DETERMINAZIONE e DIFFERENZIAMENTO SESSUALE: IL GENE SRY Scamporlino Adriana a.a 2008/2009

I cromosomi sessuali Il corredo cromosomico umano è costituito da 23 coppie di cromosomi omologhi 1 coppia di cromosomi sessuali sono definiti “COPPIA” perché, pur potendo essere diversi, durante la meiosi si appaiano comportandosi come cromosomi omologhi Sono definiti “SESSUALI” perché alle differenze che in essi si riscontrano tra individuo femminile e individuo maschile si associa il SESSO GENETICO o CROMOSOMICO di un individuo Il sesso femminile è portatore di due cromosomi sessuali identici (sesso omogamico) 22 coppie di autosomi, morfologicamente uguali nei due sessi Il sesso maschile è portatore di una coppia eteromorfica di cromosomi sessuali (sesso eterogamico)

Le cellule uova hanno tutte un cromosoma sessuale X Sesso Genetico Si definisce SESSO GENETICO o CROMOSOMICO, il sesso determinato al momento della fecondazione I gameti, maschili e femminili, hanno un corredo cromosomico aploide (n), che comprende quindi un solo cromosoma sessuale Le cellule uova hanno tutte un cromosoma sessuale X Tra gli spermatozoi, alcuni hanno un cromosoma sessuale X, altri un cromosoma sessuale Y X Y X

In base alla fecondazione casuale della cellula uovo si potrà pertanto avere X X Poiché tutte le cellule di un organismo derivano dallo zigote ed hanno tutte una copia dei suoi cromosomi, IL SESSO GENETICO o CROMOSOMICO E’ UGUALE PER TUTTE LE CELLULE SOMATICHE, E FA PARTE DEL CARIOTIPO DELL’INDIVIDUO. 46, XX  sesso genetico femminile X I cariotipi normali si indicano 46, XX  sesso genetico maschile X Y Y

SESSO GAMETICO: differenziamento delle cellule germinali in gameti La determinazione del sesso è dato dalla fecondazione “casuale” di un ovulo con uno spermatozoo, che porta alla comparsa di cromosomi XX o XY. Come già detto questo è il SESSO GENETICO o CROMOSOMICO Il differenziamento del sesso invece, è un processo che porta alla formazione di componenti caratteristici che distinguono il sesso femminile dal sesso maschile; in particolare si parla di: SESSO FENOTIPICO: differenziamento dei genitali esterni e dei caratteri sessuali secondari (che si sviluppano dalla pubertà in poi) SESSO GAMETICO: differenziamento delle cellule germinali in gameti SESSO GONADICO: differenziamento delle gonadi SESSO GENITALE: differenziamento delle vie genitali e dei genitali esterni La normale catena di processi differenziativi porta dalla determinazione del sesso genetico, al differenziamento del sesso gonadico, del sesso genitale e quindi del sesso gametico e del sesso fenotipico, in modo che tutti questo accordino con il sesso genetico dell’individuo.

mancanza di una coppia di cromosomi X. presenza del cromosoma Y Alla fine degli anni ’50 non era ancora chiaro se la mascolinità fosse legata alla: mancanza di una coppia di cromosomi X. presenza del cromosoma Y Analogamente, non si sapeva se la femminilità fosse dovuta alla: mancanza del cromosoma Y presenza di due cromosomi X

Tale dilemma venne risolto analizzando: Sindrome di Klinefelter (cariotipo 47, XXY  trisomia): gli individui affetti si presentano fenotipicamente maschi Sindrome di Turner (cariotipo 45, X0  monosomia): gli individui affetti si presentano fenotipicamente femmine. 1) I cariotipi di pazienti con anomalie cromosomiche a carico dei cromosomi sessuali, derivanti dalla non disgiunzione di questi durante la meiosi la presenza di un cromosoma Y determina la mascolinità (e non il numero di X) l’assenza di un cromosoma Y determina la femminilità (e non il numero di X) il cromosoma Y deve contenere informazioni per la produzione di “qualcosa”, definita TDF, cioè fattore di determinazione testicolare, che serve per indirizzare attivamente il differenziamento del sesso gonadico maschile. CONCLUSIONE possiedono una piccola porzione del cromosoma Y traslocata su un cromosoma X possiedono un cromosoma Y mancante di una piccola regione. 2) Il genoma degli pseudoermafroditi, cioè individui con sesso genetico diverso dal sesso gonadico Pseudoermafroditi femminili (individui con S.G. XX, S.F. ♂) Pseudoermafroditi maschili (individui con S.G. XY, S.F. ♀)

