PREVENZIONE NEL TUMORE POLMONARE Dott.ssa Concetta Di Micco U,O,Oncologia Casa Sollievo della Sofferenza San Govanni Rotondo Cerignola, 7 maggio 2011

PREVENZIONE NEL TUMORE POLMONARE Prevenzione primaria Prevenzione secondaria Tumori, 93: 329-336, 2007 STRATEGIES FOR CANCER CONTROL IN ITALY Andrea Micheli1, Franco Berrino2, Eugenio Paci3, Arduino Verdecchia4, and Marco A Pierotti5 1Unità di Epidemiologia Descrittiva e Programmazione Sanitaria, Fondazione IRCCS “Istituto Nazionale dei Tumori”, Milan

PREVENZIONE:definizione PREVENZIONE PRIMARIA riduce o elimina l’esposizione ambientale ad agenti cancerogeni noti Ha lo scopo di ridurre o eliminare l’esposizione alle cause( fattori di rischio), e quindi prevenire l’insorgenza del tumore.

PREVENZIONE:definizione PREVENZIONE SECONDARIA identifica la malattia in fase precoce screening Riduzione della mortalità comprende tutti i programmi volti a identificare la malattia in fase precoce e in assenza di segni o sintomi conclamati di malattia. la prevenzione secondaria, ha dunque il fine è di attuare una diagnosi precoce prima che gli effetti della neoplasia diventino gravi ed irreversibili. I programmi di screening rientrano quindi tra le procedure di prevenzione secondaria. Il fine ultimo dei programmi di screening è quello di ottenere, per una data patologia, l’abbattimento della mortalità, ossia la netta riduzione del numero di decessi ad essa correlati.

OBIETTIVI DELLA PREVENZIONE Ridurre Prevenzione primaria l’incidenza Diminuire Anticipazione diagnostica la mortalità Più efficacia terapeutica Migliorare la Terapie meno aggressive qualità della vita

PREVENZIONE : PERCHE’? Neoplasia più diffusa al mondo (Nord-America ed Europa) Seconda causa di neoplasia negli uomini e nelle donne Principale causa di morte per cancro in entrambi i sessi Aumento di incidenza nelle donne e nei paesi in via di sviluppo Sopravvivenza globale a 5 anni del 10 -15% circa A.J. Alberg et al, Chest 2003; 123:21S-49S

INCIDENZA E MORTALITA’ DEL TUMORE POLMONARE 900.000 nuovi casi 800.000 Decessi Più diffuso nei Paesi sviluppati Per quanto riguarda la distribuzione geografica, la neoplasia è più diffusa nei Paesi sviluppati anche se la tendenza è l’aumento:

EIDEMIOLOGIA DEL TUMORE POLMONARE-ITALIA Più diffusa nel NORD maggiore incidenza nelle persone di basso livello socio-economico In Italia vi è un gradiente Nord-Sud per quanto riguarda sia gli uomini sia le donne, con una mortalità maggiore nelle zone settentrionali del Paese. (Fig. 2) Una maggiore incidenza della malattia nelle persone di basso livello socioeconomico

PREVENZIONE NEL TUMORE POLMONARE La mortalità per tumore del polmone è cresciuta costantemente durante tutto il ventesimo secolo. In Figura 4 è riportato il trend temporale dei tassi di decessi per 100.000 abitanti in Italia tra il 1971 e il 1991.

PREVENZIONE NEL TUMORE POLMONARE il tasso di sopravvivenza a 5 anni per tutti i soggetti in cui è diagnosticato il CP è del 15%, contro il 61% per il cancro del colon, l’86% per il cancro della mammella e il 96% per il cancro della prostata. il tasso di sopravvivenza a 5 anni per tutti i soggetti in cui è diagnosticato il CP è del 15%, contro il 61% per il cancro del colon, l’86% per il cancro della mammella e il 96% per il cancro della prostata. American College of Chest 2003

TUMORE POLMONARE: Sopravvivenza e stadio 73% IA 58% IB 46% IIA 36% IIB 24% IIIA 13% IIIB 9% IV A frote di questi risultati esistono dati che indicano una sopravvivenza molto più alta (70-75%) per i carcinomi polmonari in stadio I, a conferma che la diagnosi precoce può contribuire a migliorare i tassi di sopravvivenza GOLDSTRAW 2007

