EMICRANIA E FORAME OVALE PERVIO R. PEPE

“ O numi, o numi, perché volete castigarmi?...Si, non c’è dubbio, è lei, di nuovo lei, l’invincibile, orrenda malattia…l’emicrania, che mi tormenta metà del capo…non c’è modo di sfuggirle, non c’è salvezza, proverò a non muovere la testa…” “…….continuando a digrignare i denti il procuratore diede un’occhiata all’arrestato, poi spostò lo sguardo sul sole che si muoveva inesorabile verso l’alto e all’improvviso, in una sorta di nauseabonda sofferenza, pensò che la cosa più semplice da fare era……lasciare il colonnato ed entrare nel palazzo, abbandonarsi sul giaciglio, chiedere dell’acqua fredda, chiamare con voce lamentosa il cane Banga, lagnarsi col cane dell’emicrania…..” “…e il pensiero del veleno balenò all’improvviso seducente nella testa malata del procuratore….. a me il veleno, il veleno….” Michail Bulgakov: Il Maestro e Margherita

EMICRANIA: PREVALENZA

EMICRANIA: PREVALENZA 18% femmine 6% maschi 4% prima della pubertà dopo la pubertà più nelle femmine dopo 40 anni Prevalenza bassa negli asiatico-americani Intermedia negli afro–americani Alta dei bianchi Silberstein, Lancet 2004

% M I G R A N E F R E Q U E C Y AGE (YEARS) Lipton RB, Headache 2001

(10 % della popolazione italiana, 16 % dallo specialista circa 6.000.000 persone (10 % della popolazione italiana, ¾ donne) Farmaci da banco = 1.000.000 E /anno

Ictus, emicrania: studio caso/controllo in giovani donne STROKE ISCHEMICO OR 6.2 OR 6.2 OR 3.0 MA+ MA + EP Fumo OR 13.9 OR 10.2 Emicrania fattore di rischio indipendente per stroke ischemico nelle giovani donne icrementato dall’uso di EP e fumo Tzourio, BMJ 1995

Ictus, emicrania: studio caso/controllo in giovani donne Una storia personale di emicrania associa con un incremento del rischio di stroke ischemico La coesistenza di fdr (EP, fumo, ipertensione) ed emicrania aumenta il rischio di ictus La familiarità aumenta in modo significativo il rischio di stroke Più del 40% degli stroke in donne emicraniche insorge dopo un attacco emicranico Chang, BMJ 1999

Emicrania e lesioni cerebrali subcliniche: prevalenza Prevalenza di lesioni cerebrali infartuali e della sostanza bianca Stroke a localizzazione occipitale o nel territorio dell’art. cerebrale post. Aumentato rischio di lesioni ischemiche subcliniche in territorio posteriore, icrementato con la frequenza degli attacchi emicranici Solo le donne MA e MA+ hanno un aumento del rischio di avere importanti lesioni a livello della sostanza bianca profonda Nessuna associazione tra emicrania e lesioni periventricolari I tradizionali fattori di rischio vascolare associati allo stroke ischemico o a lesioni della sostanza bianca non modificano il rischio Kruit, JAMA 2004

Paradoxical embolization: a potential cause of cerebral damage in Alzheimer’s disease? Purandare, Neurol Res 2006 There are considerable overlaps between vascular dementia and Alzheimer's disease (AD), with a suggestion that cerebrovascular disease contributes to the neurodegenerative pathology of AD In AD, there was evidence of an association between 'significant' venous-arterial circulation shunt (v-a CS) and the severity of white matter hyperintensities on magnetic resonance imaging CONCLUSION: Paradoxical embolization through a v-aCS may be a potentially preventable or treatable cause of cerebrovascular disease in Alzheimer’s disease.

Ipotesi patogenetiche Ripetuta e prolungata ipoperfusione Riduzione del flusso ematico e oligoemia associata ad attivazione della coagulazione Vasocostrizione mediata o indotta da sostanze attive a livello endoteliale (endotelina 1) Disidratazione in corso di attacco emicranico Eccessiva attivazione neuronale, rilascio di citochine e neuropeptidi Apoptosi (emicrania emiplegica ) Forame ovale pervio o prolasso della valvola mitrale Trombosi ischemia Danno tessutale diretto Embolia ischemia

Meccanismi patogenetici Emicrania: familiare, componente genetica Mutaz. gene ATP1A2 Mutaz. gene CACNA1A pompa Na–K canali del Ca Alterazione rilascio serotonina Blocco meccanismi self-aborting Aura: disfunzione neuronale (ischemia rara) stimoli corticali spreading depression (ridotta propagazione attivià elettrica) K, NO, glutammato, iniziale transitorio del flusso, prolungata del flusso ematico corticale

