LA DISFUNZIONE ERETTILE NEL PAZIENTE DIABETICO   MANAGEMENT MULTIDISCIPLINARE DELLE ULCERE CRONICHE IL PAZIENTE ANZIANO ED I FATTORI DI RISCHIO Antonio Luigi Pastore MD, PhD UOC Urologia Universitaria Sapienza Università di Roma – Facoltà di Farmacia e Medicina Dipartimento di Scienze e Biotecnologie medico-chirurgiche In ricordo del Prof. Luciano Raffaele Pastore Roma, 26 maggio 2011 Policlinico Umberto I Aula “Pietro Valdoni” Policlinico Umberto I DAI di Chirurgia Generale “F. Durante” Presidente Prof. Piergiorgio Pastore

EREZIONE Meccanismo erettivo sistema circolatorio sistema sistema nervoso sistema endocrino EREZIONE L’erezione è un fenomeno fisiologico complesso, che vede coinvolti il sistema nervoso, il sistema endocrino e il sistema circolatorio

Sistema Circolatorio Sezione peniena Il sistema erettile penieno è rappresentato da 2 corpi cavernosi costituiti da tessuto simile a una spugna L’albuginea li riveste e trabecole interne formano ampie lacune (spazi sinusoidali), tappezzate da endotelio, anastomizzate tra loro con uno stroma di fibre muscolari lisce La funzione erettiva dipende non solo dal flusso arterioso e dalla sua pressione di perfusione ma anche da una adeguata resistenza al deflusso venoso

Sistema Circolatorio Afflusso arterioso da circolo ipogastrico; deflusso verso vene iliache interne Venule Elicine Arteriole Elicine Art.cav. centrale

Mediatori implicati: Flaccidità Noradrenalina Endotelina 1 Angiotensina II Prostanoidi (PGF 2)

Mediatori implicati: Erezione Ossido di azoto (NO) Acetilcolina Prostanoidi (PGE1e PGE2) Adenosina, ATP VIP

Sistema Nervoso L’innervazione del pene riconosce due sistemi principali Sistema autonomico Innervazione somatica Sistema parasimpatico Sistema ortosimaptico Fibre sensitive peniene (S2-S3-S4) (da T11 a L2) periferiche Afferenze e Efferenze Stimolo eccitatorio sensitive principale Arco riflesso spinale Vasodilatazione Vasocostrizione Erezione Detumescenza Erezione riflessa per stimolazione Plesso pelvico Nervi cavernosi (dietro la prostata)

Rilasciamento muscolatura liscia Nuerotrasmettitori Nervo cavernoso Endotelio L-Arginina O2 Cellula muscolare liscia NO Diminuzione livelli di Ca 2+ Nonadrenergico Noncholinergico NANC cGMP proteina kinasi specifica Guanilil ciclasi K + Ca 2+ cGMP Rilasciamento muscolatura liscia 5’GMP PDE 5 Inibitori PDE5 GTP

La Disfunzione Erettile: definizione “Significativa o ricorrente inabilità dell’uomo nell’ottenere e/o mantenere l’erezione, fino al termine del rapporto sessuale.” NHI Consensus Development Panel on Impotence, JAMA, 1993

Epidemiologia della Disfunzione Erettile

Massachusetts Male Ageing Study (MMAS) Epidemiologia Massachusetts Male Ageing Study (MMAS) Feldman HA, et al. J Urol 1994;151:54-61 Questionario su 1709 uomini di età compresa tra 40 e 70 anni: 1290 risposte 52 %: prevalenza disturbi dell’erezione 10 %: prevalenza disfunzione erettiva completa

MMAS Epidemiologia Completa (10%) Assenza di disfunzione erettile (48%) Disfunzione erettile (52%) Moderata (25%) Lieve (17%)

Epidemiologia: prevalenza in Italia 2-3.000.000 di uomini in Italia 12.8% Parazzini et al. European Urology, 2000

Fattori di rischio di DE e comorbidità Cardiopatia 2 X Ipertensione 1,5 – 2 X Diabete 3 – 4 X Ipercolesterolemia 4 X Depressione 2 - 3,5 X Infezioni basse vie urinarie 1,5 – 2 X Disoccupazione 2 X Laumann EO et al. J Am Med Assoc 1999; 281: 537-544 Braun M et al. Int J Impot Res 2000; 12: 305-11

Fattori multipli di rischio per DE FUMO 1.7 FUMO + DIABETE 5.1 FUMO + CARDIOPATIA 8.4 FUMO + DIABETE + CARDIOPATIA 11.9 Parazzini et al. European Urology, 2000