SRY Dall’analisi comparata delle sequenze di Y traslocate in un cromosoma X degli pseudoermafroditi femminili delle sequenze di Y assenti negli pseudoermafroditi maschili si identificò il gene responsabile del TDF (= fattore di determinazione sessuale) Tale gene venne denominato SRY (= regione sessuale del cromosoma Y)

National Center for biotechnology Information ANALISI DEL GENE SRY FONTE PRINCIPALE UTILIZZATA: National Center for biotechnology Information http://www.ncbi.nlm.nih.gov/

Motore di ricerca coordinato da NCBI, che permette una ricerca contemporanea su molteplici database biomedici contenenti informazioni di tipo differente. SRY

Numero articoli correlati a SRY nei vari database

Specie interessata I geni indicati con tutte le lettere maiuscole sono di norma geni umani

TAVOLA DEI CONTENUTI DI ENTREZ GENE SU SRY 1) SOMMARIO RIASSUNTIVO 3) SEQUENZA NUCLEOTIDICA, TRASCRITTI E PRODOTTI 2) CONTESTO GENOMICO 4) BIBLIOGRAFIA

1) SOMMARIO RIASSUNTIVO Data ultimo aggiornamento (molto recente) Numero identificativo del gene SRY per Entrez-Gene Nome e simbolo ufficiale forniti da HGNC Identificativo di SRY per HGNC Altre fonti Gene della II classe, che codifica per proteine Questo gene privo di introni codifica un fattore di trascrizione che è membro della famiglia delle (HMG)-box DNA-binding protein. Questa proteina è il fattore di determinazione testicolare (TDF), che inizia la determinazione sessuale maschile. Mutazioni in questo gene danno origine a individui femminili XY con disgenesi gonadica (sindrome di Swyer); traslocazioni di parte del cromosoma Y contenete questo gene sul cromosoma X causa incividui maschili XX

HGNC: Human Gene Nomenclature Committee Per tutti i geni umani consciuti, HGNC approva un nome e un simbolo (breve forma abbreviata). Tutti i simboli approvati sono aggiunti al database di HGNC. Ogni simbolo è unico e si assicura che ogni ad ogni gene sia dato solo un simbolo approvato. Questo è necessario per provvedere un’ unica identificazione per il gene  e un facilitato recupero elettronico di dati.

ENSG00000184895 (Ensembl ID) Il progetto Ensembl produce database genomici si vertebrati e altre specie eucariotiche, e rende disponibili queste informazioni liberamente online 08364 (HPRD ID) HPRD rappresenta una piattaforma centralizzata per rappresentare visiva,emte e integrare informazioni riguardanti l’architettura di domini proteici, modificazioni post traduzionali, reti di interazioni e assiociazione a malattie per ogni proteina umana. Tutte le informazioni sono state estratte dalla bibliografia da esperti biologisti che leggono, interpretano e analizzano I dati pubblicati. 480000 (OMIM ID) OMIM è un comprensivo, autoritario e preciso compendio sui geni umani e il fenotipo genetico. Contiene informazioni su tutte I conosciuti disordini mendeliani di più di 12.000 geni e si focalizza sulla relazione tra fenotipo e genotipo. E’ quotidianamente aggiornato e contiene numerosi link ad altre risorse genetiche

La raccolta di Reference Sequence (RefSeq) mira a fornire un comprensivo, integrato, non ridondante e ben annotato set di sequenze, comprendendo DNA genomico, trascritti e proteine

2) CONTESTO GENOMICO  Y: cromosoma  p: braccio corto  1: regione Basi che individuano gli estremi della porzione di DNA visualizzata, numerate a partire dal centromero 2) CONTESTO GENOMICO Altri geni in prossimità si SRY Come si indica la localizzazione di un gene nel cromosoma ??  Y: cromosoma  p: braccio corto  1: regione  1: banda  .3: sotto banda 1) Numero o lettera corrispondente al cromosoma 2) In ogni cromosoma si distingue un braccio lungo (q) e un braccio corto (p) 3) Ogni braccio è suddiviso in regioni, numerate progressivamente a partire dal centromero 4) Ogni regione è suddivisa in bande, che si indicano con un numero unito al numero della regione, ma da leggere separatamente 5) Ogni banda è suddivisa in sottobande; ogni sottobanda in sotto-sottobanda, e così via. La numerazione dalla sottobanda in poi è separata dalle precedenti da un punto, e si numera senpre a partire dal centromero N.B.: le freccie accanto a ciascun gene indica la direzione della trascrizione 6) Il centromero è designato ‘cen’, e il telomero ‘ter’. 7) Proximal individua la regione più vicina al centrometo; distal insica la porzione più distante dal centromero ma più vicina al telomero

