Dolore Pelvico Cronico e Qualità della Vita Prof. Massimo Moscarini Dipartimento di Scienze Ginecologiche, Perinatologia e Puericultura

Dolore Pelvico Cronico (CPP) “Esperienza sensoriale soggettiva definita come spiacevole localizzata alla pelvi, ricorrente o costante di durata maggiore ai 6 mesi”

Epidemiologia del dolore pelvico cronico Dati Epidemiologici discordanti Prevalenza tra il 3,8% e il 40% nella popolazione generale Costi stimati (USA) negli Outpatients 881,5 milioni di dollari annui Estrema soggettività del sintomo doloroso Mancanza di Standardizzazione nella riproducibilità dei dati Zondervan KT, Yudkin PL, Vessey MP, Jenkinson CP, Dawes MG, Barlow DH, Kennedy SH. Chronic pelvic pain in the community—Symptoms, investigations,and diagnoses. Am J Obstet Gynecol. 2002 Jan;186(1):168. Mathias SD, Kuppermann M, Liberman RF, Lipschutz RC, Steege JF. Chronic pelvic pain: prevalence, health-related quality of life, and economic correlates. Obstet Gynecol 1996;87: 321–7

Eziologia del CPP Cause genitali: Cause gastro-intestinali: Endometriosi associata a CCP ; Aderenze sia endometriosiche sia da esiti di processi flogistici pelvi-annessiali ; Annessiti; Sindrome vaginale dolorosa; dolore vulvare. Cause gastro-intestinali: Sindromi ansiogene,colon irritabile, rettocolite ulcerosa; morbo di Chron, Cause urologiche: Endometriosi vescicale ,calcolosi dell’uretere,cistite interstiziale, Cause neurologiche: Neuriti, Cause muscolari: Sindrome miofasciale, Altre: Vascolari, Cutanee; Psichiatriche,

Epidemiologia del dolore pelvico cronico :Endometriosi Si stima che in Italia 3 milioni di donne siano affette da endometriosi (dati sottostimati) Circa il 14% di ricoveri ospedalieri per patologie femminili sono riconducibili all’Endometriosi Le donne affette da Endometriosi perdono dalle 3 alle 7 giornate lavorative al mese per un costo sociale di 4 miliardi di euro

Prevenzione per il CPP associato ad Endometriosi La diagnosi certa viene posta dopo 9,3 anni dall’inizio della storia naturale della patologia La storia naturale è ancora oscura quindi non possiamo attuare una prevenzione primaria Non abbiamo markers specifici quindi non possiamo attuare una prevenzione secondaria Non conosciamo il meccanismo patogenetico delle recidive, quindi non possiamo attuare una prevenzione terziaria

Prevenzione per il CPP associato ad Endometriosi È doverosa la formulazione di linee guida fruibili dai ginecologi, dai vari specialisti coinvolti ed anche dai medici di base su una malattia di enorme peso sociale. Fondamentale costituire un gruppo di studio per la formulazione di nuove e aggiornate linee guida Aumentare la ricerca (attualmente scarsamente finanziata) per comprendere al meglio la patogenesi

Prevenzione per il CPP associato ad Endometriosi La migliore prevenzione che possiamo attuare al momento è l’informazione L’istituzione di campagne informative può aiutare le pazienti che non avevano mai pensato di rivolgersi al medico per CPP

Controllare la malattia Terapia precoce per rallentare l’evoluzione fibrotica e la malattia profonda (Dolore Cronico) Quando Farla? Come Farla?

