Incidenza di SCA nei principali Paesi Incidenza in USA nel 2002 Incidenza nel 2002 nei principali paesi non-USA Nel 2002, negli USA, 1.381.200 pazienti soffrivano di ACS, di cui 536.000 con UA, 509.700 con NSTEMI, e 335.400 con STEMI1 Il tasso di incidenza della ACS negli USA è di 0,19%, simile a quello osservato nel Regno Unito (0,18%) e molto più alto di quello osservato in Giappone (0,10%), Francia (0,10%), Germania (0,13%), Italia (0,06%), e Spagna (0,12%)1 Reference: 1. Treatment Algorithms: Acute Coronary Syndromes. Datamonitor. 2003. Source: Datamonitor. 2003.

Mortalità per IHD (migliaia) La mortalità per malattia ischemica del cuore (IHD) è alta ed aumenterà La mortalità regionale per IHD tra il 1990 e il 2020 Mortalità per IHD (migliaia) Il carico globale della malattia ischemica del cuore (IHD) è alto e crescerà in futuro, in particolar modo fra le nazioni in via di sviluppo1 L'incidenza crescente della IHD nelle nazioni in via di sviluppo potrebbe essere collegata all'urbanizzazione, all'adozione dello stile di vita e della dieta occidentali, e all'aumento della prevalenza di fattori di rischio quali l'obesità, il diabete, la dislipidemia e l'ipertensione1 Reference: 1. Yusuf S, Reddy S, Ounpuu S, et al. Global burden of cardiovascular diseases. Part 1: general considerations, the epidemiologic transition, risk factors, and impact of urbanization. Circulation. 2001;104:2746-2753. EME=mercati con economie stabili; FSE=economia ex socialiste; OAI=altri paesi asiatici e isole del Pacifico; SSA=Africa sub-sahariana; LA=America Latina; Mid East=Medio Oriente. Yusuf S et al. Circulation. 2001;104:2746-2753

La malattia coronarica (CHD) è associata con alti costi diretti e indiretti in USA e in Europa Costi diretti e indiretti di CHD Europa USA In generale, la malattia cardiaca coronarica (CHD) rappresenta un carico economico importante Negli USA, nel 2005, il costo totale della malattia cardiovascolare (CVD) e dell'ictus è stato stimato in $393.5 miliardi.1 Di questa cifra, la CHD conta per $142.1 milioni. Il principale costo diretto è la cura ospedaliera ($77.7 miliardi), seguito dall'assistenza infermieristica domiciliare, dai costi dei medici, e dalle cure domiciliari ($42.4 miliardi). I costi indiretti – come la perdita di produttività collegata alla comorbidità o alla mortalità — pesa per $115.3 miliardi del costo totale Schemi simili si osservano nelle nazioni europee2 References: 1. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics—2005 Update. Dallas, Texas: American Heart Association; 2005. 2. Petersen S, Peto V, Rayner M, et al. European cardiovascular disease statistics. Oxford, England: University of Oxford, Department of Public Health; 2005. L'American Heart Association (AHA) definisce la CHD come malattia coronarica che include infarto acuto del miocardio (AMI), altre ischemie acute (coronariche), angina pectoris, malattia cardiovascolare aterosclerotica (CVD), e tutte le altre forme di malattia cardiaca(ICD/9 410-414,429.2; ICD/9 120-125). La CHD non è definita in maniera specifica nelle fonti europee. Source: AHA Heart Disease and Stroke Statistics, 2005 Update; Petersen S et al. European cardiovascular disease statistics. 2005

National Registry of Myocardial Infarction Offre informazioni sul trattamento dei pazienti con IMA alla dimissione; 1500 Hosp. USA; Coinvolge circa 5% degli IMA ricoverati 160.000 IMA dimessi

Perché le STATINE ?

INDICE Impatto socio-economico della malattia Studi osservazionali Studi controllati randomizzati Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo Conclusioni Le slide che seguono riassumono i dati osservazionali che dimostrano come la terapia di riduzione dei lipidi migliori l'esito in pazienti con SCA