Map Viewer permette di visualizzare e cercare il genoma completo di un organismo, visualizzare la mappa cromosomica, e ingrandire progressivamente in maggiori livelli di dettaglio, fino alla sequenza di una regione interessata.

La collocazione del gene (in celeste) a sinistra della linea e la freccia rivolta verso l’alto, indicano l’orientamento – del gene, che corrisponde alla direzione di trascrizione

STRUTTURA NUCLEOTIDE DNA 1’ 2’ 3’ 4’ 5’

I due filamenti decorrono in posizione anti parallela DOPPIA ELICA DI DNA I due filamenti decorrono in posizione anti parallela

TRASCRIZIONE DNA  SINTESI DI UN RNA L’enzima RNApolimerasi aggiunge nucleotidi all’estremità 3’ del polimero in crescita. Ne consegue che una molecola di RNA si allunga in direzione 5’  3’

3) SEQUENZA NUCLEOTIDICA, TRASCRITTI E PRODOTTI

SEQUENZA NUCLEOTIDICA IN FORMATO FASTA >ref|NC_000024.8|NC_000024:2714896-2715792 Homo sapiens chromosome Y, reference assembly, complete sequence TGAAATGAATAAGGCCTTTATTAGCCAGAGAAAAGAAAACAATATTGAAACTAAACATAAGAAAGTGAGGGCTGTAAGTTATCGTAAAAAGGAGCATCTAGGTAGGTCTTTGTAGCCAATGTTACCCGATTGTCCTACAGCTTTGTCCAGTGGCTGTAGCGGTCCCGTTGCTGCGGTGAGCTGGCTGCGTTGATGGGCGGTAAGTGGCCTAGCTGGTGCTCCATTCTTGAGTGTGTGGCTTTCGTACAGTCATCCCTGTACAACCTGTTGTCCAGTTGCACTTCGCTGCAGAGTACCGAAGCGGGATCTGCGGGAAGCAAACTGCAATTCTTCGGCAGCATCTTCGCCTTCCGACGAGGTCGATACTTATAATTCGGGTATTTCTCTCTGTGCATGGCCTGTAATTTCTGTGCCTCCTGGAAGAATGGCCATTTTTCGGCTTCAGTAAGCATTTTCCACTGGTATCCCAGCTGCTTGCTGATCTCTGAGTTTCGCATTCTGGGATTCTCTAGAGCCATCTTGCGCCTCTGATCGCGAGACCACACGATGAATGCGTTCATGGGTCGCTTCACTCTATCCTGGACGTTGCCTTTACTGTTTTCTCCCGTTTCACACTGATACTTAGAGTTACAGCTTTCAGTGCAAAGGAAGGAAGAGCTTCTCCGGAGAGCGGGAATATTCTCTTGCACAGCTGGACTGTAATCATCGCTGTTGAATACGCTTAACATAGCAGAAGCATATGATTGCATTGTCAAAAACAAGGAGAGTGCGACAAAATTGAAAGGTGCCAGAGTTCGAAACTTATTTTACTATCCAAAACTCACTTCTACCAGATTCTTTGTTACGTTAACTTTTGTAATGAAACTTGCATTTCTCCGCCCTCAACACCCCCTCAAC Non segnato: sequenza nucleotidica del filamento trascritto Segnato: seq. Nucl. Filamento complementare invertito >ref|NC_000024.8|NC_000024:c2715792-2714896 Homo sapiens chromosome Y, reference assembly, complete sequence GTTGAGGGGGTGTTGAGGGCGGAGAAATGCAAGTTTCATTACAAAAGTTAACGTAACAAAGAATCTGGTAGAAGTGAGTTTTGGATAGTAAAATAAGTTTCGAACTCTGGCACCTTTCAATTTTGTCGCACTCTCCTTGTTTTTGACAATGCAATCATATGCTTCTGCTATGTTAAGCGTATTCAACAGCGATGATTACAGTCCAGCTGTGCAAGAGAATATTCCCGCTCTCCGGAGAAGCTCTTCCTTCCTTTGCACTGAAAGCTGTAACTCTAAGTATCAGTGTGAAACGGGAGAAAACAGTAAAGGCAACGTCCAGGATAGAGTGAAGCGACCCATGAACGCATTCATCGTGTGGTCTCGCGATCAGAGGCGCAAGATGGCTCTAGAGAATCCCAGAATGCGAAACTCAGAGATCAGCAAGCAGCTGGGATACCAGTGGAAAATGCTTACTGAAGCCGAAAAATGGCCATTCTTCCAGGAGGCACAGAAATTACAGGCCATGCACAGAGAGAAATACCCGAATTATAAGTATCGACCTCGTCGGAAGGCGAAGATGCTGCCGAAGAATTGCAGTTTGCTTCCCGCAGATCCCGCTTCGGTACTCTGCAGCGAAGTGCAACTGGACAACAGGTTGTACAGGGATGACTGTACGAAAGCCACACACTCAAGAATGGAGCACCAGCTAGGCCACTTACCGCCCATCAACGCAGCCAGCTCACCGCAGCAACGGGACCGCTACAGCCACTGGACAAAGCTGTAGGACAATCGGGTAACATTGGCTACAAAGACCTACCTAGATGCTCCTTTTTACGATAACTTACAGCCCTCACTTTCTTATGTTTAGTTTCAATATTGTTTTCTTTTCTCTGGCTAATAAAGGCCTTATTCATTTCA Corrispondente inizio della trascrizione nel filamento NON tradotto Essendo l’orientamento ‘–’, l’inizio della trascrizione inizia da qui Inizia con una singola linea descrittiva, distinguibile dalla sequenza per il simbolo < nella prima colonna È raccomandabile che tutte le linee di testo siano al massimo di 80 caratteri di lunghezza Formato FASTA Le sequenza, nucleotidiche o amminoacidiche, rispettano la nomenclatura IUB/IUPAC per acidi nucleici e amminoacidi Corrisponde esattamente alla sequenza FASTA del trascritto di mRNA