Controllare la malattia Laparoscopia: Pro Migliori Risultati terapeutici a lungo termine Permette la diagnosi clinica e istologica Contro Trattamento solo di seconda linea per elevati costi e per invasività

Controllare la malattia Terapia Estro-Progestinica Pro Basso Costo Utilizzabile come terapia di prima linea Migliore controllo dei sintomi acuti (Dismenorrea) Rallenta l’evoluzione fibrotica Contro Non utilizzabile nelle pazienti desiderose di prole Diminuisce la sintomatologia a breve termine ma non valutabile la progressione a lungo termine. Le Pazienti dovranno comunque essere sottoposte a laparoscopia con un Timing variabile

Controllare la malattia Dispositivi Intra-Uterini medicati con progestinici Pro Atrofia indotta dal Progestinico degli impianti endometrosici (meccanismo inibente le metalloproteasi) Contro Consigliabile solo alle donne non desiderose di prole Dati ancora controversi Agonisti del GnRH Danazolo

Controllare la malattia Immunomodulatori Pro Agiscono direttamente sulla componente immunologica della malattia Dovrebbero rallentare per più tempo l’evoluzione della malattia Contro Studi ancora controversi Troppi aspetti oscuri della patogenesi per avere un target specifico

Controllare la malattia I trattamenti sotto studio al momento comprendono: Agenti anti TNFα Inibitori delle Metalloproteasi Inibitori dell’angiogenesi Questi farmaci sono ancora in fase sperimentale

Controllare la malattia L’approccio più facilmente attuabile: Terapia Medica di prima linea per controllare i sintomi e rallentare il ricorso alla laparoscopia ? Laparoscopia dopo terapia medica di prima linea per controllo dei sintomi in pazienti che non rispondono più alla terapia ormonale

Controllare la malattia Maggiore ricerca sulla patogenesi è fondamentale per trovare un farmaco che possa rallentare l’evoluzione fibrotica della Malattia Gli studi condotti al momento sono esclusivamente in vitro con tutte le limitazione che essi comportano Studi su primate o modelli murini?

Patogenesi del Dolore La pelvi è innervata da entrambe le divisioni del Sistema Nervoso Autonomo (SNA), il simpatico ed il parasimpatico, nonché dal sistema nervoso somatico, le cui fibre si dipartono dai segmenti toracolombare (T10-L2) e sacrale (S2-S4). Georgine Lamvu, MD, MPH and Steege J.F, MD. The anatomy and neurophysiology of pelvic pain. Journal of Minimally Invasive Gynecology 2006;13:516-522.

Patogenesi del dolore Il dolore pelvico cronico appartiene alla categoria dei dolori viscerali ma con 2 componenti Viscerale propriamente detta: - è un dolore diffuso, difficile da localizzare in un organo specifico - Controllo continuo dal Sistema Autonomico che altera l’esperienza dolore Somatica riferita alle strutture della pelvi: Può essere accuratamente localizzato nell’area interessata I sintomi si sovrappongono nelle 2 componenti, e quindi il dolore riferito è spesso aspecifico Gli stimoli nocicettivi vengono trasmessi da fibre afferenti che mediano gli stimoli sia viscerali che somatici al midollo in modo convergente (convergenza viscero-somatica) Georgine Lamvu, MD, MPH and Steege J.F, MD. The anatomy and neurophysiology of pelvic pain. Journal of Minimally Invasive Gynecology 2006;13:516-522.. Al-Chaer ED, Westlund KN, Willis WD. Spinal pathways for colorectal input into the solitary nucleus. Neurosci Abst 1997: 2350.

CPP e Qualità della Vita Le donne affette da CPP sono ad altissimo rischio per problematiche di ordine psicologico e psichiatrico: Bassa autostima Depressione o Ansia Insoddisfazione matrimoniale Disfunzioni sessuali Problematiche di coppia Disturbi somatici L’Insoddisfazione verso le cure proposte porta frequentemente la donna all’abbandono nel follow-up anche con la persistenza del sintomo! Weijenborg PT, Greeven A, Dekker FW, Peters AA, Ter Kuile MM. Clinical course of chronic pelvic pain in women. Pain 2007; 132 (Suppl. 1): S117–23 McGowan L, Luker K, Creed F, Chew-Graham CA. How do you explain a pain that can’t be seen?: the narratives of women with chronic pelvic pain and their disengagement with the diagnostic cycle. Br J Health Psychol 2007; 12: 261–74