Studi osservazionali suggeriscono benefici potenziali della terapia ipolipidemizzante in SCA 1-anno OR 0.58, P<.0001 38† 10,288 OPUS-TIMI 16 30-giorni OR 0.49, P=.004 23† 1616 PRISM 90-giorni HR 1.08, mortalità 1-anno HR 0.99 47† 12,365 SYMPHONY & SYMPHONY II 6-mesi OR 0.48, P<.0001 18‡ 20,809 PURSUIT/ GUSTO IIb Durante ospedalizzazioneOR 0.87, P>.05 15,481* GRACE Durante ospedalizzazione OR 0.23, P<.001 14.8† 148,106* NRMI 4 28† Pazienti in terapia ipolipidemizzante (%) 1-anno OR 0.75, P=.001 19,599 Swedish Register (RIKS-HIA) Riduzione del rischio osservata con terapia ipolipidemizzante Pazienti (N) Studio I risultati di diversi studi osservazionali suggeriscono i benefici potenziali associati a una terapia di riduzione dei lipidi (principalmente con statine) in pazienti con ACS. Questi benefici sono stati osservati già durante il periodo di ospedalizzazione fino a 1 anno di follow up1,2 Il Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) è un database prospettico, osservazionale di 19.537 pazienti ammessi in diversi ospedali per ACS tra l'aprile 1999 e il settembre 2002. Dei 15.481 pazienti che precedentemente non erano trattati con statine, 5959 (38%) hanno iniziato la terapia durante la degenza in ospedale. L'uso di una terapia a base di statine è associata alla riduzione della mortalità (odds ratio [OR], 0.38) e dell'endpoint primario combinato composto da morte, infarto del miocardio e ictus (OR, 0.87)1 Un altro database prospettico, osservazionale è il National Registry of Myocardial Infarction (NRMI 4), che ha arruolato 300.823 pazienti con AMI dal luglio 2000 al gennaio 2002 in 1230 ospedali statunitensi. Dei 148.106 pazienti non trattati precedentemente con statine, 21,978 (14.8%) hanno iniziato la terapia in ospedale. Il trattamento con statina nelle 24 ore successive all'ospedalizzazione è associata a una riduzione sostanziale della mortalità intra-ospedaliera(OR, 0.23)2 Lo studio Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Management (PRISM) ha esaminato l'impatto delle statine sul tasso di eventi cardiaci in 1616 pazienti con malattia coronarica (CAD) e dolore al torace nelle 24 ore precedenti l'ospedalizzazione. La terapia di riduzione dei lipidi è stata iniziata in ospedale nel 38% di questi pazienti. Tale terapia è associata a una riduzione del 51% del tasso di eventi in 30 giorni (P=.004) rispetto a pazienti che non prendono statine3 Lo studio Sibrafiban vs Aspirin to Yield Maximum Protection from Ischemic Heart Events Post-Acute Coronary Syndromes (SYMPHONY) ha arruolato 12.365 pazienti con ACS, Di questi il 52% ha ricevuto una terapia di riduzione dei lipidi e il 47% una statina. Né il tasso di mortalità a 90 giorni né quello a 1 anno sono risultati significativamente differenti fra il gruppo che aveva ricevuto una terapia precoce a base di statine e quello che non aveva ricevuto statine4 Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy (PURSUIT/GUSTO) IIb insieme hanno coinvolto 20,809 pazienti con disturbi toracici e modificazioni dell'elettrocardiogramma (ECG) coerenti con l'ischemia del miocardio. Alle dimissioni una riduzione del 52% nel rischio di decesso a 6 mesi è stato osservato nel 18% dei pazienti che hanno ricevuto una terapia ipolipidemizzante (P<.0001)5 Oral Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition with Orbofiban in Patients with Unstable Coronary Syndromes (OPUS-TIMI 16) ha coinvolto 10,288 pazienti con ACS. Una riduzione del 42% nel rischio di morte durante il primo anno di follow-up è stato osservato fra pazienti che hanno ricevuto una terapia ipolipidemizzante6 The multicenter Swedish study, condotto dallo Swedish Register of Cardiac Intensive Care (RIKS-HIA), ha valutato l'associazione fra il trattamento con statina iniziato prima o al momento delle dimissioni ospedaliere e la mortalità a 1 anno dopo AMI. Lo studio ha coinvolto 19,599 pazienti, di cui una media del 28% ha ricevuto statina alle dimissioni (tra il 12% e il 48%). I pazienti che hanno ricevuto statina alle dimissioni hanno avuto un rischio di mortalità del 25% (P=.001) dopo 1 anno di follow-up7 References: 1. Spencer FA, Allegrone J, Goldberg RJ, et al, for the GRACE Investigators. Association of statin therapy with outcomes of acute coronary syndromes: the GRACE study. Ann Intern Med. 2004;140:857-866. 2. Fonarow GC, Wright RS, Spencer FA, et al, for the National Registry of Myocardial Infarction 4 Investigators. Effect of statin use within the first 24 hours of admission for acute myocardial infarction on early morbidity and mortality. Am J Cardiol. 2005;96:611-616. 3. Heeschen C, Hamm CW, Laufs U, et al. Withdrawal of statins increases event rates in patients with acute coronary syndromes. Circulation. 2002;105:1446-1452. 4. Newby LK, Kristinsson A, Bhapkar MV, et al. Early statin initiation and outcomes in patients with acute coronary syndromes. JAMA. 2002;287:3087-3095. 5. Aronow HD, Topol EJ, Roe MT, et al. Effect of lipid-lowering therapy on early mortality after acute coronary syndromes: an observational study. Lancet. 2001;357:1063-1068. 6. Cannon CP, McCabe CH, Bentley J, et al. Early statin therapy is associated with markedly lower mortality in patients with acute coronary syndromes: observations from OPUS-TIMI 16. J Am Coll Cardiol. 2001;35:334A. 7. Stenestrand U, Wallentin L, for the Swedish Register of Cardiac Intensive Care (RIKS-HIA). Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA. 2001;285:430- 436. GRACE=Global Registry of Acute Coronary Events; NRMI=National Registry of Myocardial Infarction; PRISM=Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Management; SYMPHONY=Sibrafiban vs Aspirin to Yield Maximum Protection from Ischemic Heart Events Post-acute Coronary Syndromes; PURSUIT=Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy; GUSTO=Global Use of Streptokinase or t-PA for Occluded Coronary Arteries; OPUS-TIMI=Oral glycoprotein IIb/IIIa inhibition with orbofiban in patients with unstable coronary syndromes; RIKS-HIA=Register of Information and Knowledge About Swedish Heart Intensive Care Administration. *Pazienti precedentemente non trattati con statine; †Solo terapia con statine; ‡qualsiasi terapia di riduzione dei lipidi;; OR=odds ratio; HR=hazard ratio. Stenestrand U et al. JAMA. 2001;285:430-436; Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol. 2001;35:334A; Heeschen C et al. Circulation. 2002;105:1446-1452; Newby LK et al. JAMA. 2002;287:3087-3095; Aronow HD et al. Lancet. 2001;357:1063-1068; Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866; Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96:611-616.

GRACE: la terapia a base di statine migliora l'esito clinico di SCA L'interruzione della terapia a base di statina è associata a esiti clinici peggiori in GRACE Secondo gli autori la terapia a base di statine (sia continuativa o iniziata durante il periodo di ricovero) può modulare i processi patofisiologici precoci e influenzare così positivamente l'esito dei pazienti con SCA1 Questa slide mostra gli esiti ospedalieri di pazienti con SCA a seconda del loro uso di statine. Con l'eccezione degli infarti avvenuti in ospedale, i pazienti che erano in terapia con statine e hanno continuato, o quelli che hanno iniziato la terapia in ospedale, avevano meno probabilità di sviluppare complicazioni gravi durante il ricovero o di andare incontro a morte, ictus o MI in ospedale (endpoint combinato dello studio)1 Con l'eccezione del IM in ospedale, l'interruzione della terapia a base di statine al momento dell'ammissione in ospedale è associata a peggiori esiti clinici. Questi dati suggeriscono che l'interruzione della terapia a base di statine cancella il loro effetto protettivo e può portare a un ritorno dei meccanismi patofisiologici responsabili delle complicazioni della SCA1 Reference: 1. Spencer FA, Allegrone J, Goldberg RJ, et al, for the GRACE Investigators. Association of statin therapy with outcomes of acute coronary syndromes: the GRACE study. Ann Intern Med. 2004;140:857-866. Adattato da Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866. VT=tachicardia ventricolare; VF=fibrillazione ventricolare

NRMI: l'uso di statina nelle prime 24 ore dopo IMA è associato a una riduzione di morbilità e mortalità intraospedaliera Eventi clinici per uso di statina * 300.823 pzi Continuavano statine: SI/SI Iniziavano statine: NO/SI Non ricevevano statine : NO/NO Interrompevano statine: SI/NO Eventi clinici (%) * * * * * * * * * * L'effetto dell'uso delle statine sulla morbilità e mortalità precoci nelle prime 24 ore dall'ammissione in ospedale per AMI è stata analizzata usando le informazioni di 300.823 pazienti contenute nel database NRMI. Sono stati confrontati gli eventi occorsi in ospedale ai 17.118 pazienti che hanno ricevuto la terapia a base di statine prima dell'evento e hanno continuato a riceverle in ospedale; ai 21.978 pazienti che hanno ricevuto statine solo una volta entrati in ospedale; ai 126.128 pazienti che non hanno ricevuto un trattamento precoce a base di statine; e ai 9411 pazienti in cui la terapia con statine è stata interrotta1 L'assunzione della statina nelle prima 24 ore di ospedalizzazione è associata a una riduzione del rischio relativo (RRR) di morte del 77% rispetto alla non assunzione. In più, la mortalità in ospedale è ridotta del 69% nei pazienti in cui è stata continuata la terapia con statine rispetto a quelli che non hanno ricevuto il trattamento. Al contrario, i pazienti nei quali non è stata continuata la terapia con statina durante l'ospedalizzazione hanno un rischio di morte precoce leggermente superiore a quelli che non hanno mai ricevuto la terapia1 L'uso precoce della statina, indipendentemente dal fatto che sia iniziale o continuativo, è associato a una minore ricorrenza di arresto cardiaco, shock cardiogenico, rottura cardiaca, e tachicardia ventricolare (VT)/fibrillazione ventricolare (VF), ma non di AMI ricorrente1 Reference: 1. Fonarow GC, Wright RS, Spencer FA, et al, for the National Registry of Myocardial Infarction 4 Investigators. Effect of statin use within the first 24 hours of admission for acute myocardial infarction on early morbidity and mortality. Am J Cardiol. 2005;96:611-616. * * Rispetto al non uso, somministrare statina nelle prime 24 ore di ospedalizzazione porta a una riduzione della mortalità pari al 77% *P<.001 vs No/No pazienti. Yes/yes= pazienti che continuano la terapia con statina; no/yes= pazienti appena inseriti nella terapia con statine; no/no=pazienti che non hanno ricevuto statina né prima né durante le prime 24 ore di ospedalizzazione; yes/no=pazienti in cui la terapia con statina è stata interrotta. Adattato da Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96:611-616.