SEQUENZA NUCLEOTIDICA IN FORMATO GENBANK PARTE I: intestazione LOCUS: contiene indicazione circa lunghezza, tipo di molecola e data di modificazione SRY è un gene lungo appena 897 coppie di basi REFERENCE: contiene indicazioni di articoli e pubblicazioni riguardo il gene SRY, con informazioni su autori, titolo, giornale e link all’articolo disponibile su PubMed

PARTE II: caratteristiche INFORMAZIONI CHE SINTETIZZANO LA LUNGHEZZA DELLA SEQUENZA, LA SPECIE, LA LOCALIZZAZIONE REGIONE DI INTERESSE BIOLOGICO IDENTIFICATO COME UN GENE A CUI E’ ASSEGNATO UN NOME. SONO PRESENTI I VARI IDENTIFICATIVI DEL GENE IN DIVERSI DATABASE INFORMAZIONI SUL TRASCRITTO DI mRNA, COMPRENDENTE LA CDS E LA 5’UTR E LA 3’UTR. CDS: REGIONE DEI NUCLEOTIDI CHE CORRISPONDONO CON LA SEQUENZA DI AMMINOACIDI NELLA CORRISPONDENTE PROTEINA. LA CDS PUO’ ESSERE COMPLETA, PARZIALE AL 5’, PARZIALE AL 3’ O SUL FILAMNETO COMPLEMENTARE CDS COMPLETA E’ SCRITTA, COME IN QUESTO CASO COMDE n…m, CHE RAPPRESENTANO GLI ESTREMI DELLA CDS PARZIALE AL 5’, INDICATA CON <n…m: la CDS SI ESTENDE PARZIALMENTE AL 5’ PARZIALE AL 3’, INDICATA CON n…m>: la CDS SI ESTENDE PARZIALEMENTE AL 3’ (n…m): la CDS SI ESTENDE DA n A m MA è LOCALIZZATA SUL FILAMENTO COMPLEMENTARE