PREVENZIONE : PERCHE’? Neoplasia più diffusa al mondo (Nord-America ed Europa) Seconda causa di neoplasia negli uomini e nelle donne Principale causa di morte per cancro in entrambi i sessi Aumento di incidenza nelle donne e nei paesi in via di sviluppo Sopravvivenza globale a 5 anni del 10 -15% circa A.J. Alberg et al, Chest 2003; 123:21S-49S

PREVENZIONE NEL TUMORE POLMONARE Cause esterne fumo alcool dieta stili di vita… Se aboliamo cause esterne PREVENZIONE PRIMARIA Ritornando al ns obiettivo noi possiamo ridurre la mortalità oppure ridurre l’incidenza Se troviamo tumore piccolo PREVENZIONE SECONDARIA TUMORE PICCOLO

Come si fa prevenzione primaria? Cosa richiede? Sensibilizzazione e informazione Ruolo delle Istituzioni Implementazione di campagne di screening Strumenti diagnostici all‟avanguardia Facile accesso ai trattamenti e alle cure Come fare prevenzione? Assunzione di comportamenti e stili di vita sani Adesione a campagne di screening bonadonna

Come si fa prevenzione primaria? Adottare un corretto STILE DI VITA L’impegno e delle istituzioni e del singolo individuo mira a Eliminare i FATTORI DI RISCHIO

PREVENZIONE PRIMARIA FATTORI DI RISCHIO Fumo di tabacco; Fattori genetici; Fattori occupazionali; Inquinamento ambientale; Dieta; Patologie broncopolmonari quali BPCO, esiti di TBC, silicosi, sarcoidosi, fibrosi polmonare idiopatica, bronchiectasie.

CLASSIFICAZIONE IARC DEI FATTORI DI RISCHIO Classe 1 Cancerogeni (fumo, radon, radiazioni ionizzanti, alcuni virus, asbesto, benzene) Classe 2A Probabili cancerogeni (PCBs, formaldeide) Classe 2B Possibili cancerogeni (DDT, UV) Classe 3 Non classificabile in relazione alla sua cancerogenicità Classe 4 Probabilmente non cancerogena per l’uomo

Più di 4000 sostanze chimiche 55 sono noti cancerogeni Ma perché la sigaretta è così dannosa?Il tabacco e il fumo di tabacco contengono almeno 4000 sostanze chimiche 55 delle quali sono noti cancerogeni secondo le tabelle IARC.

CORRELAZIONE FUMO- TUMORE POLMONARE FUMO DI TABACCO E’ responsabile dell’85% dei casi osservati di tumore polmonare. La mortalità attribuibile al fumo è cresciuta da 500.000negli anni ‘60 ai 2.000.000 nel 2000. R.Peto Br.Med. Bull.; 52 1996 R.Peto Br.Med. Bull.; 52 1996

CORRELAZIONE FUMO- TUMORE POLMONARE FUMO DI TABACCO Il rischio relativo è strettamente correlato con il numero di sigarette fumate/dì, con la durata in anni dell’abitudine al fumo. R.Peto Br.Med. Bull.; 52 1996

CORRELAZIONE FUMO- TUMORE POLMONARE NIH - correlazione tra il fumo di tabacco e il tasso di tumore del polmone nei maschi popolazione degli Stati Uniti.

SMETTERE DI FUMARE RIDUCE IL RISCHIO Il rischio relativo dei fumatori rispetto ai non fumatori (> 20 sigarette/dì) è 20 volte superiore. Quando si smette di fumare il rischio si riduce nel corso dei 10-15 anni successivi alla cessazione del fumo.

CORRELAZIONE FUMO- TUMORE in ITALIA Incidenza e mortalità Anni 80 inizia decremento nel sesso maschile Consumo di tabacco Tumori, 93: 360-366, 2007

FUMO ATTIVO FUMO PASSIVO Fumo passivo è un cancerogeno appartenente al gruppo 1 della classificazione IARC E’ il più importante inquinante dell’aria interna Aumenta il rischio di sviluppare il tumore polmonare nei non fumatori di 1,5 volte Stime di decessi per fumo passivo in Italia di 11.000/anno Anni 80 inizia decremento nel sesso maschile 24

