Ereditarietà nei tumori: Realtà o Fantasia? Roma, 8-10 giugno 2006 Mediterranean School of Oncology Le Nuove Frontiere del Nursing Oncologico Ereditarietà nei tumori: Realtà o Fantasia? Enrico Ricevuto Oncologia Medica Università L’Aquila

Fattori di rischio nello sviluppo dei tumori Ambiente, Alimentazione e Familiarità Suscettibilità Genetica

I Tumori: Malattie multifattoriali 1% 30% 33% 4% 5% 2% 10% 7% Radiation Tobacco Diet UVA/B Chemicals products Industry Unknown Pollution Virus Heredity Sexual factors Alcool Peto, 1981

Obiettivi Realtà o Fantasia? Familiarità e predisposizione genetica Gestione clinica delle famiglie a rischio Realtà o Fantasia?

In cosa consiste? Diagnosi precoce di neoplasie Diagnosi di rischio (in assenza di neoplasia)

Spunti di considerazione Familiarità Predisposizione genetica Modalità della trasmissione (autosomica dominante) Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza) Variabilità dell’espressione della predisposizione genetica (espressività) Sensibilità diagnostica

Patogenesi molecolare dei tumori Sporadici 70% Eredo-familiari 30% Predisposizione genetica Penetranza bassa 20% Penetranza elevata 10% Familiarità sporadicità suscettibilità genetica 20-30%

Spunti di considerazione Familiarità Predisposizione genetica Modalità della trasmissione (autosomica dominante) Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza) Variabilità dell’espressione della predisposizione genetica (espressività) Sensibilità diagnostica

Predisposizione o suscettibilità genetica alle neoplasie Trasmissione ereditaria dell’ inattivazione di una delle due copie di particolari geni che determina un incremento consistente del rischio di sviluppare tumori nel corso della vita

Predisposizione genetica ai tumori Sindrome Gene Locus Retinoblastoma familiare RB1 13q14 Tumore di Wilms WT1 11p13 MEN I MEN1 11q13 MENI, Carcinoma midollare tiroide RET 10q11 Li-Fraumeni p53 17p13 Carcinoma renale VHL 3p Mammella/Ovaio BRCA1 17q21 BRCA2 13q12-13 HNPCC MSH2 2p15-16 MLH1 3p21 MSH6 2p15-16 PMS1 2q31 PMS2 7p22 Melanomi familiari p16 9p21

Predisposizione genetica Carcinoma della mammella Sindrome Geni % Mammella/Ovaio BRCA1 45 BRCA2 40 ? ... Li-Fraumeni P53 ... Cowden PTEN ... Muir-Torre MSH2, MLH1 ... Atassia/Teleangectasia ATM ...

In che proporzione i tumori della mammella e dell’ovaio sono ereditari? Carcinoma ovarico Carcinoma mammario 15–20% 5–10% 5–10% Sporadico Raggruppamenti familiari Ereditari

Predisposizione genetica Carcinoma del colon Sindrome Caratteristiche Geni coinvolti FAP poliposi, macchie retinicheAPC Gardner FAP, tumori desmoidi ed APC osteomi mandibolari Turcot FAP, tumori cerebrali APC HNPCC I carcinomi del colon MSH2, MLH1 II ca. colon, endometrio, MSH6, PMS1, ovaio, stomaco, uroteliale PMS2

Spunti di considerazione Familiarità Predisposizione genetica Modalità della trasmissione (autosomica dominante) Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza) Variabilità dell’espressione della predisposizione genetica (espressività) Sensibilità diagnostica

Identificazione di soggetti predisposti nelle famiglie a rischio Probabilità di avere ereditato la predisposizione genetica 50% Probabilità di non avere ereditato la predisposizione genetica 50%

RM/02/026 BRCA1+ EX 11 1581insA(stop489) 77 72 34 77 60 79 * * * * * * 48 62 57 54 51 48 45 43 52 * BRCA1+ EX 11 1581insA(stop489) * BRCA1+ * BRCA1 -

Spunti di considerazione Familiarità Predisposizione genetica Modalità della trasmissione (autosomica dominante) Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza) Variabilità dell’espressione della predisposizione genetica (espressività) Sensibilità diagnostica