Fattori di rischio: Diabete Mellito  Diabete mellito Tipo 1 e Tipo 2: prevalenza DE  50% (Melman A & Gingell JC, J Urol 1999;161:5) Massachusetts Male Ageing Study prevalenza di DE completa fra i diabetici: 28% (Feldman HA et al, J Urol 1994;151:54)

Disfunzione Erettile & Diabete DE 3 VOLTE PIU’ FREQUENTE NEL DIABETICO 35,8% 12,8% Popolazione generale* Popolazione diabetica** * Parazzini F et al. Eur Urol 2000; 37: 43-9 ** Fedele D et al. Diabetes Care 1998; 21: 1973-7

Fisiopatologia & Comorbidità Arterie Aterosclerosi Stenosi Atrofia e fibrosi Perdita di elasticità Riduzione del flusso in entrata Aumento del flusso in uscita Occlusione dei corpi cavernosi Insufficienza arteriosa Perdita di elasticità endotelio-dipendente Perdita di elasticità neuronale Diminuzione della vasodilatazione Trabecole muscolo liscio DE primaria Modificazioni strutturali Modificazioni funzionali Ipertensione Ipercolesterolemia Diabete Adattata da: WHO – IS IR. 1st International Consultation on ED; Paris, 1999

La Disfunzione Endoteliale : precursore di danni vascolari Fumo Diabete Dislipidemia Ipertensione Obesità Disfunzione Endoteliale Aterosclerosi Eventi cardiovascolari DE Sasayama et al. Circ J 2003; 6: 656-659 19

DE: spia di danni cardiovascolari Ipotesi: Diametro dell‘arteria Arteria del pene Ø1-2mm Arteria coronarica Ø3-4mm Carotide interna Ø5-7mm Arteria femorale Ø6-8mm Sequele cliniche da ostruzione significativa Disfunzione erettile Angina, Infarto TIA Claudicatio intermittens Montorsi et al. Am J Cardiol 2005; 96: 19M-23M 20

Il percorso di I livello: diagnosi Individuare le categorie a rischio Aiutare il paziente ad esprimere il problema La DE è emersa: quali procedure diagnostiche? Anamnesi Esame obiettivo Dosaggi ormonali Glicemia, assetto lipidico

GLICEMIA, HbA1c, ASSETTO LIPIDICO Esami di laboratorio TESTOSTERONE TOTALE GLICEMIA, HbA1c, ASSETTO LIPIDICO PROLATTINA

Ecocolordoppler penieno dinamico Cosa ci può dire? Se ci sono alterazioni strutturali dei corpi cavernosi (fibrosi, placche) Se c’è un’alterazione dell’inflow arterioso penieno Se c’è un’alterazione del meccanismo veno-occlusivo penieno

……. in pratica

Iter Diagnostico

Modifica dello stile di vita Riduzione del peso corporeo Abolizione del fumo Riduzione del consumo di alcol Controllo della pressione arteriosa Attività fisica regolare Astensione dall’uso di stupefacenti

Iniezione Intracavernosa Opzioni terapeutiche Iniezione Intracavernosa Vacuum Device Farmaci orali Protesi Peniene

Iniezione intracavernosa con prostaglandina (PGE1) Linea mediana Il farmaco vasoattivo è iniettato direttamente nel corpo cavernoso lontano dalla linea mediana Corpo cavernoso Sezione trasversale del pene 5-20 mcg

PGE1 - FIC Vantaggi Svantaggi Esperienza clinica Buona efficacia Un’efficacia superiore può essere ottenuta con l’impiego di più farmaci Necessità di bassi dosaggi per minori effetti collaterali Svantaggi Invasivo, scarsa compliance Complicazioni locali includono dolore, lividi, fibrosi e priapismo L’impiego di alcune combinazioni non è regolamentato Necessità di appropriato addestramento

Vacuum device Vantaggi Svantaggi Impiego a richiesta Nessun effetto sistemico Costi Svantaggi Ingombrante Effetti collaterali lievi Dolore Intorpidimento Lividi Assenza di eiaculazione Erezione innaturale

Protesi gonfiabile tricomponente Protesi peniene Protesi gonfiabile tricomponente Serbatoio Cilindri Pompa

Protesi Vantaggi Svantaggi Richiede un intervento chirurgico Efficacia elevata Soluzione a richiesta permanente Svantaggi Richiede un intervento chirurgico Irreversibile Erezione innaturale Possibili complicazioni Infezione Erosione Fallimento meccanico