FUMO ATTIVO FUMO PASSIVO L’ESPOSIZIONE AUMENTA IL RISCHIO DI: Problemi cardiaci + 25% Basso peso alla nascita per esposizione materna + 20% Morte improvvisa nascituri + 100% Nei bambini di genitori fumatori otiti, bronchiti, sibili, crisi d’asma + 14 / + 72% Anni 80 inizia decremento nel sesso maschile 25

per il controllo del fumo SMETTO DI FUMARE STRATEGIE EFFICACI per il controllo del fumo Prevenire l’iniziazione al fumo dei giovani Aiutare i fumatori a smettere Proteggere i non fumatori dall’esposizione al fumo di tabacco

per il controllo del fumo SMETTO DI FUMARE STRATEGIE EFFICACI per il controllo del fumo Prevenire l’iniziazione al fumo dei giovani Aiutare i fumatori a smettere Proteggere i non fumatori dall’esposizione al fumo di tabacco

FUMO ATTIVO FUMO PASSIVO Anni 80 inizia decremento nel sesso maschile 28

Ma … smettendo di fumare cosa ci guadagno? ENTRO 8 ORE Il livello di monossido di carbonio ritorna ai valori normali Il livello di ossigeno nel sangue ritorna ai valori normali TRA LE 2 SETTIMANE ED I 3 MESI ALIMENTAZIONE Migliora la circolazione sanguigna La capacità polmonare aumenta del 30% Diventa più facile camminare Ma … smettendo di fumare cosa ci guadagno? TRA IL PRIMO ED IL 9° MESE Diminuisce la tosse, la congestione nasale, la fatica e l’affanno Aumenta l’energia corporea L’apparato di difesa muco-ciliare delle vie respiratorie riprende il suo normale funzionamento, aumentando la capacità di pulizia dei bronchi e la resistenza alle infezioni ENTRO UN ANNO Da 15 a 20 anni di vita ! Il rischio di malattie cardiache si riduce significativamente rispetto ai fumatori ENTRO 10 ANNI Il rischio di morte per tumore polmonare si riduce del 75% Si riduce ulteriormente il rischio di malattie cardiache ENTRO 15 ANNI Il rischio di morte per tumore polmonare è lo stesso di un non fumatore

LEGGE ANTIFUMO Nel dicembre 2002 il parlamento ha approvato una legge che vieta il fumo nei locali pubblici. Legge 16 gennaio 2003, n.3, art.51 “Tutela della salute dei non fumatori” è entrata in vigore nel gennaio 2005 e l'Italia è stato il primo grande paese europeo ad introdurre una normativa per regolamentare il fumo in tutti i locali chiusi pubblici e privati - compresi i luoghi di lavoro e le strutture del settore dell'ospitalità. E’ una legge importante perché è un esempio di prevenzione primaria attuata dallo sato a tutela dei suoi cittadini 30

CODICE DI PREVENZIONE EUROPEO Stile di vita salubre Non fumare Ridotto consumo di alcolici Dieta ricca in frutta e verdura e povera di grassi Attività fisica Evitare eccessiva esposizione al sole Evitare esposizioni a sostanze cancerogene.

Come si fa prevenzione secondaria? SCREENING To screen = setacciare Passo al “setaccio” tutta la popolazione sana finché trovo un tumore piccolo

attenzione attenzione Con lo screening …. troviamo il tumore piccolo Con la prevenzione primaria ... riduciamo la possibilità di avere tumore … riduciamo la possibilità di avere infarto e malattie cardiovascolari, obesità, ictus

SCREENING Esposizione Inizio Diagnosi Inizio Guarigione malattia precoce sintomi Stabilizzaz. Prevenzione Prevenzione Prevenzione Morte primaria secondaria terziaria SCREENING

1.Screening e Rx Torace standard North London Cancer Study, 1959 Erfurt County Study, 1972 John Hopkins Lung project, 1970 Nessuno di questi studi ha rilevato una diminuzione di mortalità per MSKLP, 1970 tumore polmonare Mayo Lung Project, 1971-1983

Perché lo screening con Rx ha fallito? Difficoltà nel rilevare lesioni del diametro inferiore a 10 mm Scarsa definizione dei tumori periferici Elevato indice di accrescimento dei tumori centrali A.Rossi et al, Crit Rev Oncol Hematol 2005, 21 Jun

2.Screening e analisi citologica dell’espettorato ANNI ’70 E ‘80 John Hopkins MSKLP Nessun decremento della mortalità P.B.Bach et al, Chest 2003;123: 83S-88S

Esame non adeguato per indagare i carcinomi periferici Perché lo screening con l’analisi citologica dell’espettorato ha fallito? Esame non adeguato per indagare i carcinomi periferici Individua i tumori centrali ad una stadio troppo avanzato

Early Lung Cancer Action Project (ELCAP) Elevato riscontro di noduli 1000 volontari di età media 60 aa, fumatori > 10 pack/years RX torace e TC a bassa dose Rx torace LTC Noduli 196 559 Noduli con calcificazioni benigne 118(60%) 196 (35%) Elevato riscontro di noduli Lancet 1999; 10:99-105