Rischio cumulativo di sviluppare il carcinoma della mammella Popolazione femminile (USA) 12% Donne con predisposizione genetica BRCA1/2 Carcinoma della mammella 56-80% Carcinoma dell’ovaio 13-60%

BRCA1/2 Breast Cancer Risk Cumulative Risk Age Eeles and Powles, JCO Vol 18, 2000: pp93s-99s

Penetranza elevata, variabile ed incerta della predisposizione genetica Probabilità di sviluppare un tumore 56-80% Probabilità di non sviluppare un tumore 20-44%

Spunti di considerazione Familiarità Predisposizione genetica Modalità della trasmissione (autosomica dominante) Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza) Variabilità dell’espressione della predisposizione genetica (espressività) Sensibilità diagnostica

BRCA1/2 Ovarian Cancer Risk Cumulative Risk Age Eeles and Powles, JCO Vol 18, 2000: pp93s-99s

Carriers BRCA1/BRCA2 Rischio relativo di neoplasie Ford, Lancet’94 BCLC, JNCI’99

Spunti di considerazione Familiarità Predisposizione genetica Modalità della trasmissione (autosomica dominante) Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza) Variabilità dell’espressione della predisposizione genetica (espressività) Sensibilità diagnostica

Predisposizione genetica Sensibilità diagnostica delle analisi genetiche Probabilità di individuare la predisposizione genetica 70% Probabilità di non individuare la predisposizione genetica 30%

Carcinoma della mammella Predisposizione genetica BRCA1/2 Hereditary BCs 5-10% BRCA1/2+ BCs 3-5% BRCA1/2+ in high-risk families Linkage+ 90% >4 BCs 55% Sensitivity of mutation detection 68% Undetected inactivation 32%

HNPCC/AMS+ Sensibilità diagnostica Mutazioni puntiformi MLH1 25% MSH2 25% MSH6 5% Riarrangiamenti genomici MSH2 10% MLH1 <4%  70%

Gene BRCA1 Caratteristiche strutturali Locus cromosomico 17q12-21 DNA genomico 81 kb cDNA 5711 nt. Esoni 23 Grande esone (11) 3427 “Alu repeats” 41.5% mRNA 7.8 kb. Protein a 1863 aa. (220 KD.)

Obiettivi didattici Familiarità e predisposizione genetica Gestione clinica delle famiglie a rischio

Familiarità e predisposizione genetica Fasi della gestione clinica Selezione delle famiglie a rischio Counselling genetico Analisi genetica Segregazione della predisposizione Sorveglianza diagnostica Strategie terapeutiche preventive

Selezione delle famiglie a rischio Criteri generali Precoce età di insorgenza Neoplasie multiple Familiarità generica specifica tumori associati in una stessa sindrome Multicentricità multifocalità bilateralità

Criteri di selezione delle famiglie a rischio Probando Tipologia Carcinoma della mammella e dell’ovaio familiare stessa paziente Carcinoma della mammella familiare >3 casi 2 casi (1<50 anni) Carcinoma della mammella a precoce età <35 anni Carcinoma della mammella maschile Carcinoma dell’ovaio familiare

Predisposizione genetica alle neoplasie Fasi della gestione clinica Selezione delle famiglie a rischio Counselling genetico Analisi genetica Segregazione della predisposizione Sorveglianza diagnostica Strategie terapeutiche preventive

Counselling pre-test Anamnesi Albero genealogico Informazione predisposizione genetica Valutazione psicologica Stima rischio a priori Comunicazione del rischio Proposta analisi genetica Consenso informato scritto Proposta di strategie preventive Referto pre-test

Counselling post-test Rivalutazione psicologica e del consenso Comunicazione esito analisi genetica Rivalutazione del rischio Rivalutazione opzioni preventive Referto post-test

Predisposizione genetica alle neoplasie Fasi della gestione clinica Selezione delle famiglie a rischio Counselling genetico Analisi genetica Segregazione della predisposizione Sorveglianza diagnostica Strategie terapeutiche preventive

