Prognosi di sopravvivenza, comorbidità e qualità di vita Chiara Pierantoni Clinica di Oncologia Medica Ancona Prognosi di sopravvivenza, comorbidità e qualità di vita Roma 18 settembre 2006

Quali sono gli obiettivi di un trattamento antineoplastico Patient outcome Cancer outcome Migliore qualità di vita Migliore sopravvivenza Risposta al trattamento (RC, RP, TTP, DFS) L’American Society of Clinical Oncology ha definito quelli che dovrebbero essere gli obiettivi di un trattamento antineoplastico nella pratica clinica. In ogni caso noi clinici dovremmo far riferimento a due grandi gruppi di obiettivi: i CANCER outcome e i PATIENT outcome intendendo per Cancer outcome tutti quei parametri connessi con la patologia neoplastica e la risposta al trattamento come TTP e DFS. I patient outcome riguardano invece essenzialmente la qualità e quantità di vita del paziente con malattia neoplastica e naturalmente gli obiettivi sono il prolungamento della sopravvivenza e il miglioramento della qualità di vita. L’aumento della OS può inoltre dipendere dalla guarigione di una malattia neoplastica (malattia in stadio iniziale, terapie adiuvanti e neoadiuvanti, neoplasie testicolari ….), ma anche come spesso ora accade dall’incremento della sopravvivenza di pazienti con malattie neoplstiche non curabili (tumore del polmone, tumore dl colon metastatico…). Naturalmente i due aspetti non dovrebbero essere mai considerati separatamente, infatti i cancer outcome possono essere utilizzati come come elementi surrogati dei patient outcome. Il clinico infatti può avvalersi della risposta obiettiva al trattamento per fare una stima della sopravvivenza e valutare il suo impatto sulla qualità di vita del paziente. ASCO, JClin Oncol, 1996

Cosa valutare per un piano terapeutico-riabilitativo: Aspettativa di vita Stadio di malattia (paziente con malattia in stadio iniziale vs avanzato) Età Sintomi Comorbidità e Condizioni generali Back ground sociopsicologico Compliance del paziente e della famiglia Naturalmente una volta chiari quali possono essere gli obiettivi di un trattamento antineoplastico è necessario tener conto di tutta una serie di parametri che ci permettano di stabilire il miglior piano terapeutico riabilitativo per quel paziente con quella determinata patologia. Per questo dovremmo tener conto di tutta una serie di valutazioni che includono : l’aspettativa di vita, lo stadio di malattia, l’età del paziente, i sintomi, le comorbidità che il soggetto presenta al momento della diagnosi o della programmazione dell’iter terapeutico e tener conto inoltre del bagaglio socio psicologico del paziente e di tutto il contesto familiare. Compito non semplice è per il clinico tener conto di tutti questi elementi e molti sono stati i tentativi negli anni di poter definire dei parametri il più possibile riproducibili e utili nella pratica clinica.

QoL PROGNOSI COMORBIDITA’ Tutti questi fattori possono essere raggruppati in 3 grandi insiemi rappresentati dalla PROGNOSI, dalla qualità di vita e dalle condizioni preesistenti per quel paziente. Questi 3 elementi sono naturalmente strettamente correlati tra loro e al loro interno ritroviamo fattori l’uno dipendente dall’altro.

Valutazione dello stato di malattia COME VALUTARE LA PROGNOSI Valutazione dello stato di malattia ISTOLOGIA SEDE STADIO (TNM) Iniziando con il parametro più ampio ma anche il più difficile da stabilire, possiamo dire che la valutazione della prognosi di sopravvivenza di un paziente con neoplasia non può prescindere dall’analisi dello stato di malattia che va inteso come sede di malattia, tipo istologico e stadio. Tutti noi sappiamo che neoplasie diverse hanno di per se decorso e prognosi diversa a pqartire già dalla istologia. A questo si aggiunge naturalemnte la sede di malattia e naturalmente lo stadio. Dove vi siano localizzazioni a distanza vanno stabilite le caratteristiche riguardanti sede, numero di queste ultime che possono esse stesse essere fonte di disabilità e incidere in modo significativo sulla prognosi del paziente.