Early Lung Cancer Action Project (ELCAP) Neoplasie resecabili: 26/27 1000 volontari di età media 60 aa, fumatori > 10 pack/years RX torace e TC a bassa dose Rx torace LTC Noduli non calcifici 68(23%) 233 (23%) Neoplasie 7(0,7%) 27 (2,7%) Neoplasie resecabili: 26/27 Lancet 1999; 10:99-105

Early Lung Cancer Action Project (ELCAP) CONCLUSIONI La TC a basso dosaggio incrementa la sensibilità diagnostica dei tumori polmonari in stadio operabile nella popolazione a rischio Elevata frequenza di falsi positivi Lancet 1999; 10:99-105

IDENTIFICAZIONE DEL TUMORE POLMONARE IN CORSO DI SCREENING Studi: Henschke; Lancet 1999 Sobue; j Clin Oncol 2002 Nawa ; Chest 2002 Swensen; Radiology 2003 Pastorino; Lancet 2003 DIFETTI: Mancanza dei dati relativi alla sopravvivenza New Engl J Med 2005;352:2714-2720

SCREENING E SOPRAVVIVENZA Studio osservazionale giapponese su 15,342 soggetti Screening Sopravvivenza a 5 anni Rx torace 49% CT 84% Proceedings of the International Association for the Study of Lung Cancer Workshop 2003 abstract

SCREENING E SOPRAVVIVENZA International Early Lung Cancer Action Project Studio non randomizzato multinazionale 19,555 pazienti sottoposti a screening Identificate 350 tumori polmonari 82% allo stadio I Follow-up medio di circa 40 mesi con tasso di sopravvivenza globale del 95% Henschke CI; Radiology 2004; 231:164-168; Clin Imaging 2004;28:317-321

LIMITAZIONE DEGLI STUDI Lead-Time Bias Length-Time Bias Overdiagnosis Bias

LIMITAZIONE DEGLI STUDI Lead-Time Bias Length-Time Bias Overdiagnosis Bias

Lead-Time Bias Figure 1. Lead-Time Bias. In the example shown, the diagnosis of disease is made earlier in the screened group, resulting in an apparent increase in survival time (lead-time bias), although the time of death is the same in both groups. La diagnosi dil tumore è anticipata nel caso sottoposto a screening rispetto al gruppo di controllo; in tal modo risulta un apparente aumento della sopravvivenza anche se il tempo dell’exitus è lo stesso in entrambi I gruppi Patz, E. F. et al. N Engl J Med 2000;343:1627-1633

LIMITAZIONE DEGLI STUDI Lead-Time Bias Length-Time Bias Overdiagnosis Bias

Length-Time Bias Figure 2. Length-Time Bias. The probability of detecting disease is related to the growth rate of the tumor. Aggressive, rapidly growing tumors have a short potential screening period (the interval between possible detection and the occurrence of symptoms). Thus, unless the screening test is repeated frequently, patients with aggressive tumors are more likely to present with symptoms. More slowly growing tumors have a longer potential screening period and are more likely to be detected when they are asymptomatic. As a result, a higher proportion of indolent tumors is found in the screened group, causing an apparent improvement in survival. La probabilità di diagnosticare un tumore è in relazione al suo indice di accrescimento. I tumori aggressivi hanno un breve periodo di screening (il tempo tra la possibile diagnosi e la comparsa di sintomi); per tale motivo, I pazienti con tumori aggressivi, anche se indagati frequentemente, hanno più probabilità di essere sintomatici, al contrario dei pazienti con tumori non aggressivi che hanno una maggior probabilità di essere indagati quando ancora sono asintomatici: ne risulta che una maggior percentuale di tumori asintomatici è trovata nei pazienti sottoposti a screening, determinando un apparente aumento della sopravvivenza Patz, E. F. et al. N Engl J Med 2000;343:1627-1633