CORTICAL SPREADING DEPRESSION 2-3 mm/min Silberstein, Lancet 2004

 Durante la vita fetale consente il passaggio unidirezionale del sangue dall’atrio destro al sinistro  Dopo la nascita il circolo polmonare attivato permette la filtrazione e l’ossigenazione ematica  Nella maggior parte dei casi il forame ovale si chiude subito dopo la nascita  Rimane pervio nel 27.6% della popolazione - 20.3% piccolo, 7.3% grande Forame Ovale Pervio PFO Left atrium Right atrium Wilmshurst P, Clinical Science 2000

PREVALENZA E GRANDEZZA DEL PFO All’autopsia il 27.3% della popolazione ha un PFO di diametro medio 4.9mm (Mayo Clin Proc 1984;59:17-20) L’Ecocardiografia con contrasto dimostra che il 27.6% dei controlli ha uno shunt ma solo il 7.3% è grande, il 4.9% basale e il 2.4% solo dopo Valsalva (Clinical Science 2000;99:65-75) Il diametro medio del PFO è di 11mm nei pazienti con embolia paradossa (Societe Francaise de Cardiologie)

Prevalenza di PFO in Pazienti con Stroke ed in Soggetti di Controllo in Base all’Età (Studi Caso-Controllo) < 55 anni > 55 anni Overell JR et al, Neurology 2000;55:1172-79

Prevalenza di PFO in Pazienti con Stroke Criptogenico e con Stroke ad Eziologia Nota in Base all’Età < 55 anni > 55 anni Overell JR et al, Neurology 2000;55:1172-79

Emicrania e PFO 26.3% 12.5% 1.3% Wilmshurst, Clinical Scientific 2001 200 subaquei Attacco emicranico dopo immersione PFO+ (large) (smaller) PFO – 26.3% 12.5% 1.3%

Ictus, emicrania e PFO: prevalenza PFO+ ictus correlato PFO+ ictus non correlato Lamy, Stroke 2002 27.3% (M) 14% Sztajzela, Cerebrovascular Disease 2002 36% (MA+) 13% 52% 16%

PFO EMICRANIA EMICRANIA CON AURA SENZA AURA 51.7% 33.7% 25% 41.1% ETA’ AVANZATA STROKE STROKE GIOVANILE Carod-Artal FJ, Cephalalgia 2006

Emicrania e rischio cardiovascolare nella donna 3610 p. MA 10 aa 1434 (39.7 %) MA+ 580 CVD maggiori OR Stroke ischemico 1.91 IMA 2.08 Angina 1.74 Morte CV 2.33 Kurt, JAMA 2006

Embolia paradossa Mancata inattivazione a livello polmonare di sostanze attivatrici (endotelina1) Connessione genetica (CADASIL) Casualità

DIAGNOSI PFO

DIAGNOSTICA PFO: DTC - ECDT 1 - Lesioni endoluminali dei vasi intracranici monitorizzabili 2 - Riserva vasomotoria cerebrale (integrità ed efficienza del poligono di Willis) 3 - Ripercussioni intracraniche di lesioni extracraniche o di sindromi da emodiversione (furto della succlavia) 4 - Eventi microembolici in portatori di lesioni potenzialmente emboligene 5 - Sospetto di aneurismi e\o malformazioni (MAV) (Linee Guida SIDV, 2004 - Raccomandazione 2 Grado B)

DTC e mdc TEE Soluz. salina agitata specificità 100 % accuratezza 95% sensibilità 90 % Soluz. salina agitata specificità 100 % accuratezza 95% TEE Anzola GP, Cerebrovasc Dis 1995 - Neurology 1999 Zanette EM, Cerebrovasc Dis 2000

4th Meeting European Society of Neurosonology and Cerebral Hemodynamics. Venezia, aprile 1999 Paz. in posizione supina Butterfly da 18 G in vena antecubitale 250 ml sol. fisiol. connessa con deflussore al butterfly 2 siringhe da 20 ml: siringa A – 9 ml sol fisiol siringa B – 1 ml di aria Miscelare il contenuto tramite un rubinetto a 3 vie Iniettare rapidamente MANOVRA DI VALSALVA Comando inizio dopo 5 sec dall’iniezione del mdc Durata 10 sec. Controllo efficacia tramite riduzione della velocità media della MCA del 25%

(finestra diagnostica entro7 sec dalla fine somministraz. del mdc) NORMALE = NESSUN SEGNALE PFO “ piccolo” < 10 SEGNALI PFO “ grande” > 10 SEGNALI “shower” >25 segnali “curtain” = segnali non contabili (J Serena, Stroke 1998)