1998 Inibitori della PDE-5 SI APRE L’ERA DEL VIAGRA Gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 sono la prima classe di farmaci sicuri ed efficaci per la terapia orale della DE L’efficacia e gli effetti collaterali degli inibitori della PDE sono funzione della: Potenza biochimica (IC50) Selettività enzimatica Farmacocinetica (t1/2 , tmax) 1998 SI APRE L’ERA DEL VIAGRA

Profilo Farmacologico

Struttura degli inibitori della PDE-5 H C 3 O S Sildenafil (Viagra) N H C 3 O S Vardenafil (Levitra) N H O C 3 Tadalafil (Cialis)

Meccanismo d’azione inibitori PDE5 cGMP-specific protein kinase L-Arginina O2 Guanylate cyclase GTP cGMP K + Ca2+ Rilassamento muscolatura liscia ed erezione Ossido nitrico Cellula muscolare liscia 5'GMP PDE5 Nervo cavernoso Stimolazione sessuale Inibitori PDE5 Diminuzione Ca2+

Controindicazioni UOMINI AI QUALI E’ SCONSIGLIATA L’ATTIVITA’ SESSUALE (gravi disturbi CV : Angina Instabile, Insufficienza Cardiaca ) USO DI NITRATI GRAVE COMPROMISSIONE EPATICA/ INSUFFICIENZA RENALE TERMINALE IPOTENSIONE (< 90/50 mmHg) STORIA RECENTE DI ICTUS / IMA RETINOPATIE IPERSENSIBILITA’ AGLI ECCIPIENTI

Parametri di valutazione di Efficacia Clinica QUESTIONARI International Index of Erectile Function (IIEF) 15 domande sulla funzione erettile Sexual Encounter Profile questions 2 and 3 (SEP) SEP2 Hai inserito il pene in vagina? SEP3 Hai avuto un rapporto soddisfacente? Global Assessment Question (GAQ) Il trattamento a cui vi siete sottoposti nelle scorse 4 settimane ha migliorato le vostre erezioni? Treatment satisfaction scale (TSS) 19 domande sulla soddisfazione della terapia

Questionario IIEF: funzione erettiva (6 items), orgasmo (2 items), desiderio sessuale (2 items), soddisfazione durante il rapporto (3 items), benessere generale (2 items) IIEF-EF In base al punteggio del questionario IIEF-EF la DE è classificata Grave (punteggio 6-10); Moderata (punteggio 11-16); Lieve (punteggio 17-25); Assente (punteggio 26-30)

La Prevalenza di DE nella popolazione generale è pari al 16% SOLO il 58% della popolazione con DE indagata si rivolge al medico e SOLO il 16% è trattato farmacologicamente per DE

Efficacia e Tollerabilità di Vardenafil nel Paziente con Diabete di Tipo 1 La DE è strettamente associata al Diabete, più del 50% degli uomini sviluppano DE entro 10 anni dalla diagnosi di diabete La frequenza e la severità della DE è più alta, del 30% circa, nei pazienti con Diabete di tipo 1 rispetto ai pazienti con Diabete di tipo 2 Il paziente diabetico è considerato un paziente “difficult to treat” perché generalmente risponde meno al trattamento con inibitori della PDE5

Efficacia e Tollerabilità di Vardenafil nel Paziente con Diabete di Tipo 1 Obiettivo: Verificare l’efficacia e la tollerabilità di Vardenafil in pazienti con DE e DIABETE DI TIPO 1 Disegno dello Studio: Multicentrico (82 centri), randomizzato, in doppio cieco, verso placebo. 318 pz con Diabete di tipo 1 R Vardenafil (n=154) Placebo (n=149) 12 settimane 4 settimane Parametri di Efficacia: IIEF-EF (5 domande sulla FE) SEP 2 (Hai inserito il pene in vagina?) SEP 3 (Hai avuto un rapporto soddisfacente?) Caratteristiche dei pazienti Ziegler et al, J Sex Med 2006, 3: 883-891

Risultati: durante le 12 settimane di trattamento Efficacia e Tollerabilità di Vardenafil nel Paziente con Diabete di Tipo 1 Risultati: durante le 12 settimane di trattamento n = 184 189 184 189 184 189 184 189 Basale 4 sett 8 sett 12 sett ** * SEP3 Levitra Placebo *P<0,0001 Levitra vs Placebo **P=0,000131 Levitra vs Placebo Ziegler et al, J Sex Med 2006, 3: 883-891