Mutazioni BRCA1/BRCA2 Relazione tra familiarità e caratteristiche cliniche FC Total EO-BC Male BC pretest N. BRCA + % BRCA1 BRCA2 M > 4 18 6 33 2 1 100 M3 28 21 3 50 5 M2 23 13 8 25 M1 9 7 M/O 16 56 - O Totale 95 26 22 12 14 Oncologia Medica, L’Aquila’05

Mutazioni BRCA1/BRCA2 Sostituzione Tipologia nucleotidica aminoacidica mutazione Famiglie BIC BRCA1 236delTG stop39 M 1 1 volta 300T>G C61G >150 volte 1499insA stop479 F 2 volte 1581insA stop 489 C2722G S868x N 10 volte 3135del4(CATT) stop1022 3875del4(GTCT) stop1262 97 volte 4086C>T 1323X 4 volte 3975del4(AGTG) stop1305 1volta 4236G/T stop1373 6volte C37786T 1395x 26 volte 5083del19 stop1870 2 19 volte 5154del5(CTAAT) stop1680 5 volte 5268delT stop1719 Nuova 5382insC stop1829 > 50 volte BRCA2 472insA stop95 325G>T stopE33 IVS6+1G>C 928delT stop240 3 volte 1466delT stop429 6 volte A3058T stop944 6819delTG stop2001 15 volte 3036del4(ACAA) stop958 40 volte 2816insA stop880 8volte 6696delTG stop2174 17 volte 8729delC stop2862 12 18 11 17 3 5 6 20 9 10 16 esone

Predisposizione genetica alle neoplasie Fasi della gestione clinica Selezione delle famiglie a rischio Counselling genetico Analisi genetica Segregazione della predisposizione Sorveglianza diagnostica Strategie terapeutiche preventive

Incidenza carcinoma della mammella in donne a rischio Efficacia della terapia medica preventiva urve ill anc e T M X C r it er i a ( BC /100 / y ) ( BC /100 / y ) N S A B P - P1 G a i l 0.46 0.23 Fi sh e r , JNC I’9 8 F + 0.48 0.25 F + >3 BC 0.64 0.35 Inserire altra diapositiva più completa degli studi di chemioprevenzione dati IBIS I RM H C l a u s 0.48 0.46 P ow l e s , L a n ce t’9 8 F C C B RCA + 3.3 ? B re k e l ma n s , JCO ’ 1 R ot te rda m

Carriers BRCA1/2 Strategie preventive e riduzione del rischio Sorveglianza diagnostica Chirurgia preventiva Mastectomia bilaterale preventiva 90% Hartmann, NEJM’99 Ovariectomia preventiva 53% Rebbeck, JNCI’99 Chemioprevenzione ...

Università di Rouen, Francia Università di Chieti Patologia Generale Renato Mariani Costantini Oncologia Medica Stefano Iacobelli Patologia Clinica Stefano Martinotti Università di Rouen, Francia Mario Tosi Università di Roma “La Sapienza” Dipartimento Medicina Sperimentale e Patologia, Alberto Gulino Giuseppe Giannini Università di L’Aquila Oncologia Medica Paolo Marchetti Corrado Ficorella Enrico Ricevuto Christiana Di Rocco Federica Casilli Giovanni Cianci Franco Calista Federica De Galitiis Alessandra Tessitore Tina Sidoni Maria Mancini

Dipartimento Medicina Sperimentale e Patologia, Università di Roma “La Sapienza” Cecilia Midulla Carlo Capalbo Oncologia, Policlinico Umberto I, Università di Roma “La Sapienza” Marchei Enrico Cortesi Marisa Di Seri Silverio Tomao Rosina Lanza Silvia Mezi UCSC, Campobasso Giovanni Scambia Ida Paris Oncologia, S. Carlo di Nancy, Roma Graziana Ronzino Oncologia, IDI, Roma Roberto Morese Ministero Esteri, Prevenzione Oncologica, Roma Nicoletta Mazzei Oncologia, Latina Angelini Oncologia, Sora Giovanni Cianci Oncologia, Modena Laura Cortesi