Il Sistema Immunitario La Corsa agli Armamenti Naturale Voi contro i virus, i batteri, i funghi ed i parassiti

Le due componenti dell'immunità Innata Risposta immediata e generalizzata Macrofagi Granulociti Neutrofili Basofili Eosinofili Natural Killers Adattativa Risposta tardiva e specifica Linfociti Linfociti B Umorale Linfociti T Cellula-Mediata Macrofagi e Neutrofili sono le classiche “cellule infiammatorie”

Cosa cerca il Sistema Immunitario Antigeni (Ag) Il nome deriva dal fatto che sono antibody generating Normalmente grandi molecole estranee (…si spera!) Possono essere proteine e carboidrati Epitopi Porzione specifica di un antigene, riconosciuta dall'anticorpo Apteni Piccole molecole organiche legate dagli anticorpi, ma non attivano la risposta immunitaria Divengono antigenici se legati ad una molecola più grande

Differenziamento cellule del SI Midollo osseo Staminale ematopoietica Progenitrici Progenitrice linfoide Progenitrice mieloide Macrofagi granulociti Megacariociti Eritrociti Megacariocita Eritroblasto Granuclociti Linfociti B T Neut Eosi Baso Indiff Mono Dendri Piastrine Eritrocita Plasmacellula T attivato Mastocita Macrofago Dendri Dendritica

…la prima a presentarsi Immunità Innata …la prima a presentarsi

Cellule dell'immunità innata Macrofagi Neutrofili Fagocitosi dei detriti/patogeni Eosinofili Agiscono sui parassiti Basofili Simili ai Mastociti Natural Killer Colpiscono le cellule infettate da virus

…spostando il bilancio Immunità Adattativa …spostando il bilancio

Origine & Sviluppo dei Linfociti Linfociti B Originano e maturano nel midollo osseo Linfociti T Originano nel midollo osseo, ma migrano e maturano nel Timo Attivazione dei TCR (espressione di CD3, CD4, CD8) Subiscono selezione sia positiva che negativa

Linfociti Citoplasma ridotto, no RER, cromatina condensata Linfocita a riposo Linfoblasto Linfocita B effettore Linfocita T effettore Linfociti Citoplasma ridotto, no RER, cromatina condensata Nucleo ingrandito, cromatina diffusa, citoplasma “attivo” Citoplasma abbondante, molto RER.

Linfociti T Due classi principali Thelper, Tcitotossici Una terza classe, meno caratterizzata Tsoppressori Linfociti T contribuiscono all'eliminazione dell'antigene Direttamente, attività citotossica nei confronti delle cellule infettate da virus Indirettamente, attivando Linfociti B o i macrofagi T citotossico riconosce complesso peptide virale-MHC I ed uccide la cellula infettata T helper (Th1) riconosce complesso peptide batterico-MHC II ed attiva il macrofago T helper riconosce complesso peptide antigenico-MHC II ed attiva il linfocita B

Linfociti T Helper Esprimono CD4 Riconoscono antigeni presentati dal MHC II Inducono differenziamento dei linfociti B in plasmacellule Produzione di anticorpi Regolano l'attività dei linfociti T citotossici Attivano i macrofagi Secernono le citochine (interleuchine)

Perchè esistono sottotipi di Th? Importanti nel controllo dei batteri aptogeni intracellulari Mycobacterium tuberculosis e M. leprae Si trovano in vescicole che non si fondono con i lisosomi Th2 Forniscono il segnale ultimo di attivazione ai linfociti B che hanno riconosciuto un'antigene estraneo

Linfociti T citotossici Esprimono CD8 Riconoscono gli antigeni presentati dal MHC I Colpiscono selettivamente cellule infettate da virus e cancerogene Regolati dai T Helpers

Cos'è l’MHC? Major Histcompatibility Complex MHC I MHC II Sono proteine di membrana Sono codificate dai geni più polimorfici del nostro genoma Maggior problema nei trapianti MHC I Espresso da cellule somatiche “normali”, presenta antigeni originati nel citosol Endogeni ed esogeni Riconosciuto da linfociti T MHC II Espresso da Antigen Presenting Cells (APC’s) professionali Presentano antigeni esogeni degradati dalle vescicole intra-cellulari Riconosciuto dai linfociti T

Antigen Presenting Cells (APC) Cervello Microglia Polmone Macrofagi alveolari Fegato Kupffer Milza Macrofagi Rene Fagociti Sangue Monociti Linfonodi Macrofagi Precursori nel midollo Articolazioni Cellule sinoviali Pelle Langerhans Macrofagi Linfociti B Non quelli fagocitanti! Cellule dendritiche Istiociti