IL TRATTAMENTO CON STATINE PRIMA DI PTCA NON PRIMARIA Incidenza della mionecrosi periprocedurale* Sopravvivenza libera da eventi clinici 100 90 80 70 60 1 2 3 4 5 6 statine no statine log rank P=.015 Tempo (mesi) Sopravvivenza libera da eventi clinici (%) Pazienti (%) L'intervento coronarico percutaneo (PCI) può causare un danno meccanico vascolare, principio di una serie di eventi che possono portare a una trombosi acuta o restenosi1 Questa slide mostra i risultati di uno studio condotto su 119 pazienti sottoposti a PCI non primaria che hanno ricevuto statine prima del PCI (n=63) o non hanno ricevuto statine (n=56)2 Messi a confronto con pazienti che non hanno ricevuto statine prima di sottoporsi a PCI, quelli che avevano ricevuto statine presentavano maggiori probabilità di avere una storia di MI o rivascolarizzazione, iperlipidemia, ipertensione, e uso di ACE inibitori2 La mionecrosi è stata definita in questo studio come l'aumento della creatininfosfochinasi MB (CKMB) o CK >3 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità nelle 24 ore dopo PCI in pazienti senza MI recente, o 25% di aumento del valore minimo in pazienti con un MI nelle 72 precedenti l'intervento. La mionecrosi è stata osservata in una percentuale significativamente inferiore di pazienti che prendevano statine rispetto a quanti non le prendevano (2% vs 10%; P=.04)2 I pazienti pretrattati con statine avevano un'incidenza significativamente più bassa di eventi clinici (definiti come MI non indice-correlati, morte per qualsiasi causa, rivascolarizzazione di vasi target, o riospedalizzazione per UA) in confronto a quelli che non erano stati pretrattati con statine (19% vs 31%; P=.015)2 Questi dati suggeriscono che il pretrattamento con statine può ridurre la mionecrosi postprocedurale e gli eventi clinici conseguenti2 References: 1. Lev EI, Marmur JD, Zdravkovic M, et al. Antithrombotic effect of tissue factor inhibition by inactivated factor VIIa: an ex vivo human study. Arterioscler Throm Vasc Biol. 2002;22:1036-1041. 2. Chang SM, Yazbek N, Lakkis NM. Use of statins prior to percutaneous coronary intervention reduces myonecrosis and improves clinical outcome. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62:193-197. Studio di 119 pazienti sottoposti a PCI non primaria che hanno ricevuto (n=63) o non ricevuto (n=56) statine prima dell'intervento. *La mionecrosi è definita come l'aumento della creatininfosfochinasi MB (CKMB) o CK >3 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità nelle 24 ore dopo PCI in pazienti senza MI recente, o 25% di aumento del valore minimo in pazienti con un MI nelle 72 precedenti l'intervento. †Eventi definiti come morte, MI non fatale non correlato a PCI, rivascolarizzazione di vasi target, e UA che richiede ricovero. Chang SM et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62:193-197.

RIASSUNTO Il trattamento con statine prima delle dimissioni è associato a una riduzione della morte e degli eventi clinici in ospedale e fino a 1 anno di follow-up In pazienti precedentemente trattati con statine, l'interruzione della terapia è associato a peggiori esiti clinici La terapia con di statine prima della PCI migliora gli esiti clinici I dati degli studi GRACE e NRMI indicano che la terapia con statina influisce favorevolmente sulla severità della manifestazione e sugli esiti clinici rilevati in ospedale. Questi studi suggeriscono che l'interruzione delle statine dopo il ricovero ospedaliero peggiora gli esiti clinici1,2 Altri studi osservazionali (PRISM, PURSUIT/GUSTO IIb, OPUS-TIMI 16, RIKS-HIA) hanno dimostrato che l'inizio di una terapia ipolipidemizzante in ospedale o al momento delle dimissioni è associata a una riduzione del rischio di morte e di eventi clinici3-6 Il pretrattamento con statine riduce inoltre la necrosi del miocardio e può migliorare gli esiti dopo PCI7 Insieme questi dati indicano che la terapia a base di statina – sia se sia stata iniziata prima del ricovero per SCA o in ospedale — può migliorare in maniera sostanziale gli esiti della SCA. References: 1. Spencer FA, Allegrone J, Goldberg RJ, et al, for the GRACE Investigators. Association of statin therapy with outcomes of acute coronary syndromes: the GRACE study. Ann Intern Med. 2004;140:857-866. 2. Spencer FA, Fonarow GC, Frederick PD, et al. Early withdrawal of statin therapy in patients with non-ST- segment elevation myocardial infarction: National Registry of Myocardial Infarction. Arch Intern Med. 2004;164:2162-2168. 3. Heeschen C, Hamm CW, Laufs U, et al. Withdrawal of statins increases event rates in patients with acute coronary syndromes. Circulation. 2002;105:1446-1452. 4. Newby LK, Kristinsson A, Bhapkar MV, et al. Early statin initiation and outcomes in patients with acute coronary syndromes. JAMA. 2002;287:3087- 3095. 5. Aronow HD, Topol EJ, Roe MT, et al. Effect of lipid-lowering therapy on early mortality after acute coronary syndromes: an observational study. Lancet. 2001;357:1063-1068. 6. Cannon CP, McCabe CH, Bentley J, et al. Early statin therapy is associated with markedly lower mortality in patients with acute coronary syndromes: observations from OPUS-TIMI 16. J Am Coll Cardiol. 2001;35:334A. 7. Stenestrand U, Wallentin L, for the Swedish Register of Cardiac Intensive Care (RIKS-HIA). Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA. 2001;285:430-436. 7. Chang SM, Yazbek N, Lakkis NM. Use of statins prior to percutaneous coronary intervention reduces myonecrosis and improves clinical outcome. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62:193-197. Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866: Spencer FA et al Arch Intern Med. 2004;164:2162-2168; Chang SM et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62:193-197.

E. BRAUNWALD (Atherosclerosis, 2001) “E fondamentale che i clinici siano consapevoli delle evidenze scientifiche che supportano l’importanza di un trattamento PRECOCE ed AGGRESSIVO con statine nei pazienti con sindrome coronarica acuta e che ciò venga comunicato a tutti coloro che sono coinvolti nella cura di questi pazienti”

2 argomenti di discussione la precocità del trattamento l’aggressività del trattamento

Precocità del trattamento : RAZIONALE Possibilità di: stabilizzare la placca effetto antiinfiammatorio recupero della funzione endoteliale MIRACL – PACT – fase Z del “A to Z” trial

INDICE Impatto socio-economico della malattia Studi osservazionali Studi controllati randomizzati Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo Conclusioni Questa sezione presenta recenti studi clinici randomizzati – compreso il Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) e il Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE IT) — che mostrano come la terapia con statina, se iniziata subito dopo l'ospedalizzazione per SCA, migliora gli esiti