Risultati: Al termine dello studio Efficacia e Tollerabilità di Vardenafil nel Paziente con Diabete di Tipo 1 Risultati: Al termine dello studio Levitra Placebo n = 51 43 47 58 51 53 154 149 Controllo Buono Moderato Grave Popolazione Glicemico Totale * SEP3 Ziegler et al, J Sex Med 2006, 3: 883-891

Numero Eventi Avversi più comuni (≥2%) Efficacia e Tollerabilità di LEVITRA nel Paziente con Diabete di Tipo 1 Numero Eventi Avversi più comuni (≥2%) Ziegler et al, J Sex Med 2006, 3: 883-891

Vardenafil, a New Phosphodiesterase Type 5 Inhibitor, in the Treatment of Erectile Dysfunction in Men With Diabetes: a Multicenter double-blind, placebo-controlled fixed-dose study Vardenafil, un nuovo inibitore della PDE-5, nel trattamento della disfunzione erettile in uomini con diabete: Studio controllato, randomizzato in doppio cieco Vardenafil verso placebo Goldstein I, Young JM, Fischer J et al. Diabetes Care 2003; 26:777-83

Efficacia di vardenafil nelle sottopopolazioni di pazienti con DE: studio nei pazienti diabetici Studio clinico di Fase III Età 18 anni Diabete mellito di tipo 1 e 2 DE >6 mesi HbA1c  12% Durata dello studio: 12 settimane I pazienti venivano randomizzati in 3 gruppi: vardenafil a 10 mg, 20 mg oppure placebo Goldstein et al. hanno valutato l’efficacia e tollerabilità di vardenafil alla posologia di 10 mg e 20 mg rispetto al placebo in pazienti diabetici con DE da lieve a grave. Si tratta di uno studio multicentrico di fase III, randomizzato, in doppio cieco verso placebo, condotto su 452 pazienti diabetici (tipo 1: n=54; tipo 2: n=398). Il farmaco veniva assunto, a richiesta, ma non più di una volta al giorno. Goldstein I et al. Diabetes Care 2003; 26:777-783

Studio nei pazienti diabetici Obiettivo e disegno dello studio Obiettivo: Valutare l’efficacia e tollerabilità di vardenafil nel trattamento di uomini con DE placebo n=150 n=452 pazienti 10 mg n=153 20 mg n=149 4 settimane basale 12 settimane In questa diapositiva è illustrato l’obiettivo e il disegno dello studio. Un periodo basale di 4 settimane senza terapia per la DE veniva seguito da un periodo di 12 settimane di trattamento con vardenafil o con il placebo. Nelle 4 settimane senza trattamento i pazienti, affetti da diabete mellito, dovevano avere effettuato almeno 4 tentativi di rapporto sessuale senza successo. Studio in doppio cieco, controllato verso placebo in 47 centri in USA e Canada Popolazione: uomini con diabete mellito di tipo 1 e 2 Goldstein I et al. Diabetes Care 2003; 26:777-783

Studio nei pazienti diabetici Dati demografici placebo (n=143) vardenafil 10mg (n=152) , vardenafil 20mg (n=144) Età media (anni) (range) 56,8 (35-74) 58,0 (33-81) 56,9 (34-78) Durata media >DE (anni) 3,7 3,4 3,3 Utilizzatori di sildenafil 78 (55%) 91 (60%) 87 (60%) In questa diapositiva sono riassunti i dati demografici dei pazienti, in particolare si evidenzia la durata della disfunzione erettile e l’ammissione allo studio di pazienti che hanno in precedenza utilizzato sildenafil. Goldstein I et al. Diabetes Care 2003; 26:777-783

PDE5is nei pazienti diabetici Conclusioni Il trattamento con PDE 5is migliora la funzione erettile in pazienti diabetici con qualsiasi livello di gravità di DE Migliora significativamente il punteggio nel dominio della Funzione Erettile dello IIEF Migliora significativamente la risposta al SEP2 Migliora significativamente la risposta al SEP3 La percentuale di responders è elevata (fino al 72%) in questi pazienti di difficile trattamento, indipendentemente dal tipo di diabete Il trattamento è generalmente ben tollerato Il trattamento con vardenafil è quindi una efficace e ben tollerata opzione terapeutica per una complicanza comune e seria del diabete, qual è la disfunzione erettile. Goldstein I et al. Diabetes Care 2003; 26:777-783