L’inizio della sequenza è evidenziato dalla parola ORIGIN PARTE III: sequenza L’inizio della sequenza è evidenziato dalla parola ORIGIN La sequenza è disposta in righe in ciascuna delle quali si trovano 6 stringhe di 10 caratteri ciascuna Formato GENBANK Il termine della sequenza è evidenziato da una riga con solo ‘//’

SEQUENZA AMMINOACIDICA IN FORMATO FASTA >gi|4507225|ref|NP_003131.1| sex determining region Y [Homo sapiens] MQSYASAMLSVFNSDDYSPAVQENIPALRRSSSFLCTESCNSKYQCETGENSKGNVQDRVKRPMNAFIVWSRDQRRKMALENPRMRNSEISKQLGYQWKMLTEAEKWPFFQEAQKLQAMHREKYPNYKYRPRRKAKMLPKNCSLLPADPASVLCSEVQLDNRLYRDDCTKATHSRMEHQLGHLPPINAASSPQQRDRYSHWTKL SEQUENZA AMMINOACIDICA IN FORMATO GENPEPT Il gene SRY codifica per una proteina di appena 204 amminoacidi […]

Link per la CCDS (= Consensus coding sequence) Dall’amminoacido in posione 59 all’amminoacido 130 è presente un dominio noto come SOX-TCF_HMG-box. Questo dominio si lega al DNA Link per la CCDS (= Consensus coding sequence)

LA PROTEINA CODIFICATA DAL GENE SRY, CONTIENE UN DOMINO MOLTO CONSERVATO NOTO COME HIGH MOBILITY GROUP – box, E PER QUESTO RIENTRA NELLA SUPERFAMIGLIA DELLE HMG-box DNA- binding PROTEIN, ED IN PARTICOLARE IN UN GRUPPO DELLA I CLASSE NOTO COME SOX-TCF_HMG-box

SOX-TCF_HMG-box SOX-TCF_HMG-box, I classe di membri della superfamiglia HMG-box di proteine che legano il DNA. Queste proteine contengono un singolo HMG box, e legano il solco minore del DNA in maniera altamente sequenza-specifica. I membri includono SRY e i suoi omologhi negli insetti e vertebrati, e fattori trascrizioni come TCF-1, -3, -4, e LEF-1. Sembrano legare il solco minore del DNA in una sequenza A/T C A A A G/C

High Mobility Group (HMG)-box si trova in una grande varietà di proteine e fattori trascrizionali di cromosomi eucariotici. HGMs si legano al solco minore del DNA e sono classificati in base alla preferenza nel legare il DNA. Due distinti gruppi filogenici di proteine della I Classe legano il DNA in una modalità sequenza-specifica, ed hanno un singolo HMG-box. Uno di questi due gruppi è il gruppo SOX-TCF che include fattori di trascrizione (TCF-1, -4, -4) e anche SRY e LEF-1 La II (HMGB)e III classe (UBF)di proteine lega il DNA in maniera non sequenza-specifica e contengono due o piu domini HMG in tandem. La II classe include proteine cromosomiali non istoniche che legano e piegano il DNA; la III classe comprende fattori di trascrizione nucleolari e mitocondriali HMG-box superfamily

4) BIBLIOGRAFIA GeneRIF fornisce un semplice meccanismo che permette di reperire annotazioni funzionali sulla descrizione dei geni in Entrez Gene.

Beta-catenin è una subunità della proteina complessa caderina Beta-catenin è una subunità della proteina complessa caderina. Beta-catenin sono impegate come componenti integrali nella Wnt signaling pathway. The Wnt signaling pathway descrive una complessa rete di proteine molto ben note per il loro ruolo nell’embriogenesi e ne cancro. SRY inibisce la trascrizione beta-catenina-mediata Viceversa, SRY potrebbe essere necessario per prevenire lo sviluppo dell’ovaio inibendo la Wnt/beta-catenin signaling pathway. In particolare tutto suggerisce che tale inibizione avvenga a livello delle beta-catenin-mediated Nello sviluppo dell’ovaio, R-spondin1 and Wnt4 agiscono attraverso la Wnt/beta-catenin-signaling pathway per regolare l’espressione di ancora sconosiutu geni bersaglio e reprimere lo sviluppo testicolare