LIMITAZIONE DEGLI STUDI Lead-Time Bias Length-Time Bias Overdiagnosis Bias

Overdiagnosis Bias Figure 3. Overdiagnosis Bias. Overdiagnosis bias is an extreme form of length-time bias. The detection of very indolent tumors in the screened group produces apparent increases in the number of cases of lung cancer (three in the screened group in the figure and one in the control group) and in survival (two of three patients in the screened group were treated and died of natural causes, without evidence of disease \[66 percent survival\], and the one patient in the control group did not survive \[0 percent survival\]), with no effect on mortality (one death from lung cancer in each group). Two patients in the control group died with undiagnosed lung cancer that did not affect their natural life span. Il riscontro di tumori asintomatici nei gruppi sottoposti a screening aumenta apparentemente il numero di casi di tumore polmonare e ne aumenta la sopravvivenza; questo perchè i soggetti sottoposti a screening potrebbero giungere ad exitus per altre cause, senza che il tumore sia sintomatico. Patz, E. F. et al. N Engl J Med 2000;343:1627-1633

RISCHI DELLE INDAGINI DI SCREENING Solo una piccola frazione di lesioni che alla CT appaiono non calcifiche, risultano poi essere carcinomi ANSIA

A volte, a scopo diagnostico o terapeutico, è necessaria la CHIRURGIA MORTALITA’ e MORBILITA’

AMERICAN CANCER SOCIETY Non raccomanda l’esecuzione di tale screening in persone a basso rischio (< 20 pk/years) Danno iatrogeno> del beneficio James L.Mulshine and Daniel C.Sullivan;N Engl J Med 2005;352:2714-20

1.Associazione LDCT-PET PET: Positron Emission Tomography Metodica che studia il metabolismo cellulare Basata sulla differente capacità di uptake del glucosio delle cellule neoplastiche rispetto alle cellule normali Impiego di 18FDG che viene intrappolato dalle cellule e rilevato da una PET-camera F.C. Detterbeck et al, Chest 2004; 125:2294-2308

22 neoplasie polmonari (11 al controllo basale, 11 all’anno 2) Early Lung Cancer Detection with Spiral CT and Positron Emission Tomography in Heavy Smokers: 2-year Results 1035 pazienti di età > 50 aa, > 20 pack/years TC a bassa dose ogni anno + PET (lesioni non calcifiche > 7 mm) 22 neoplasie polmonari (11 al controllo basale, 11 all’anno 2) Resezione di 21/22 (95%) PET positiva in 18 su 20 neoplasie Pastorino Lancet 2003; 362:593-597

LIMITI DELLA PET Falsi positivi: processi flogistici (sarcoidosi, tubercolosi, …) Falsi negativi: processi neoplastici (carcinomi neuroendocrini, carcinoma bronchiolo alveolare, adenocarcinoma) Scarsa specificità per le lesioni cerebrali ed urinarie distali Glicemia > 180 mg /dl Alto costo del mezzo di contrasto F.C. Detterbeck et al, Chest 2004; 125:2294-2308

2.Light-Induced Fluorescence Endoscopy: LIFE Lo spettro di autofluorescenza del tessuto bronchiale normale è diverso da quello delle condizioni precancerose DISPLASIA DELLA MUCOSA E CARCINOMA IN SITU LUCE BLU

LIMITI della tecnica LIFE INVASIVITA’ LIMITATA ALL’INDAGINE DEI TUMORI A LOCALIZZAZIONE CENTRALE S.Lam et al, Chest 1998; 113: 696-702

3.Immunocitologia dell’espettorato PCR e ANALISI dei Microarray indagini sul DNA delle cellule dell’espettorato UNIVERSITY OF COLORADO: SPORE trial in corso i cui primi risultati hanno mostrato che atipia o alterazioni citologiche nell’espettorato rappresentano reperti ad alto rischio di trasformazione neoplastica in breve tempo. F.R.Hirsch et al, Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: abstract 1201

In definitiva, per il futuro, possiamo essere fiduciosi sulle nuove tecniche di screening, anche se gli alti costi ne limiteranno ancora per molto tempo il loro utilizzo. Attualmente non ci sono indagini di screening che permettano una diminuzione di mortalità del tumore polmonare….

…non bisogna però dimenticare che qualsiasi indagine di screening fa parte di un programma di prevenzione secondaria…

Al giorno d’oggi la metodica più efficace nella riduzione del tumore polmonare è senza dubbio il programma di prevenzione primaria: LA SOSPENSIONE DELL’ABITUDINE TABAGICA Una curiosità: il 14% delle persone sottoposte a screening con LDCT contro il 5% nella popolazione generale, ha smesso di fumare…possiamo perciò dire che, anche se indirettamente, tale indagine di screening contribuisce di certo alla diminuzione della mortalità per tumore polmonare…! James L.Mulshine and Daniel C.Sullivan;N Engl J Med 2005;352:2714-20

PREVENZIONE NEL TUMORE POLMONARE