 2011

DFS IIT Lancet 2011

INIBITORI DELL’AROMATASI (AI) IN ADIUVANTE (Arimidex, Femara,Aromasin) IN POSTMENOPAUSA Durata ottimale: in corso di studio. TAM per 2-3 anni poi proseguo con AI per 2-3 anni (arimidex, aromasin): in totale 5 anni. - AI dall’inizio per 5 anni (arimidex, femara) TAM per 5 anni poi proseguo con AI (femara) per 5 anni: in totale 10 anni.

Inibitori dell'aromatasi: tossicità A FAVORE Efficacia ↓ Eventi avversi TVP, ca endometrio, vampate Effetti protettivi (osso, sistema cardiovascolare)‏ Tamoxifene Aspetti neurocognitivi? Disturbi cardiovascolari? AI Eventi avversi Sintomi menopausali Eventi tromboembolici Ca endometrio Eventi avversi genitourinari Eventi avversi Artralgia / mialgia Osteoporosi / rischio frattura CONTRO

Safety Sequential treatment Examestane Group Alterazioni muscoloschel. 50% Osteoporosi 10% Fratture 5% Ipertensione 6% Iperlipidemia 5% Cardiac failure 1% Sintomi ginecologici 20% Sanguinamenti postmenopausali 5% Alterazioni dell’endometrio 4% Trombosi venose 2% Alterazioni muscoloschel. 44 % The safety profile in the TEAM trial were consistent with the known profiles of examestane and tamoxifene and the differences were largely attributed to their different modes of action Because of the differences in the profiles of the advers events between examestane monotherapy and sequential treatment consideration of the safety of these treatment strategies might play an important part in treatment decisions