CPP e Qualità della vita “Le Donne con Ansia e Depressione hanno una minore tolleranza al dolore, e il dolore aumenta l’incidenza di Ansia e Depressione” De P.Sepulcri, Do Amaral Depressive symptoms, anxiety, and quality of life in women with pelvic endometriosis EJOGRB (2009)

Strumenti per la Valutazione Scale del dolore: Importante somministrare alle pazienti una scala del dolore per quantificarne l’intensità pre e post terapia Questionari per Qualità della Vita (QoL): Visto l’impatto del dolore sulla qualità della vita è fondamentale standardizzarlo tramite Questionari validati

Strumenti per la valutazione: Scale del Dolore VAS (Visual Analogue Scale): Scala più utilizzata, più precisa, più semplice da somministrare, più riproducibile Altre Scale utilizzabili: NRS (Numeric Rating Scale) Wong – Baker Face Scale McGill Pain Scale

Strumenti per la valutazione: Questionari per valutazione QoL Short Form Health Survey: SF-36 valuta diversi item di qualità della vita nei vari ambiti attraverso 36 domande. È estremamente riproducibile e preciso. SF-12 è l’equivalente del SF-36 ma con solo 12 domande, e quindi più utile in un follow-up intenso e gestibile a livello ambulatoriale.

Endometriosi e CPP Caratteristiche del Dolore: Il dolore è tipicamente diffuso alla pelvi (a volte riferito all’annesso) Possono essere presenti in vario grado le seguenti manifestazioni: Dismenorrea (localizzazioni Superficiali) Dispareunia (localizzazioni Profonde) Dischezia Dolore lieve Iperalgesia DOLORE NEUROPATICO t

Endometriosi e CPP L’endometriosi è stata riscontrata nel 70% delle pazienti con CPP Inflammation Diagnosi Classificazione e Prognosi Trattamento e Risultati Epidemiologia Fisiopatologia PAIN “Una delle priorità per la gestione della paziente con endometriosi è alleviare il dolore in quanto indice fondamentale di miglioramento della qualità di vita” Invasive Potential

Endometriosi e CPP Patogenesi del CPP associato a Endometriosi: - Citochine e fattori di crescita rilasciati dai macrofagi. L‘effetto diretto e indiretto dei microsanguinamenti, che stimolano direttamente i nocicettori pelvici. L’irritazione o diretta invasione dei nervi del pavimento pelvico (Deep Infiltrating Endometriosis - DIE)(dolore neuropatico). Neo-Innervazione in corrispondenza degli impianti endometriosici profondi. Tutti questi meccanismi possono essere presenti contemporaneamente in una singola paziente Wang G.,Tokushige N.et al.Rich innervations of deep infiltrating endometriosis. Human Reproduction 2009;1(1):1-8. Anaf V.,Simon P.,Nakadi I.EI et al. Hyperalgesia, nerve infiltration and nerve growth factor expression in deep adenomyotic nodules, peritoneal and ovarian endometriosis. Human Reproduction 2002;17(7).1895-1900.

Endometriosi e CPP Infiammazione cronica Meccanismi neurologici Alterazione del Sistema Immunitario Predisposizione genetica Endometriosi e Dolore correlato

Endometriosi e CPP Alterazione del Sistema Immunitario: Immunità cellulomediata: Un’ alterazione nella sua azione non permette la clearance dei detriti cellulari mestruali favorendo così lo sviluppo della malattia Immunità umorale: La sua alterazione si esprime provocando un considerevole aumento della concentrazione di anticorpi vaginali e cervicali contro le componenti strutturali delle cellule (auto ab anti-nucleo, anti dna) DIRETTI CONTRO SECREZIONI

Endometriosi e CPP Infiammazione e predisposizione genetica “ L’ alterazione del sistema immunitario, in soggetti geneticamente predisposti, provoca una mutazione o meglio un’ espansione della cascata infiammatoria, reattiva all’ invasione da parte dei detriti mestruali, tanto che L’endometriosi oggi è considerata una malattia infiammatoria “ Dmowski W.Paul MD, Braun Donald P. Immunology of endometriosis.Best Practice and Research Clinical Obstetrics and Gynaecology2004;18(2):245-263.