APC caricano gli antigeni sul MHC Li mangiano Tramite fagocitosi Li digeriscono Enzimi specializzati e recettori intra-cellulari Li sputano MHC con l'antigene vengono posizionate in membrana Aspettano i linfociti T

Attivazione Richiede Costimolazione Stimolazione del linfocita T “naive” Proliferazione del linfocita T Linfocita T effettore attivato uccide la cellula infettata da virus

Attivazione dei Linfociti B Richiede i T helper L'attivazione induce Espansione Clonale Rapida divisione e proliferazione dei linfociti B Centri germinali (follicoli secondari) Sintesi di Ig con specificità “singola” Avviene il cambiamento di classe: da IgM a IgG Vanno incontro a iper-mutazioni somatiche

Anticorpi (Immunoglobuline) Prodotti dalle plasmacellulle Possono essere tagliati in 2 frammenti Fab Contiene la regione ipervariabile Fc Interagisce con i recettori espressi dalle cellule fagocitiche

Classi di Anticorpi Originano da differenze nella Regione Costante IgE Risposta allergica IgA Secreti dai tessuti linfoidi della mucosa IgD Espressi dai linfociti B maturi, naïve IgG Sono i più abbondanti Maggior affinità IgM Prima classe che appare nei linfociti B

Immunologia Comparativa

Natural Born Killers Natural Killer Sviluppano nel midollo osseo indipendentemente dal Timo Linfociti non-T/B grandi e granulari Non hanno recettori per antigeni specifici, per cui sono parte dell'immunità innata NK attivati contengono le infezioni virali mentre la risposta immunitaria adattativa genera linfociti T citotossici specifici Uccidono cellule tumorali linfoidi e cellule infettate da virus

NIK cells, Natural Inhibited Killer non uccide la cellula normale Evitiamo una strage Si pensa che i NK abbiano recettori “inibitori” che riconoscono MHC I “normale” Se l'espressione di MHC è attenuata o alterata, i NK uccidono selettivamente la cellula bersaglio MHC I normale riconosciuta da recettori inibitorii (KIRs) o da CD94:NKG2, che inibiscono segnali di attivazione NIK cells, Natural Inhibited Killer non uccide la cellula normale MHC alterato o assente non stimola inibizione. NK attivato dai segnali che riceve Uccide NK attivato rilascia il contenuto dei suoi granuli inducendo la morte per apoptosi della cellual bersaglio

Complemento Famiglia di 20 proteine del siero Prodotte dal fegato Facilitano l'opsonizzazione (rivestimento del bersaglio con proteine specifiche) e la citotossicità Vie del complemento Classica Innescata direttamente da un patogeno o indirettamente da anticorpi legati a patogeni Alternativa Indipendente dagli anticorpi, attivata dalla superficie batterica, non dagli anticorpi

Tanto per complicare un po' le idee: la memoria

Implicazioni Cliniche Trapianti Autotrapianto La condizione ideale! Isotrapianto Allotrapianto È la tecnica normale! Xenotrapianto

Rigetto Tessuto cicatrizzato Elevato numero di linfociti T Molti macrofagi

Implicazioni Cliniche Graft Versus Host Osservabile in pazienti leucemici dopo trapianto di midollo, anche in fratelli con HLA compatibile Linfociti T maturi nel tessuto del donatore (midollo) riconoscono il nuovo ospite come estraneo

Implicazioni Cliniche Voi e vostra madre Il feto è fondamentalmente analogo ad un allotrapianto Un tempo si pensava che la placenta fosse immunologicamente inerte Cellule del trofoblasto esprimono MHC I Studi su modelli murini hanno dimostrato che la placenta sintetizza molecole degradanti che sopprimono l’attività dei linfociti T Topi wild-type trattati con inibitori specifici abortiscono Topi SCID trattati con inibitori specifici non abortiscono

Implicazioni Cliniche Altre patologie Sindrome dei linfociti nudi Autosomica recessiva Non esprimono MHC II Trapianto di midollo, staminali ematopoietiche Goodpasture’s Syndrome Accumulo di anticorpi nella membrana basale del glomerulo renale e degli alveoli polmonari Glomerulonefrite e sanguinamenti polmonari Toxic Shock Syndrome (TSST-1 superantigen) Causata da legame diretto antigene a MHC II Attivazione massiccia dei CD4 e produzione di citochine,porta ad immunosoppressione