I Primi Studi importanti sulle Statine escludevano i pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) I primi studi di riferimento su statina, inclusi Atorvastatin VErsus Revascularization Treatments (AVERT), Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID), Cholesterol and Recurrent Events (CARE), e Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), hanno escluso i pazienti con SCA recenti1-4 Lo studio 4S ha incluso pazienti che avevano avuto eventi acuti nei 6 mesi precedenti l'arruolamento. Il protocollo dello studio CARE richiedeva che i pazienti non avessero avuto AMI nel corso dei tre mesi precedenti la randomizzazione. I criteri di esclusione nello studio LIPID includevano qualsiasi evento medico o chirurgico significativo nei 3 mesi precedenti all'entrata nello studio. In AVERT, i pazienti che avevano avuto un IM o un episodio di UA nelle 2 settimane precedenti la visita iniziale sono stati esclusi dalla randomizzazione1-4 References: 1. McCormick LS, Black DM, Waters D, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a trial comparing aggressive lipid lowering with Atorvastatin Versus Revascularization Treatments (AVERT). Am J Cardiol. 1997;80:1130-1133. 2. Long-Term Intervention With Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357. 3. Lewis SJ, Moye LA, Sacks FM, et al. Effect of pravastatin on cardiovascular events in older patients with myocardial infarction and cholesterol levels in the average range: results of the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) trial. Ann Intern Med. 1998;129:681-689. 4. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344:1383-1389. 1 2 3 4 5 6 Tempo dell'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE=Cholesterol and Recurrent Events; LIPID=Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; AVERT=Atorvastatin VErsus Revascularization Treatments. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389. Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; McCormick LS et al. Am J Cardiol. 1997;80:1130-1133.

MIRACL è stato il primo studio controllato randomizzato a esaminare il beneficio della terapia con di statina per i pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) Lo studio MIRACL è stato il primo trial clinico randomizzato controllato a includere pazienti con SCA1 I pazienti eligibili sono stati assegnati casualmente a ricevere o atorvastatina 80 mg o il placebo corrispondente entro le prime 24-96 ore di ospedalizzazione per dolore o disturbo toracico che durasse almeno 15 minuti a riposo o durante esercizio fisico minimo1 Reference: 1. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al, for the MIRACL Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA. 2001;285:1711-1718. 1 2 3 4 5 6 Tempo dell'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) MIRACL=Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76. Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718.

Caratteristiche pazienti MIRACL: “Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering” - Disegno dello Studio - Caratteristiche pazienti Uomini e donne 18 anni UA o NSTEMI TC  270 mg/dL Escluse le rivascolarizzazioni coronariche pianificate/anticipate Atorvastatina 80 mg (n=1538) 3086 pazienti 24-96 ore (mediana 63 ore) Placebo (n=1548) Lo studio MIRACL, randomizzato, controllato con placebo, è stato disegnato per determinare se il trattamento con atorvastatina 80 mg, iniziato da 24 a 96 ore dopo un evento coronarico acuto, riduca la mortalità e gli eventi ischemici non fatali. I pazienti sono stati seguiti per 16 mesi1 Uomini e donne inclusi nello studio dovevano avere 18 anni, UA o AMI non Q, e livelli totali di colesterolo (TC) 270 mg/dL. In entrambi i gruppi, la media del colesterolo LDL alla baseline è stata di 124 mg/dL. UA è stata definita come dolore toracico o disturbo per almeno 15 minuti a riposo o sotto sforzo minimo nelle prime 24 ore dal ricovero ospedaliero. AMI non Q è stato diagnosticato sulla base dei livelli elevati di creatinina chinasi (ECK) o della banda della frazione del suo isoenzima (MB), o dall'aumento dei livelli di troponina superiore al doppio dell'ULN. I pazienti che avevano pianificato una rivascolarizzazione coronarica sono stati esclusi1 I pazienti sono stati seguiti per 16 settimane per valutare l'occorrenza dell'endpoint principale combinato (morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia del miocardio sintomatica ricorrente con ricovero)1 Reference: 1. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA. 2001;285:1711-1718. 16 settimane Endpoint primario morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia del miocardio sintomatica ricorrente con ricovero Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718 TC = colesterolo totale

MIRACL - Terapie Concomitanti Terapie durante e/o dopo Placebo Atorvastatina il ricovero [n (%)] (n=1548) (n=1538) Aspirina 1412 (91.2) 1400 (91.0) Inibitori della GPIIb/IIIa 19 (1.2) 14 (0.9) Altri anti-aggreganti piastrinici 176 (11.4) 176 (11.3) Eparina 1154 (74.6) 1147 (74.6) Anti-coagulanti orali (cumarinici) 129 (8.3) 119 (7.7) Fibrinolitici 137 (8.9) 109 (7.1) Nitrati 1396 (90.2) 1389 (90.3) Beta-bloccanti 1200 (77.5) 1192 (77.5) Calcio-antagonisti 745 (48.1) 735 (47.8) ACE inibitori 769 (49.7) 746 (48.5) Digossina 171 (11.1) 182 (11.8) Schwartz GG et al. Effects of Atorvastatin on Early Recurrent Ischemic Events in Acute Coronary Syndromes. JAMA 2001;285: 1711-1718

Occorrenza dell'endpoint primario combinato* MIRACL: in pazienti con SCA Atorvastatina riduce la ricorrenza di eventi ischemici in maniera significativa 20 15 10 5 Occorrenza dell'endpoint primario combinato* 16% RRR nell'endpoint triplo combinato Incidenza totale(%) Placebo n=1548 P=.048 RR: 0.84 Atorvastatina (80 mg) n=1538 Tendenza favorevole Rispetto a placebo, atorvastatina 80 mg ha ridotto significativamente la ricorrenza di eventi ischemici in pazienti con SCA del 16% durante le 16 settimane di follow- up (P=.048)1 La riduzione maggiore del rischio si è verificata per l'ischemia sintomatica acuta con ri- ospedalizzazione (26%; P=.02)1 Reference: 1. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA. 2001;285:1711-1718. 4 8 12 16 Tempo dalla randomizzazione (settimane) *End poin primario combinato=morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia ricorrente sintomatica del miocardio con ricovero d'urgenza. RRR=riduzione del rischio relativo. Adapted from Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718

MIRACL: Ictus fatali e non fatali Incidenza totale (%) 2 Placebo 1.6% 1.5 1 Atorvastatina 0.8% Rischio relativo= 0.50  50%, p=0.045 0.5 Lo studio MIRACL ha stabilito per la prima volta la riduzione significativa dell'ictus fatale e non fatale nel gruppo atorvastatina rispetto al gruppo palcebo(p=0.045)1 Questo risultato conferma che il trattamento intensivo precoce a base di statine dopo una sindrome coronarica acuta (SCA) è uno strumento efficace per ridurre gli ictus Reference: 1. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA. 2001;285:1711-1718. 4 8 12 16 Tempo dalla randomizzazione (settimane) Tendenza favorevole Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718

MIRACL: la riduzione assoluta nel numero degli ictus raggiunta durante 16 settimane dello studio MIRACL è simile alla riduzione raggiunta dopo circa 5 anni negli studi CARE e LIPID Il trattamento intensivo precoce a base di statina dopo sindrome coronarica acuta (SCA) è un mezzo efficace di riduzione dell'ictus. L'occorrenza dell'ictus fatale e non fatale sia dello studio Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL), studio di 16 settimane con atorvastatina 80 mg o placebo dopo ACS, sia del Cholesterol and Recurrent Events (CARE) e del Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID), studi di pravastatina 40 mg o placebo in pazienti con malattia aorto-coronarica stabile, è riportata sullo stesso asse. La riduzione assoluta dell'ictus raggiunta durante le 16 settimane di MIRACL è simile a quella raggiunta dopo circa 5anni di trattamento randomizzato negli ultimi due studi. Adapted from Schwartz GG et al. Am J. Cardiol. 2005; 96(Suppl.): 45F-53F