Fattori con capacità prognostica accertata: COME VALUTARE LA PROGNOSI Fattori con capacità prognostica accertata: 1- PCS (previsione clinica di sopravvivenza) 2- KPS (Karnofski Performance Status) 3- Segni e sintomi: stato nutrizionale e sintomi correlati dispnea confusione mentale 4- Score prognostici Oltre che delle caratteristiche proprie della patologia, per formulare la prognosi di un paziente possiamo avvalerci di numerosi strumenti; alcuni di questi sono stati possiedono una capacità prognostica accertata mentre altri possono essere presi in considerazione ma non essere da soli capaci di predire una prognosi. Tra i fattori con capacità prognostica accertata possiamo ricordare la PREVISIONE CLINICA DI SOPRAVVIVENZA, IL PERFORMNANCE STATUS secondo Karnofski, ALCUNI SEGNI E SINTOMI DI MALATTIA COME QUELLI LEGGATI ALLO STATO NUTRIZIONALE, LA DISPNEA E LA CONFUSIONE MENTALE; ED INFINE GLI SCORE PROGNOSTICI. Prendiamoli ora in esame singolarmente:

COME VALUTARE LA PROGNOSI 1.PCS capacità dell’operatore di fare una stima della attesa di vita del pz, utilizzando un dato sintetico espressivo della propria esperienza clinica. Predittiva della sopravivenza reale (SR) nel 100% degli studi in cui è stata valutata (Viganò et al, Palliat Med 2000) Altre revisioni hanno evidenziato una sovrastima della sopravvivenza rispetto alla SR (Glare et al, BMJ 2003) La PREVISIONE CLINICA DI SOPRAVVIVENZA può essere definita come la capacità dell’operatore sanitario di fare una stima della verosimile attesa di vita del paziente, utilizzando un dato sintetico espressivo della propria esperienza clinica. Una revisione sistematica del 2000 ha definito la PCS come predittiva della sopravvivenza nel 100% degli studi presi in considerazione. Revisioni successive e singoli studi hanno invece evidenziato una sovrastima da parte dei clinici della sopravvivenza rispetto alla sopravvivenza reale. E’ possibile che una riduzione della precisione di questa stima possa essere dovuta al troppo lungo rapporto medico-paziente, alla scarsa conoscenza di fattori prognostici ad esempio per medici non specialisti, l’errore risulta più basso per i medici con esperienza in cure palliative. La Previsione clinica di sopravvivenza può essere affinata integrando il proprio parere con quello di altri colleghi quindi più obiettivo, o con parametri più obiettivi come KPS, sintomi.

COME VALUTARE LA PROGNOSI 1. PCS Riduzione della precisione per lungo rapporto medico-paziente, non conoscenza fattori prognostici, “sensazione di onnipotenza”, maggiore precisione per specialisti in cure palliative. Come migliorare la PCS: coinvolgere colleghi, integrazione con fattori più obiettivi (KPS, sintomi...).

COME VALUTARE LA PROGNOSI 2. Karnofski Performance Status (KPS) Score Original Karnofsky Normal; no complaints; no evidence of disease. Able to carry on normal activity; minor signs or symptoms. Normal activity with effort; some signs or symptoms of disease. Cares for self; unable to carry on normal activity or to do active work. Requires occasional assistance but is able to care for most of his needs. Requires considerable assistance and frequent medical care Disabled; requires special care and assistance. Severely disabled; hospitalisation necessary;active supportive treatment is necessary. Very sick; hospitalisation necessary; active supportive treatment is necessary. Moribund; fatal processes progressing rapidly. 0 Dead. Il KPS di cui ho qui riportato i valori con le rispettive valutazioni, è considerato un altro fattore con capacità prognostica accertata; Mor ha evidenziato in un lavoro pubblicato nel 2002 una correlazione significativa tra KPS e sopravvivenza. E’ risultato inoltre più affidabile per valori più bassi mentre valori più elevati di KPS non sempre sono predittivi di una maggiore sopravvivenza. C’è inoltre da sottolineare che il KPS è un modello abbastanza datato basandosi su modelli di valutazione del 1948 e che oggi sempre più c’è la tendenza ad assistere i pazienti anche con PS<=40 anche a domicilio e quindi le definizioni di assistenza necessarie sono cambiate e nuovi modelli più aggiornati di KPS sono stati elaborati al fine di meglio valutare lo status del paziente.