BACKGROUND: SRY è il gene cruciale nell’iniziazione della determinazione del sesso maschile in gran parte dei mammiferi, but come sia regolata la sua espressione non è ancora chiaro. In questo studio si è trovato un insolita sequenza al 5’ di SRY, da DNA bovino e caprino RISULTATI: Identificati 4 intervalli di altra omologia al 5’ di SRY comparando sequenze genomiche umane, bovine, suine, caprine e murine. Queste regioni conservate contendono un putatuvo sito per un gran numero di conosciute famiglie trascrizionali, include alcune impiegate nella determinazione sessuale Nuova intuizione nella regolazione di SRY attraverso l’identificazione di una sequenza conservata al 5’ CONCLUSIONI: potenziali importanti elementi di regolazione di SRY al terminale 5’, in cui mutazione potrebbero essere alla base di XY inversione di sesso

Proteina solo con il dominio HGM-box Non solo il dominio HMG-box, ha un’importanza funzionale nell’attività della DNA-binding protein derivante da SRY Studio di 3 mutanti Proteina solo con il dominio HGM-box Proteina senza il terminale carbossilico Proteina senza il terminale amminico La lunghezza totale della proteina di SRY è essenziale per legare il DNA Funzionalità approssimativamente mantenuta Diminuzione funzionalità nel legare il DNA Importanta funzionale di tutta la proteina, ed in particolare del dominio HMG-box e del C-terminale

TRASLOCAZIONE DELLA PORZIONE DEL CROMOSOMA Y CONTENTENTE SRY PORTA A Ricapitoliamo… SRY E’ IL GENE DEL DIFFERENZIAMENTO GONADICO MASCHILE, SITUATO SUL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA Y TRASLOCAZIONE DELLA PORZIONE DEL CROMOSOMA Y CONTENTENTE SRY PORTA A INDIVIDUI 46,XX MASCHI DELEZIONE DELLA PORZIONE DEL CROMOSOMA Y CONTENTETE SRY, O MUTAZIONI A SUO CARICO PORTANO A : DISGENESI GONADICA INDIVIDUI 46,XY FEMMINE NELL’UOMO MUTAZIONI DEL GENE SRY NON SONO MAI STATE ASSOCIATE A DIFETTI IN TESSUTI DIVERSI DALLE GONADI SRY, SEMBRA NON AVERE ALCUNA FUNZIONE NEGLI ALTRI TESSUTI CHE PRESENTANO IL TRASCRITTO

LEGA IL DNA NEL SOLCO MINORE LA CDS DEL TRASCRITTO DI SRY E’ COSTITUITA DA UN SINGOLO ESONE E NON VI SONO SITI DI SPLICING AL SUO INTERNO SRY CODIFICA PER UNA PROTEINA APPARTENENTE ALLE HIGH MOBILITY GROUP-box BINDING PROTEIN IN QUANTO PRESENTA UN DOMINIO DI CIRCA 70 AMMINOACIDI DENOMINATO HGM-box, ALTAMENTE CONSERVATA IN TUTTI I MAMMIFERI. LEGA IL DNA NEL SOLCO MINORE MUTAZIONI NEL DOMINO HGM O NEL 5’ DELLA CDS LA FUNZIONE DI SRY NELLA DETERMINAZIONE DEL SESSO E’ STRETTAMENTE LEGATA ALLA CAPACITA’ DELLA PROTEINA DI LEGARSI AL DNA TRAMITE IL SUO DOMINIO HGM-box PROTEINA ALTERATA PERDITA FUNZIONALITA’ SPECIFICA NEL LEGARE IL DNA REVERSIONE DEL SESSO

La presenza di segnali di localizzazione nucleare nel dominio HGM La fuzione del dominio HGM nel legare il DNA PROTEINA SRY PREFERIBILMENTE LOCALIZZATA NEL NUCLEO MOLTI ALTRI GENI CONTENGONO IL DOMINIO HGM OLTRE SRY LE PROTEINE HMG, ISOLATE IN QUANTO COMPONENTI NON ISTONICI DEI NUCLEOSOMI, SONO ACCOMUANTE DALLA PRESENZA DI UN DOMINIO CONSERVATO CON IL DNA, CHIAMATO APPUNTO HMG-box SOX= Sry-related HMG-bOX-containig gene SRY SONO CAPACI INSTAURARE UN LEGAME SITO-SPECIFICO CON IL DNA LINEARE E UN LEGAME NON SITO-SPECIFICO NELLE STRUTTURE CURVE DEL DNA LEGANO E INDUCONO LA CURVATURA DEL DNA, POTENDO AGIRE COME: Ruolo architettonico nella deformazione del DNA che può facilitare l’avvicinamento di specifici fattori trascrizionali ai geni bersaglio Fattori trascrizionali diretti