MIRACL: Rischio Relativo dei Principali End-Point * Morte IMA Non-fatale Arresto Cardiaco con resuscitazione Angina ingravescente con dimostrazione di ischemia e ricovero urgente New slide, please check compatibility 0.25 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 1.75 2.00 A favore di Atorvastatina A favore di Placebo *p=0.02 Rischio relativo Schwartz et al. JAMA 2001;285:1711

Tempo all'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) Lo Studio Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) esamina gli effetti della somministrazione di Pravastatina nelle prime 24 ore di SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) PACT (N=3408) Lo studio Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) ha esaminato gli effetti della somministrazione di pravastatina nelle prime 24 ore dall'esordio dei sintomi in pazienti con UA, NSTEMI, o STEMI1 Reference: 1. Thompson PL, Meredith I, Amerena J, et al. Effect of pravastatin compared with placebo initiated within 24 hours of onset of acute myocardial infarction or unstable angina: the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial. Am Heart J. 2004;148:e2. 1 2 3 4 5 6 Tempo all'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;1:148:e2.

Caratteristiche pazienti Endpoint principale di efficacia PACT: “the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial” - Disegno dello Studio - Caratteristiche pazienti Uomini e donne con UA, NSTEMI, o STEMI Esclusi se in terapia con statina prima dell'evento, con rivascolarizzazione coronarica o trapianto cardiaco pianificato Pravastatina 20 mg or 40 mg (n=1710) 3408 pazienti 24 ore Placebo (n=1698) 4 settimane La popolazione dello studio PACT include pazienti con UA, NSTEMI, o STEMI. I pazienti che prendevano statine prima dell'evento indice o che avevano pianificato una rivascolarizzazione o un trapianto cardiaco sono stati esclusi dallo studio 1 I pazienti sono stati assegnati casualmente a 4 settimane di trattamento con pravastatina 20 mg o 40 mg (n=1710) o a placebo (n=1698) nelle prime 24 ore di esordio dei sintomi1 L'endpoint principale dello studio PACT era la combinazione di morte per qualsiasi causa, AMI (altro rispetto all'evento indice), e riammissione in ospedale per angina pectoris instabile (UAP) durante il primo mese dopo la randomizzazione1 Reference: 1. Thompson PL, Meredith I, Amerena J, et al. Effect of pravastatin compared with placebo initiated within 24 hours of onset of acute myocardial infarction or unstable angina: the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial. Am Heart J. 2004;148:e2. Endpoint principale di efficacia Composto da morte per qualsiasi causa, AMI, e riammissione in ospedale con angina pectoris instabile (UAP) durante il primo mese dopo la randomizzazione Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2.

Occorrenza dell'endpoint principale combinato (morte, STEMI, NSTEMI) PACT - CONCLUSIONS: We conclude that 20 to 40 mg of pravastatin can be safely administered within 24 hours of the onset of symptoms of an acute coronary event, with a favorable but not significant trend in outcome at 30 days compared with placebo. Occorrenza dell'endpoint principale combinato (morte, STEMI, NSTEMI) Tasso totale(%) Placebo n=1698 6.4% RRR in endpoint combinato P=.48 Pravastatina (40 mg) n=1710 L'endpoint principale combinato si è verificato in 199 (11.6%) pazienti del gruppo pravastatina e 211 (12.4%) del gruppo placebo. A 30 giorni, si è osservata una riduzione del rischio relativa nell'endpoint principale combinato del 6.4% in favore di pravastatina. Questa differenza non è significativa (P=.48)1 Sebbene pravastatina possa essere somministrata in sicurezza ai pazienti nelle prime 24 ore dal momento dell'esordio dei sintomi di AMI o UAP, la terapia di 30 giorni con pravastatina non è associata a una riduzione significativa del tasso degli eventi compresi nell'endpoint principale rispetto a placebo1 Reference: 1. Thompson PL, Meredith I, Amerena J, et al. Effect of pravastatin compared with placebo initiated within 24 hours of onset of acute myocardial infarction or unstable angina: the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial. Am Heart J. 2004;148:e2. 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Tempo dalla randomizzazione (giorni) Adattato da Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2

Tempo all'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) La fase Z dello studio A to Z ha messo a confronto il Trattamento Moderato e Intensivo con Simvastatina in pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) PACT (N=3408) Phase Z of A to Z (N=4497) Nello studio Phase Z of the Aggrastat to Zocor (A to Z), i pazienti con NSTEMI o STEMI, le cui condizioni fossero state stabili per almeno 12 ore consecutive nel corso dei 5 giorni successivi all'esordio dei sintomi, sono stati assegnati casualmente a trattamento moderato o intensivo con simvastatina1 Reference: 1. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes. JAMA. 2004;292:1307-1316. 1 2 3 4 5 6 Tempo all'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) A to Z=Aggrastat to Zocor. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;1:148:e2; de Lemos JA et al. JAMA.2004;292:1307-1316.

A - to - Z Obiettivi dello Studio Valutare l’efficacia di eparina a basso peso molecolare verso eparina non frazionata in pazienti trattati con tirofiban in combinazione con aspirina Valutare il trattamento precoce ed aggressivo di simvastatina sull’incidenza di eventi cardiovascolari vs la terapia convenzionale Dati d’archivio, MSD

Fase Z dello studio A to Z: disegno dello studio Caratteristiche pazienti 4497 pazienti Uomini e donne 21-80 anni ACS, MI TC 250 mg/dL Stabilizzati dopo tirofiban Almeno 1 fattore di alto rischio per CVD + aumento biomarker cardiaci Simvastatina 80 mg Simvastatina 40 mg (n=2265) Placebo (n=2232) Simvastatina 20 mg 1 mese 4 mesi 24 mesi Lo fase A dello studio A to Z è un trial open-label di non inferiorità che mette a confronto enoxaparina ed eparina non frazionata in pazienti con NSTEMI che erano trattati con tirofiban e aspirina1 Questa slide mostra il disegno della fase Z dello studio A to Z. La fase Z è uno studio in doppio cieco disegnato per mettere a confronto l'inizio precoce di una terapia intensiva a base di statina con un inizio ritardato di una terapia meno intensiva in pazienti SCA1 I pazienti eligibili per lo studio avevano avuto NSTEMI o STEMI, livelli TC 250 mg/dL, ed erano stati stabilizzati durante la fase A del trial per almeno 12 ore consecutive durante i 5 giorni successivi all'esordio dei sintomi. In più, i pazienti avevano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio elevato: età superiore ai 70 anni, diabete mellito, storia precedente di malattia aorto-coronarica (CAD), malattia arteriosa periferica o ictus, angina ricorrente o evidenze di ischemia del miocardio, o livelli serici elevati di CKMB o troponina. La mediana dei livelli LDL-C alla baseline era di 111 mg/dL nel gruppo placebo e 112 mg/dL nel gruppo simvastatina1 Durante la randomizzazione, i pazienti sono stati assegnati casualmente a ricevere simvastatina 40 mg per 1 mese seguita da 80 mg per il periodo successivo o placebo per 4 mesi seguito da simvastatina 20 mg per il periodo successivo. Il follow-up è stato di 6-24 mesi e l'endpoint principale è la combinazione di morte CV, IM non fatale, riammissione per ASC, e ictus1 Reference: 1. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes. JAMA. 2004;292:1307-1316. Endpoint principale di efficacia Composto di morte CV, MI non fatale, riammissione per ACS, e ictus de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.