TCD STANDARDIZZATO PER LA RICERCA DI RLSh

Chiusura del PFO ed emicrania Studi non controllati hanno dimostrato la risoluzione o il miglioramento dell’emicrania nei paz. con stroke e nei subacquei Study No. migraine/ no. closed (%) % migraine improved or cured Length of follow up (months) Wilmshurst 2000 21/37 (57%) 86% up to 30 Morandi 2003 17/62 (27%) 88% all 6 Schwerzmann 2004 48/215 (22%) 81% all 12 Post 2004 26/66 (39%) 65% cured Reisman 2004 50/120 (42%) 90% mean 4 Azarbal, 2005 37/89 (42%) 76% all 3 Reisman 2005 57/162 (35%) 70%

The MIST Trial Randomisation of p.with PFOs . Eligible Patients –Frequent attacks (5 or more days per month) –Migraine with aura –Refractory to two different preventative medications Transthoracic Echocardiogram (TTE) –Detects presence of right-to-left shunts (PFOs, atrial septal defects [ASDs] and pulmonary shunts) – Provides semi-quantitative assessment of size of shunt Closure with STARFlex® septal repair implant Minimally invasive catheter-based procedure Sham Procedure Placebo group to ensure high scientific integrity Randomisation of p.with PFOs . Follow-up 90-day healing period + 90-day analysis period PRIMARY EFFICACY ENDPOINT Comparison of incidence of migraine in the two groups during analysis phase

MIST Reduction in Headache Burden (frequency x duration) p=.033 37% 17% MIST Trial, 2005

Shunt-associated migraine responds favorably to atrial septal repair Anzola et al, Stroke 2006 Conclusions: compared with medical treatment, closure of PFO brings about a significant overall improvement in migraine. This seems to occur irrespective of migraine type and previous cerebrovascular disease. In addition to the overall improvement, in migraine with aura, the occurrence of aura is drammatically reduced

MIgraine Stroke and Transient ischemic attack Events Registry after Patent Foramen Ovale closure

Pazienti con emicrania e PFO associato con documentato episodio ischemico cerebrale sintomatico (stroke ≥ 1 episodio e TIA > 1 episodio) o asintomatico (RMN/TC positivo) criptogenetico L’emicrania è stata classificata secondo i criteri dell’IHS. Paz. con età < = 50 anni con episodi di emicrania da almeno 1 anno refrattaria a 2 tipi di trattamento e che riferiscono 3 attacchi di emicrania nei 3 mesi antecedenti alla procedura interventistica

Migraine Severity Score INTENSITY 0= NO PAIN 1= MILD (not interfering with day-time activity) 2= SEVERE (interfering with day-time activity) 3= UNBEARABLE (confined to bed) DURATION 1=<6 HOURS 2= 6-12 HOURS 3=> 12 HOURS FREQUENCY 0= NO PAIN 1= 1-4/month 2= 5-9/month 3=>10/month AURA 0= NO AURA 1= AURA IN AT LEAST 1 ATTACK (Anzola GP et al, Stroke 2006)

Visual Analog Scale 100 Unbearable Symptoms No Symptoms mm measurement 100 mm measurement (Huskisson, Lancet 1974)

Classificazione PFO con EDTC Grado 0 Nessun segnale Grado 1 Piccolo (1 - 10 segnali) Grado 2 Medio (> 10 segnali) Grade 3 Grande (courtain)

PROTOCOLLO dello STUDIO Chiusura PFO ASA 5 mg/Kg x 6 m. Clopidogrel 75 mg x 3 m. -3 m. 6 m. 12 m. Valutazione clinica TTE-ECG Holter TEE-TCD-RMN- EDSA Migraine scoring & VAS (ultimi 3 mesi) Valutazione clinica TTE-TCD 12 m. Diario della cefalea Migraine scoring & VAS (ultimi 6 m) Valutazione clinica TTE-TCD 6 m. Diario della cefalea Interruzione terapia

Cryptogenic Cerebro-Vascular Events % n = 89 (M/F 41/48; 47±12 yrs)

Prevalence of Cryptogenic Cerebro-Vascular Events in Patients with Migraine % n = 34 (M/F 8/26; 44±11 yrs)

Prevalence of Migraine in Patients with PFO and Cryptogenic Cerebro-Vascular Events % n = 89 (M/F 41/48; 47±12 yrs)

RISULTATI

12-Month Clinical Outcome Before PFO Closure 12-month After PFO Closure * Absolute Number (MS) and cm (VAS) *

Transcatheter closure: preliminary results intensity duration frequency Tot score MIGRAINE SCORE basal 2,1 1,8 6,2 1 year 0,6 0,8 2,2

CONCLUSIONI Evidenze cliniche suggeriscono che l’emicrania con aura rappresenti un fattore di rischio per ictus e un incremento della frequenza degli episodi è da considerare un fattore prognostico negativo In tal senso la chiusura del PFO potrebbe essere considerato un mezzo di prevenzione di eventi ischemici cerebrali. Resta tuttavia ancora incerta l’indicazione ad una correzione del PFO in tutti i pazienti affetti da emicrania.