I FENOTIPI PIU’ COMUNI ASSOCIATI A MUTAZIONI A CARICO DI SRY SONO: Sostituzione base  missense  non sense DISGENESIA GONADICA, FEMMINE XY Delezione  frameshift PARZIALE DISGENESIA GONADICA REVERSIONE DEL SESSO CON PARZIALE FUNZIONALITA’ OVARICA

La dottrina di Jost DOTTRINA DI JOST SULLO SVILUPPO SESSUALE: Da un corretto differenziamento del sesso gonadico, guidato da SRY dipende poi il differenziamento del SESSO GENITALE La relazione tra sesso gonadico e sesso genitale è regolata dalla : DOTTRINA DI JOST SULLO SVILUPPO SESSUALE: “ in condizioni normali il sesso GENETICO determina il sesso GONADICO. Quando non ci sono gonadi o queste sono ovaie, il feto sviluppa spontaneamente il sesso FENOTIPICO femminile. Quando le gonadi sono testicoli, vengono prodotti due tipi di ormoni che dirigono lo sviluppo verso il sesso FENOTIPICO maschile”

I risultati di tali evidenze portano quindi a due conclusioni: La dottrina di Jost è in accordo con 1) esperimenti di rimozione delle gonadi da embrioni sia femminili che maschili, in varie fasi di sviluppo embrionale. 2) Sviluppo embrionale delle vie genitali, considerando che nell’embrione inizialmente si sviluppano sia gli abbozzi delle vie genitali femminili (DOTTI DI MULLER), che gli abbozzi delle vie genitali maschili (DOTTI DI WOLFF) rimuovendo le gonadi da embrioni femmine NON succedeva niente, cioè il feto si sviluppava in una femmina del tutto normale, con un SESSO GENITALE femminile, come se le gonadi non avessero niente a che fare con la determinazione di tale fenotipo I risultati di tali evidenze portano quindi a due conclusioni: Quando non ci sono gonadi, o queste sono ovaie, i dotti di Wolff DEGENERANO SPONTANEAMENTE, e i dotti di Muller si DIFFERENZIANO SPONTANEAMENTE nelle vie genitali femminili. rimuovendo le gonadi da embrioni maschili in fasi precoci di sviluppo, i feti si differenziavano in femmine Il tempo di castrazione delle gonadi maschili risulta quindi critico e deve avvenire prima che il testicolo cominci a secernere due ormoni specifici. rimuovendo le gonadi da embrioni maschili in fasi più tardive, il feto sviluppava un SESSO GENITALE maschile la natura realizza spontaneamente il fenotipo femminile, in quanto individui castrati di entrambi il sessi si sviluppano SEMPRE come femmine le gonadi maschili (testicoli) devono realizzare ATTIVAMENTE il fenotipo maschile, Sopprimendo il differenziamento SPONTANEO del fenotipo femminile

 testosterone, ormone steroideo Il testicolo, in particolare, deve produrre DUE DIVERSI ORMONI MASCOLINIZZANTI PER PRODURRE IL FENOTIPO MASCHILE, in quanto devono provvedere attivamente a due diversi eventi: Indurre la degenerazione dei dotti di Muller, che procederebbero altrimenti alla spontanea differenziazione in vie genitali femminili  fattore antimulleriano, ormone proteico “salvare” i dotti di Wolff dalla spontanea degenerazione, e indurli a differenziarsi nelle vie genitali maschili  testosterone, ormone steroideo gli ormoni mascolinizzanti sono 3: testosterone, per il differenziamento del SESSO GENITALE diidrotestosterone, per il differenziamento dei CARATTERI SESSUALI PRIMARI (GENITALI ESTERNI) fattore antimulleriano, per impedire lo spontaneo differenziamento delle vie genitali femminili Il testosternone oltre ad un effetto mascolinizzante diretto sulle vie genitali, ha inoltre un effetto indiretto sui genitali esterni. Esso infatti viene convertito da un enzima chiamato riduttasi in diidrotestosterone, il quale dirige il differenziamento dei genitali esterni (CARATTERI SESSUALI PRIMARI MASCHILI)