Tempo dalla randomizzazione (mesi) A to Z:No difference was evident during the first 4 months between the groups for the primary end point (HR, 1.01; 95% CI, 0.83-1.25; P =.89), but from 4 months through the end of the study the primary end point was significantly reduced in the simvastatin only group (HR, 0.75; 95% CI, 0.60-0.95; P =.02). Occorrenza dell'endpoint principale combinato (morte cardiovascolare, IM non fatale, riammissione per SCA, e ictus) 20 Placebo + simvastatina (20 mg) n=2232 Tasso totale (%) 11% RRR in endpoint combinato 15 Simvastatina (40 mg, 80 mg) n=2099 P=.12 HR 0.89 10 5 Sebbene la terapia precoce di simvastatina ad alte dosi sia associata a una riduzione dell'11% nell'endpoint principale combinato rispetto al trattamento tardivo a bassa dose, la differenza fra i due regimi non è statisticamente significativa1 La curva di sopravvivenza di Kaplan-Meier per i due regimi non diverge fino a circa 4 mesi dall'inizio della terapia, suggerendo che l'inizio precoce della terapia intensiva con simvastatina non migliora gli esiti rispetto all'inizio tardivo di un regime moderato in pazienti che hanno SCA o IM e 1 fattore di rischio CV aggiuntivo1 Reference: 1. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes. JAMA. 2004;292:1307-1316. Tendenza favorevole 4 8 12 16 20 24 Tempo dalla randomizzazione (mesi) Adattato da de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.

A-to-Z Efficacia sul Colesterolo Simvastatina ha mostrato ai vari dosaggi un’ efficace azione ipocolesterolemizzante, permettendo ai pz. di entrambi i bracci dello studio di raggiungere l’obiettivo LDL di trattamento (100mg/dl) fissato dalle Linee Guida europee e americane (NCEP ATPIII) Obiettivo Linee Guida Europee/NCEP 100 77 mg/dl 63 mg/dl ObiettivoNCEP nei pazienti con SCA 14 mg/dl De Lemos et al. JAMA 2004;292:1307-16

A to Z vs MIRACL: Il trattamento intensivo con statine, ma non quello moderato, riduce il numero di eventi ischemici precoci ricorrenti dopo la sindrome coronarica acuta Un trattamento intensivo a base di statine, ma non uno moderato, riduce gli eventi ischemici ricorrenti precoci dopo la sindrome coronarica acuta(SCA). (sinistra) Nello studio Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL), messa a confronto con placebo, la terapia di statina ad alta intensità della durata di 4 mesi (atorvastatina 80 mg) ha ridotto la combinazione di morte, infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, e angina instabile ricorrente. (destra) Nello studio Aggrastat to Zocor (A to Z), messo a confronto con placebo il trattamento a base di statina di moderata intensità della durata di 4 mesi (simvastatina 40 mg) non ha ridotto gli eventi ischemici ricorrenti precoci . Adapted from Schwartz GG et al. Am J. Cardiol. 2005; 96(Suppl.): 45F-53F

PRESUPPOSTI PER LO STUDIO PROVE-IT La terapia con Statina è più efficace del placebo nel trattamento della malattia coronarica stabile Le statine riducono gli eventi nei pazienti con Sindrome Coronarica Acuta? Un trattamento “intensivo” che abbassi il C-LDL a circa 65 mg/dL è più efficace di un trattamento “standard” che abbassa il C-LDL a circa 95 mg/dL?

Tempo dall'evento coronarico (mesi) Lo studio PROVE IT ha messo a confronto la riduzione dei lipidi “ aggressiva “ con quella moderata in pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) PACT (N=3408) Phase Z of A to Z (N=4497) Lo studio PROVE IT ha messo a confronto i benefici clinici di un abbassamento intensivo dei lipidi ottenuto con atorvastatina 80 mg con quello moderato dovuto a pravastatina 40 mg1 I pazienti eligibili dovevano essere stati ricoverati per AMI o UA entro 10 giorni dalla randomizzazione1 Reference: 1. Cannon CP, McCabe CH, Belder R, et al. Design of the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE IT) —TIMI 22 trial. Am J Cardiol. 2002;89:860-861. PROVE IT (N=4162) 1 2 3 4 5 6 Tempo dell'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) PROVE IT=Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

PROVE IT: disegno dello studio Caratteristiche pazienti Uomini e donne 18 anni Ricoverati con AMI o UA ad alto rischio TC 240 mg/dL Condizioni stabili, anche dopo PCI, se pianificata Atorvastatina 80 mg (n=2099) 4162 pazienti 10 giorni Pravastatina 40 mg (n=2063) Lo studio PROVE IT (realizzato con il contributo di Bristol-Myers Squibb e Sankyo) ha messo a confronto l'efficacia di una terapia intensiva a dose massiccia di atorvastatina (80 mg) con una terapia a dose standard di pravastatina (40 mg) nel ridurre l'incidenza di morte e di eventi coronarici maggiori in pazienti ricoverati per SCA (AMI con o senza sopraslivellamento del tratto ST o rischio elevato di UA) nel corso dei 10 giorni precedenti l'inizio dello studio. I pazienti per essere arruolati dovevano avere i livelli di TC 240 mg/dL ed essere in condizioni stabili dopo rivascolarizzazione percutanea, se pianificata. Il colesterolo LDL mediano alla baseline era di 106 mg/dL. I pazienti eligibili sono stati assegnati in maniera casuale a ricevere o una dose alta di atorvastatina (80 mg) o una dose standard di pravastatina (40 mg), e sono stati seguiti per un periodo che va dai 18 ai 36 mesi successivi. La misura di efficacia principale è stata l'intervallo di tempo dalla randomizzazione al primo evento cardiaco maggiore – morte per qualsiasi causa, IM, UA documentato che richiede riospedalizzazione, rivascolarizzazione e ictus1 Reference: 1. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504. 18-36 mesi Endpoint principale di efficacia Composto di morte per qualsiasi causa, MI, UA documentato con ricovero, rivascolarizzazione, e ictus Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

Studio PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) Caratteristiche basali dei pazienti (2) Pravastatin Atorvastatin CARDS was planned to be a 4-year minimum, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The study investigated whether treatment with atorvastatin 10 mg/day compared with placebo would reduce the incidence of major cardiovascular events or revascularization procedures in type 2 diabetic patients without established CHD. Enrollment took place at 132 sites in the UK and Ireland. Study participants were patients with type 2 diabetes and no history of CHD or myocardial infarction. Eligible patients were also required to have: at least one CHD risk factor in addition to diabetes (i.e. smoking, hypertension, low HDL-C levels, family history of premature CHD, age) LDL-C levels ≤160 mg/dL triglyceride levels ≤600 mg/dL. After a 6-week placebo-baseline period, 2838 patients were randomized to receive either atorvastatin 10 mg/day or placebo. Randomization was completed in June 2001. Follow-up was initially planned to be end point driven, completing after the occurrence of 304 primary end points (intended to take approximately 4 years). However, as a result of a significant benefit demonstrated by atorvastatin, the independent steering committee of CARDS stopped the trial 2 years earlier than planned. N Engl J Med. April 2004;350