Endometriosi e CPP Macrofagi nel liquido peritoneale TNFα, IL6, IL8 I macrofagi sono i veri protagonisti : sono coinvolti nell’ iniziazione, mantenimento e progressione della lesione nonché nella genesi del dolore Macrofagi nel liquido peritoneale TNFα, IL6, IL8 PGE2 PGF2a Aumentano la contrattilità uterina causando ischemia a sua volta responsabile della comparsa di dolore; rendono le terminazione nervose più sensibili al dolore Karck U.,Reister F.et al.PGE2 and PGF2-alpha release by human peritoneal macrophages in endometriosis.Prostaglandins 1996;51(1):49-60 Goodman and Gilman. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition Mc Graw-Hill 2003;26:644-647

Dmowski W.P.,”Best Pract. Res. Clin. Obst. Gynec.” 2004 Endometriosi e CPP Citochine - Angiogenesi VEGF PRODOTTO DAI MACROFAGI INDUCE ANGIOGENESI E PROTEGGE LE CELLULE DALL’APOPTOSI. LA SUA ESPRESSIONE E’ STIMOLATA NELLE CELLULE APOPTOSICHE DA IL-1 ED IL-6 IL-8 STIMOLA LA PROLIFERAZIONE CELLULARE TNF-α PRODOTTO DAI MACROFAGI INDUCE LA FORMAZIONE DI VASI E STIMOLA ANCHE LA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE ENDOMETRIOSICHE Dmowski W.P.,”Best Pract. Res. Clin. Obst. Gynec.” 2004

Dmowski W.P.,”Best Pract. Res. Clin. Obst. Gynec.” 2004 Endometriosi e CPP Citochine- Progressione ed infiltrazione IL-8,TNF-α, IL-6 amplificano la crescita cellulare del tessuto ectopico. Le loro concentrazioni sono direttamente proporzionali alla disseminazione della malattia. IL-6, IL-11 stimolano al crescita cellulare andando ad agire sulla citocromo p450, un’aromatasi presente solo nel tessuto ectopico che catalizza la conversione degli androgeni in estrogeni. Dmowski W.P.,”Best Pract. Res. Clin. Obst. Gynec.” 2004

Endometriosi e CPP Meccanismi neurologici Infiammazione cronica Alterazione del Sistema Immunitario Predisposizione genetica Endometriosi e Dolore correlato

Endometriosi e CPP Meccanismi neurologici neoinnervazione NGF Endometriosi profonda (DIE): dolore più severo poiché l’ innervazione è più ricca Dolore neurologico: compressione, infiltrazione fibre nervose da parte degli impianti endometriosici e neoinnervazione in corrispondenza di essi neoinnervazione NGF degranulazione mastociti TNFαlo stimola !! Attiva fibre C del dolore e rilascio sostanza P Zhang G.,Dmitrieva N.et al Endometriosis as a neurovascular condition: estrous variations in innervations, vascularization, and growth factor content of ectopic endometrial cysts in the rat. Am J Physiol Regul integr Comp Physiol 2008;294:R162-R171. Apfel, C.S. et al.Neurotrophic factors and pain. Clin.J.pain 2000;16:7-11.

