Elettrofisiologia cardiaca Il potenziale d’azione cardiaco

Il potenziale d’azione cardiaco è un fenomeno: eterogeneo (2 morfologie principali: rapido e lento) di lunga durata (centinaia di ms) multifasico - durata e morfologia sono sensibili a molti fattori Miocardio di lavoro Atriale Nodo S-A e A-V Sist. Conduzione Ventricolare Miocardio di lavoro Ventricolare

La durata del potenziale d’azione cardiaco è molto sensibile alla frequenza di stimolazione Campione isolato di miocardio umano stimolato a diversa frequenza

Potenziale d’azione delle cellule del miocardio di lavoro ventricolare Fase 0: rapida depolarizzazione Fase 1: ripolarizzazione iniziale rapida Fase 2: plateau o ripolarizzazione lenta Fase 3: ripolarizzazione finale rapida Fase 4: diastolica

Come nel caso di altri tessuti eccitabili, il meccanismo del potenziale d’azione cardiaco è rappresentato da modificazioni transitorie e sequenziali della conduttanza della membrana ad alcune specie ioniche. La sequenza di modificazioni di conduttanza è innescata da una depolarizzazione critica del potenziale di membrana di riposo.

Nell’assone gigante di calamaro e nelle fibre muscolari scheletriche, la tecnica di blocco del voltaggio aveva consentito: - di dimostrare le variazioni di G ionica innescate da una depolarizzazione sopraliminare di Vm Im=Σ(Gi.(Vm-Ei)); - di dissezionare la corrente ionica totale nelle sue componenti inward e outward responsabili della depolarizzazione e ripolarizzazione del pot. d’az. IK INa

Dissezione della corrente ionica totale nelle componenti inward e outward responsabili della depolarizzazione e ripolarizzazione del pot. d’az. Delayed outward current Transient inward current INa

‘Vecchie’ osservazioni sperimentali avevano suggerito che la lunga durata del potenziale d’azione cardiaco fosse giustificata: da un secondo meccanismo depolarizzante Ca2+ dipendente lento e di lunga durata da una riduzione della conduttanza di riposo per il K+ - da un ritardato aumento di quella conduttanza per il K+ che nel nervo e nel muscolo è capace di produrre la rapida ripolarizzazione del pot. d’az.

Le basi ioniche del potenziale d’azione cardiaco sono state dissezionate solo dopo l’introduzione delle tecniche di patch clamp e di metodiche che hanno consentito di isolare singoli miociti cardiaci intatti. (IK1) (ITO) (IKr, IKs) (ICa-L) (INa)

CORRENTI DEPOLARIZZANTI INa Fast Inward Current ICa-L Slow Inward Current

INa Fast Inward Current Corrente transitoria molto rapida e intensa Mediata da famiglia di canali sodio simili a quelli dei neuroni e del m. schel. ma specifici del cuore Responsabile della fase di rapida depolarizzazione (fase 0) del pot d’az. cardiaco INa= GNa. (Em-ENa) In seguito allo step di Em, GNa si attiva molto rapidamente e si inattiva più lentamente INa=GNa(t)

Confronto INa cardiac vs. neuron

Lo studio della Vm dipendenza dell’attivazione di INa spiega le caratteristiche (soglia, rapidità, ampiezza) della fase 0 del potenziale d’azione cardiaco. Curva Intensità-Voltaggio INa= GNa. (Em-ENa)

Em-dipendenza dell’attivazione di Ina spiega la soglia e il meccanismo autorigenerativo della depolarizzazione rapida (fase 0)

Lo studio dell’inattivazione di INa (tempo- e voltaggio-dipendenza) spiega: le caratteristiche della refrattarietà elettrica del miocardio di lavoro; la sensibilità del pot. d’az. cardiaco e della sua velocità di conduzione al potenziale di membrana di riposo

Refrattarietà e restituzione del pot d’az cardiaco

Cinetica del recupero dall’inattivazione di INa

Voltaggio-dipendenza dell’inattivazione dei canali di INa

Voltaggio-dipendenza dell’inattivazione dei canali del sodio

L’inattivazione Em-dipendente dei canali di INa è responsabile della riduzione di ampiezza, velocità di depolarizzazione e velocità di conduzione del potenziale d’azione cardiaco (condizioni pro-aritmogeniche) causata da riduzioni del potenziale di riposo presenti in varie condizioni patologiche. Effetto dell’aumento della [K+]e sul potenziale d’azione cardiaco: riduzione ampiezza, riduzione velocità depolarizzazione, riduzione velocità di conduzione

controllo I canali che mediano INa sono bloccati da TTX e dagli anti-aritmici di classe I (anestetici locali) alcuni dei quali prolungano il periodo refrattario effettivo delle cellule cardiache. Lidocaina 100 μM 100 mV 100 ms

INa Fast Inward Current Corrente transitoria molto rapida e intensa Mediata da famiglia di canali sodio simili a quelli dei neuroni e del m. schel. ma specifici del cuore Responsabile della fase di rapida depolarizzazione (fase 0) del pot d’az. cardiaco Contribuisce all’elevata velocità di conduzione del pot. d’az. Principale responsabile di refrattarietà e ‘restituzione’ elettrica Bersaglio di fattori di regolazione fisiologica? Bersaglio di farmaci anti-aritmici di classe I (anestetici locali) INa= GNa. (Em-ENa)