Clopidogrel (inizio studio) 72% (al F/U) 20% TERAPIE CONCOMITANTI PTCA per SCA 69% Aspirina 93% Dicumarolici 8% Clopidogrel (inizio studio) 72% (al F/U) 20% -Bloccanti 85% ACE-I 69% Sartani 14%

PROVE IT: benefici precoci e consistenti di Atorvastatina rispetto a Pravastatina Occorrenza di endpoint principali combinati (morte, IM, UA con ricovero, rivascolarizzazione, ictus) Morte o eventi cardiovascolari maggiori (%) 16% RRR in endpoint combinato P=.005 5 10 15 20 25 30 Pravastatina (40 mg) n=2063 Atorvastatina (80 mg) n=2099 All'endpoint dello studio, i pazienti che avevano ricevuto atorvastatina 80 mg hanno fatto osservare una riduzione della mortalità o di eventi CV del 16% rispetto a quanti avevano ricevuto pravastatina 40 mg1 Il beneficio di atorvastatina è emerso durante i primi 30 giorni ed è rimasto invariato durante tutto lo studio1 Reference: 1. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504. 24 30 27 21 9 6 3 18 15 12 Follow-up (mesi) Adattato da Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

End-point Primario nel Tempo RR 17% 18% 14% 16% 30 Giorni 90 Giorni 180 Giorni Fine del Follow-up 0.5 0.75 1.0 1.25 1.5 A favore di Atorvastatina 80mg A favore di Pravastatina 40mg 4

PROVE IT: Maggiore riduzione di colesterolo LDL con terapia intensiva Livelli mediani di LDL-C durante lo studio 120 Pravastatina (40 mg) n=2063 21% 100 LDL-C (mg/dL) 80 60 Atorvastatina (80 mg) n=2099 49% 40 Nello studio PROVE IT, la mediana dei livelli di LDL-C alla baseline era di 106 mg/dL prima del trattamento in entrambi i gruppi. In ogni gruppo di trattamento, l’inizio della terapia a base di statina ha provocato una riduzione dei livelli di LDL-C nei primi 30 giorni Nel gruppo atorvastatina 80 mg, tuttavia, la riduzione è stata più rapida rispetto al gruppo pravastatina 40 mg. Nei 2985 (75%) pazienti che non avevano preso statine in precedenza, la mediana della riduzione è stata del 51% con atorvastatina 80 mg vs 22% con pravastatina 40 mg (P<.001)1 Come previsto, fra i 990 pazienti (25%) che hanno ricevuto la terapia a base di statina anche prima dello studio, i livelli di LDL-C sono rimasti relativamente simili nel gruppo pravastatina, ma si sono ridotti di un ulteriore 32% nel gruppo atorvastatina (P<.001) 1 Alla fine dello studio, i pazienti trattati con pravastatina 40 mg hanno raggiunto livelli di LDL-C di 95 mg/dL vs. 62 mg/dL nel gruppo atorvastatina 80 mg (P<.001)1 Reference: 1. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al, for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Comparison of intensive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504. 20 Baseline 30 Giorni 4 Mesi 8 Mesi 16 Mesi Finale Tempo della visita Adapted from Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

Hazard ratio dell'endpoint primario rispetto a LDL-C durante 4 mesi PROVE IT sottoanalisi: andamento verso un tasso inferiore dell'endpoint primario combinato* con una maggiore riduzione dell'LDL-C Incidenza dell'endpoint primario combinato rispetto a LDL-C durante 4 mesi Hazard ratio dell'endpoint primario rispetto a LDL-C durante 4 mesi 30 Hazard ratio 26.1 25 LDL-C (mg/dL) raggiunto >80–100 (n=256) Referent 22.2 20.4 20.4 20 Pazienti (%) >60–80 (n=576) 0.80 (0.59, 1.07) 15 >40–60 (n=631) 0.67 (0.50, 0.92) 10 Questa analisi dello studio PROVE IT condotta post hoc voleva valutare la sicurezza e l’efficacia di una terapia intensiva a base di statina in grado di abbassare in maniera sostanziale i livelli di LDL-C. I livelli di LDL-C sono stati rilevati per 4 mesi in 1949 pazienti nel braccio atorvastatina 80 mg. Di questi pazienti, 1756 avevano livelli LDL-C in linea con l’obiettivo delle linee guida di trattamento (<100 mg/dL). Questi pazienti sono stati divisi in due gruppi sulla base dei livelli di LDL-C raggiunti nei 4 mesi: da >80 a 100 mg/dL (gruppo di riferimento, che soddisfa le linee guida), da >60 a 80 mg/dL, da >40 a 60 mg/dL, e 40 mg/dL1 Quando l’endpoint primario (morte, MI, ictus, UA con ospedalizzazione, e rivascolarizzazione) è stato esaminato è stato evidenziato un trend che associava la riduzione del rischio ai livelli più bassi di LDL-C. Il tasso più basso è stato riscontrato nei gruppi da>40 a 60 mg/dL e 40 mg/dL. Un’analisi multivariata, infatti, ha trovato che questi due gruppi hanno avuto il tasso più basso dell’endpoint combinato (morte, MI, ictus, UA con ospedalizzazione, e rivascolarizzazione) rispetto al gruppo di riferimento1 Reference: 1. Wiviott SD, Cannon CP, Morrow DA, et al, for the PROVE IT-TIMI 22 Investigators. Can low-density lipoprotein be too low? The safety and efficacy of achieving very low low-density lipoprotein with intensive statin therapy. A PROVE IT-TIMI 22 substudy. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416. ≤40 (n=193) 0.61 (0.40, 0.91) 5 1 2 Più basso Più alto >80-100 (n=256) >60-80 (n=576) >40-60 (n=631) 40 (n=193) LDL-C (mg/dL) raggiunto *Morte, MI, ictus, UA che richiede ricovero, e rivascolarizzazione Adapted from Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416.

Mortalità Totale ed Eventi CV Maggiori nei Sottogruppi 0.5 0.75 1.0 1.25 1.5 A favore di Atorvastatina 80 mg A favore di Pravastatina 40 mg Età> 65 Età < 65 Maschi Femmine Diabete Non Diabete Statina in corso Non Statina in corso C-LDL < 125 C-LDL > 125 C-HDL < 40 C-HDL > 40 % di Pz 78 22 18 82 30 70 25 75 44 56 27 73 pi = 0.02

Studio PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) Risultati dello Studio: Endpoint secondari CARDS was planned to be a 4-year minimum, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The study investigated whether treatment with atorvastatin 10 mg/day compared with placebo would reduce the incidence of major cardiovascular events or revascularization procedures in type 2 diabetic patients without established CHD. Enrollment took place at 132 sites in the UK and Ireland. Study participants were patients with type 2 diabetes and no history of CHD or myocardial infarction. Eligible patients were also required to have: at least one CHD risk factor in addition to diabetes (i.e. smoking, hypertension, low HDL-C levels, family history of premature CHD, age) LDL-C levels ≤160 mg/dL triglyceride levels ≤600 mg/dL. After a 6-week placebo-baseline period, 2838 patients were randomized to receive either atorvastatin 10 mg/day or placebo. Randomization was completed in June 2001. Follow-up was initially planned to be end point driven, completing after the occurrence of 304 primary end points (intended to take approximately 4 years). However, as a result of a significant benefit demonstrated by atorvastatin, the independent steering committee of CARDS stopped the trial 2 years earlier than planned. N Engl J Med. April 2004;350