Endometriosi e CPP Infiammazione cronica Meccanismi neurologici Alterazione del Sistema Immunitario Predisposizione genetica Endometriosi e Dolore correlato

Endometriosi e CPP DOLORE CRONICO COSTANTE O RICORRENTE t DOLORE ACUTO CPP Endometriosi t DOLORE ACUTO dismenorrea Infiammazione acuta PGF2a PGE2 Dolore Infiammazione cronica Macrofagi Dolore , fibrosi CPP associato ad Endometriosi : infiammazione cronica Razionale di terapia ?? Fibrosi

Endometriosi e CPP Estensione della malattia non correlata al dolore Correlazione dell’intensità del dolore con infiltrazione profonda (>5mm) Estrema variabilità della sintomatologia dolorosa: Forme estese ma asintomatiche e sintomo con laparoscopia negativa Fibre nervose in DIE utero-sacrale marcate istologicamente con NGF Wang G.,Tokushige N.et al.Rich innervations of deep infiltrating endometriosis. Human Reproduction 2009;1(1):1-8. Anaf V.,Simon P.,Nakadi I.EI et al. Hyperalgesia, nerve infiltration and nerve growth factor expression in deep adenomyotic nodules, peritoneal and ovarian endometriosis. Human Reproduction 2002;17(7).1895-1900.

Endometriosi e CPP Ormoni e Dolore L’estradiolo ha un duplice ruolo nel controllo del dolore: Innalza la soglia del dolore, quindi diminuisce la percezione dolorifica Agisce come fattore di crescita nei confronti delle lesioni endometriosiche e quindi porta ad un aumento della sintomatologia algica Riley JL, Robinson ME, Wise EA, Price DD. A meta-analytic review of pain perception across the menstrual cycle. Pain 1999;81:225–35

Il dolore può essere espressione diretta di ripresa di malattia Recidiva e Dolore Il dolore può essere espressione diretta di ripresa di malattia Dismenorrea, dispareunia e CPP ricorrono spesso dopo l’intervento oppure persistono ma con un leggero miglioramento. La terapia chirugica dovrebbe essere considerata il gold standard per il basso tasso di recidiva in confronto alla terapia medica. Il fallimento della terapia (sia medica che chirurgica) però ha ancora percentuali troppo alte di casi di recidiva e di ripresa del dolore con tutte le conseguenze che ha sulla QoL. La Laparoscopia esita in un miglioramento della sintomatologia dolorosa nell’84,5% dei casi

Terapia Antalgica e CPP La terapia antalgica del CPP associato ad endometriosi comprende: Terapia Chirurgica Terapia Chirurgica convenzionale Ablazione laparoscopica del Nervo Utero-Sacrale (LUNA) Neurectomia Presacrale Isterectomia The practice committee of the american society for reproductive medicine-Treatment of Pelvic Pain associated with endometriosis- Fert Ster 2008 Vol 90 s 3

Terapia Antalgica e CPP Terapia Medica Contraccettivi Orali Progestinici Danazolo Agonisti GnRH Gestrinone Inibitori dell’aromatasi Gabapentin e Amitriptilina ? Immunomodulatori ? The practice committee of the american society for reproductive medicine-Treatment of Pelvic Pain associated with endometriosis- Fert Ster 2008 Vol 90 s 3

STUDIO IN ATTO Studio del Dolore e della Qualità della Vita: Preoperatorio Immediato Post- Operatorio Follow-Up a lungo termine Questionario di Autosomministrazione comprendente: Area Conoscitivo-Anamnestico Valutazione del Dolore Tramite VAS Questionario QoL SF-12

Conclusioni Il dolore pelvico cronico e l’endometriosi sono ancora oscuri per molti aspetti Per le problematiche che esse comportano nella donna è Necessario: Studio approfondito delle patologie Dare la priorità all’endometriosi come causa di CPP

Obiettivi prioritari per lo studio del CPP ed Endometriosi Studio Epidemiologico Nazionale Approfondimento della Fisiopatogenesi del dolore Questionario QoL Malattia Specifico Metodo di Valutazione del dolore più specifico Un programma di follow-up intenso Approntare un programma terapeutico personalizzato Linee Guida standardizzate per un approccio Multidimensionale Costituzione di centri di eccellenza con team altamente qualificato Formazione specifica dei Medici del Territorio Campagna di Informazione Pubblica

“è sempre difficile consolare un dolore che non si conosce” Alexandre Dumas