COME VALUTARE LA PROGNOSI 2. Karnofski Performance Status (KPS) Correlazione significativa tra KPS e sopravvivenza (Mor V, Cancer 2002) Affidabile per valori inferiori, valori elevati non sempre predittivi di lunga sopravvivenza (Kaasa T et al. Journal of Palliative Care 2001) Modello datato (1948): modifiche spt per KPS <=40 (Abernethy BMC Palliative Care, 2005) Integrazione con altri parametri (segni e sintomi)

COME VALUTARE LA PROGNOSI 3. SEGNI e SINTOMI Sintomi correlati allo stato nutrizionale perdita di peso anoressia disfagia nausea xerostomia Dispnea Confusione mentale . Prognosi sfavorevole I sintomi correlati allo stato nutrizionale come il calo ponderale, l’anoressia, la disfagia, la nausea e la xerostomia ed altri quali la dispnea lo stato confusionale sono stati in numerosi studi definiti come parametri con capacità prognostica accertata. Anche altri fattori sono stati valutati in tal senso ed è stata riportata una correlazione prognostica negativa anche per astenia, valori ematologici (ipoalbiminemia, linfocitopenia…).

COME VALUTARE LA PROGNOSI 4. SCORE PROGNOSTICI Nascono dalla necessità di integrare i parametri con capacità prognostica al giudizio del clinico. Palliative Prognostic (PaP) score (dispnea, anoressia, KPS, PCS, WBC, linfociti) (Maltoni, J Pain Symptom Manage 1999) Palliative Prognostic Index (Morita, Palliat Med 2001) Permettono di ridurre gli errori di previsione clinica in modo statisticamente significativo I vari fattori prognostici indipendenti elencati fino ad ora sono stati inoltre anche integrati tra loro in score prognostici che permettono non tanto di sostituire il giudizio del clinico ma di aumentare, insieme al giudizio del clinico la capacità di fare una prognosi di sopravvivenza e soprattutto in ambito di cure palliative sono stati formulati diversi score prognostici. Tra questi ricordiamo quello elaborato dal gruppo italiano che teneva in considerazione sintomi quali dispnea, anoressia, KPS, PCS, valori ematologici e quello del gruppo giapponese in cui è stata anche evidenziata una riduzione di errore di previsione clinica statisticamente significativa.

… Patologie cardiovascolari, metaboliche, renali, neurologiche….. COMORBIDITA’ … Patologie cardiovascolari, metaboliche, renali, neurologiche….. Malattia resecabile Riduzione probabilità guarigione Riduzione di sopravvivenza Malattia avanzata Riduzione sopravvivenza Riduzione possibilità palliazione Riduzione qualità di vita Accanto alla valutazione della prognosi di sopravvivenza, come ricordavamo all’inizio, dobbiamo tener conto anche di altri fattori che indubbiamente condizionano l’approccio al paziente con malattia neoplastica. Tra questi la presenza o meno di altre patologie preesistenti o intercorrenti. In alcuni casi tali condizioni possono interferire in modo importante con le decisioni terapeutiche. Portando alcuni esempi, se vogliamo abbastanza ovvi ma anche molto frequenti, il paziente affetto da neoplasia almeno nella popolazione adulta può presentare alla diagnosi patologie cardiovascolari, metaboliche, renali, neurologiche eccetera. Tutte situazioni che possono in qualche modo ridurre le nostre possibilità di intervento. In pazienti con malattia resecabile, può non essere possibile perseguire un intervento radicale per l’alto rischio operatorio e quindi limitare la possibilità di guarigione. Nell’ambito di terapie adiuvanti alcuni farmaci potrebbero non poter essere somministrati ad esempi per cardiotossicità o nefrotossicità che andrebbero ad aggiungersi alla situazione di base. In questo caso possiamo quindi trovarci di fronte ad un rischio aumentato di recidive proprio per l’impossibilità ad eseguire un trattamento che invece ha proprio lo scopo di ridurne l’insorgenza. Tutto questo naturalmente è applicabile anche alla malattia avanzata, specialmente in quelle neoplasie come il tumore del colon avanzato, il tumore mammario e altre che potrebbero invece beneficiare di un trattamento antineoplastico per l’importante impatto sulla sopravvivenza e sui sintomi di malattia.

QUALITA’ DI VITA Condizionata da: attività fisiche e lavorative stato psicologico ed emotivo interazione sociale ed affettiva sintomi da malattia o tossicità da terapia In ultimo affrontiamo il grande capitolo della qualità di vita, anch’esso tanto ampio quanto difficile da interpretare e valutare. La qualità di vita dipende essenzialmente da 4 elementi come le attività fisiche e lavorative del soggetto, lo stato psicologico ed emotivo, l’interazione sociale ed affettiva e i sintomi da malattia o le tossicità indotte dai trattamenti cui il paziente è sottoposto. Numerosi sono gli strumenti, essenzialmente questionari, ideati per fare una stima della qualità di vita e di questi forse quello più usato e con maggiore congruenza con larealtà è quello dell’EORTC. A parte i metodi di valutazione, la qualità di vita sta sempre più frequentemente divenendo end point primario negli studi clinici soprattutto per quelli riguardanti neoplasie con ridotta sopravvivenza e gravate da importante sintomatologia come le neoplasie del polmone e del pancreas. Inoltre la difficoltà di applicazione (questionari al paziente) degli strumenti di valutazione ha fatto in modo di ricercare parametri diversi che potessero in qualche modo ripecchiarla, tra questi ricordiamo il CLINICAL BENEFIT cioè il miglioramento dei sintomi ottenuto con trattamenti antineoplastici specifici anche in ambito esclusivamente palliativo. Diversi metodi di valutazione (FLIC, EORTC QLQ-C30 , FACT, SDS, …)

QUALITA’ DI VITA

QUALITA’ DI VITA Spesso obiettivo primario negli studi clinici controllati Difficoltà di applicazione degli strumenti per valutazione QoL Clinical Benefit (CB): miglioramento dei sintomi

Valutazione importante in tutti i tipi di neoplasia QUALITA’ DI VITA Valutazione importante in tutti i tipi di neoplasia Tumore del polmone: QoL = fattore prognostico e predittivo di sopravvivenza QoL = valido end point nella valutazione del trattamento QoL = risorse dirette alla palliazione dei sintomi (Montazeri, CHEST 2006) Partendo dal presupposto per cui la valutazione della qualità di vita è indispensabile in ogni paziente quale che sia la patologia da cui è affetto, ho riportato qui alcuni esempi di neoplasie in cui la valutazione diviene ancor più importante in quei pazienti affetti da neoplasie in cui non ci si può attendere differenze in sopravvivenza ad esempio nel tumore del polmone, del pancreas, dello stomaco eccetera Una recente review pubblicata su Chest ha sottolineato l’importanza della qualità di vita come fattore prognostico e predittivo di sopravvivenza, come risulti un valido end point nella valutazione del trattamento del tumore polmonare e come le risorse dovrebbero essere al massimo rivolte alla palliazione dei sintomi per ottenere la miglior qualità di vita. In altri tipi di neoplasia la qualità di vita è cambiata nel tempo e sempre più sta divenendo obiettivo principale di trial clinici. Nel tumore del pancreas visto lo scarso impatto della chemioterapia sulla sopravvivenza, il Clinical Benefit e quindi anche la qualità di vita assume sempre più importanza. Nel tumore del retto come nel tumore della mammella i trattamenti chemioterapici e radioterapici neo e adiuvanti e il miglioramento delle tecniche chirurgiche ha sicuramente migliorato la qualità di vita di quei pazienti che anche se guariti dalla patologia si ritrovavano a dover convivere con una stomia ad esempio o con una mastectomia.

QUALITA’ DI VITA

Carcinoma gastrico avanzato la qualità di vita > QoL per almeno 4 mesi Valutazione clinica (EORTC-QlQ C30) CT 14/31 45% 17/31 55% P<0.05 P<0.05 BSC 6/30 20% 6/30 20% Glimelius, Ann Oncol, 1997

ECF MCF vantaggio per ECF QUALITA’ DI VITA Carcinoma gastrico avanzato: la qualità di vita come scelta di uno schema ECF sopravvivenza: 9.4 mesi Qualità della vita EORTC-QLQ-C30 MCF sopravvivenza: 8.7 mesi Qualità della vita EORTC-QLQ-C30 vantaggio per ECF Ross, J Clin Oncol. 2002

QUALITA’ DI VITA Tumore del pancreas: CHT con gemcitabina aumenta la sopravvivenza e CB (Burris, JCO 1997) Tumore del retto: chemio-radioterapia neoadiuvante = trattamenti conservativi Tumore della mammella QUART = no mastectomia neoadiuvante = trattamenti più conservativi

CONCLUSIONI Prognosi di sopravvivenza, comorbidità e qualità di vita indispensabili per la programmazione di un intervento terapeutico-riabilitativo del paziente oncologico. Necessità di migliorare non solo la sopravvivenza ma anche qualità di vita Metodi di valutazione probabilmente non ancora sufficienti Ruolo dei nuovi farmaci e farmaci target