PROVE IT sottoanalisi: la terapia intensiva con Atorvastatina produce benefici nel breve e nel lungo termine in pazienti con SCA Occorrenza di endpoint triplo combinato (morte, IM, o riospedalizzazione per SCA ricorrente) Randomizzazione a 30 giorni Dal 6° mese a fine studio 5 28% RRR endpoint triplo combinato 6 12 18 24 P=.003 Mesi successivi alla randomizzazione Patients (%) 2 4 8 10 n=1752 n=1812 28% RRR endpoint triplo combinato 4 n=2063 P=.046 Pazienti (%) 3 n=2099 2 Ray et al hanno condotto un'analisi post hoc per valutare gli effetti precoci (30 giorni dalla randomizzazione) e tardivi (6-24 mesi) di una terapia intensiva (atorvastatina 80 mg) e di una moderata (pravastatina 40 mg) sull'endpoint triplo combinato di morte, MI, o riospedalizzazione per MI ricorrente1 L'endpoint combinato si è verificato nel 3.0% dei pazienti nel gruppo atorvastatina 80 mg vs 4.2% dei pazienti nel gruppo pravastatina 40 mg, con una RRR del 28% (P=.046). La curva di Kaplan-Meier ha iniziato a divergere approssimativamente dopo 15 giorni e il beneficio di una terapia intensiva con statina è iniziata ad essere significativa dopo 30 giorni1 Nei pazienti stabili (6 mesi dopo ACS), il trattamento con atorvastatina 80 mg è sfociato in un 28% di RRR all'endpoint triplo combinato in confronto a pravastatina 40 mg; 9.6% vs 13.1% (P=.003). I pazienti con LDL-C <125 mg/dL hanno avuto un significativo 24% di RRR nell'endpoint triplo combinato (P=.04)1 Quindi, la terapia intensiva precoce è efficace in pazienti che hanno avuto da poco un evento coronarico acuto. Anche i pazienti stabili hanno evidenziato, lungo un periodo di 24 mesi di follow up, una riduzione degli eventi clinici con una dose alta di atorvastatina. Gli autori suggeriscono che, in pazienti con SCA, la terapia intensiva a base di statina dovrebbe essere iniziata in ospedale e continuata a lungo termine 1 Reference: 1. Ray KK, Cannon CP, McCabe CH, et al, for the PROVE IT-TIMI 22 Investigators. Early and late benefits of high-dose atorvastatin in patients with acute coronary syndromes. Results from the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy—Thrombolysis In Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) Trial. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1405-1410. 1 5 10 15 20 25 30 Giorni successivi alla randomizzazione Atorvastatina 80 mg Pravastatina 40 mg Adattato da Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1405-1410.

PROVE IT sottoanalisi: i pazienti con livelli più bassi di LDL-C e CRP hanno meno eventi ricorrenti 0.10 LDL-C >70 mg/dL, CRP >2 mg/L 0.08 LDL-C 70 mg/dL, CRP <2 mg/L LDL-C <70 mg/dL, CRP >2 mg/L 0.06 LDL-C <70 mg/dL, CRP <2 mg/L IM ricorrente o morte coronarica (%) 0.04 LDL-C <70 mg/dL, CRP <1mg/L I ricercatori dello studio PROVE IT hanno esaminato gli effetti di atorvastatina 80 mg e di pravastatina 40 mg e l’impatto della riduzione di LDL-C e CRP sul rischio di eventi CV ricorrenti in pazienti con ACS1 Per questa analisi, i pazienti sono stati stratificati a seconda del LDL-C (<70 mg/dL o ≥70 mg/dL) e CRP (<2 mg/L or ≥2 mg/L) per esaminare la relazione fra i livelli di LDL- C e di CRP e MI ricorrente o morte coronarica1 Meno del 3% delle variazioni nei livelli di CRP raggiunti è stata spiegato dalle variazioni raggiunte nei livelli di LDL-C. E' stata osservata una relazione lineare fra i livelli di LDL-C raggiunti dopo la terapia con statina e il rischio di MI ricorrenti o morte coronarica. Similmente, è stata osservata una relazione lineare fra i livelli di CRP raggiunti e il rischio di IM ricorrente o morte coronarica1 Questa slide mostra che, dei pazienti con livelli di LDL-C 70 mg/dL, quelli con livelli di CRP <2 mg/L avevano meno probabilità di avere Mi ricorrente o di morire per cause coronariche dei pazienti con CRP 2 mg/dL. I pazienti con LDL-C <70 mg/dL e CRP <2 mg/L erano a rischio inferiore di avere un evento ricorrente rispetto a quelli con LDL-C basso ma CRP 2 mg/L. I pazienti con LDL-C <70 mg/dL e CRP <1 mg/L avevano il rischio minore di eventi ricorrenti. In generale, i pazienti con livelli di CRP <2 mg/L avevano migliori esiti clinici di quelli che presentavano livelli più alti, indipendentemente dai livelli di LDL-C1 Reference: 1. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med. 2005;352:20-28. 0.02 0.00 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Follow-up (anni) Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28; Ridker PM et al. Presented at AHA Scientific Sessions; 2004.

La storia di due studi: PROVE-IT e A to Z Gli studi Aggrastat to Zocor (A to Z) e il Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE IT) hanno messo a confronto una terapia intensiva con statina con una moderata dopo sindrome coronarica acuta, con risultati simili. Analizzeremo il disegno, l’implementazione e i risultati di questi due studi allo scopo di chiarire gli effetti della terapia intensiva precoce con statina. Wiviott SD et al. Circulation 2006.; 113:1406-1414.

Un beneficio precoce è stato rilevato in PROVE-IT ma non in A to Z: un fattore che potrebbe spiegare questa differenza è l'effetto diverso sulla riduzione dei livelli di CRP nella fase iniziale Risultati sui lipidi e sulla hs-CRP Nelle due popolazioni degli studi i livelli dei lipidi alla baseline sono simili. I soggetti coinvolti nello A to Z mostrano valori totale di colesterolo LDL alla baseline leggermente superiori e trigliceridi inferiori. I valori mediani di LDL sono stati ridotti in tutti i gruppi di trattamento attivo. A 1 e a 4 mesi, è stata rilevata una differenza superiore fra le due strategie nello A to Z rispetto al PROVE IT, correlato in gran parte ai livelli superiori nel braccio moderato (placebo). All’ottavo mese, il braccio di terapia intensiva è rimasto simile, ma il braccio ritardato/conservativo dell’A to Z (20 mg simvastatina) ha fatto registrare valori di LDL più bassi del braccio di terapia moderata (40 mg pravastatina) del PROVE IT. Di conseguenza, dopo 4 mesi (inizio con 20 mg simvastatina), la differenza nella mediana di LDL fra i bracci di trattamento era inferiore nello A to Z che nel PROVE IT. Alla baseline, i livelli di CRP mediani erano superiori nello A to Z (20 mg/L) che nel PROVE IT (12 mg/L), in accordo con l’arruolamento precedente dei soggetti con ACS. Dopo 1 mese, i livelli erano diminuiti sostanzialmente in entrambi gli studi (Figura 2B). Il braccio di terapia intensiva (40 mg simvastatina) nello A to Z ha mostrato differenze piccole e non significative nei livelli di CRP rispetto a placebo, mentre i livelli mediani di CRP sono stati significativamente più bassi nel braccio di terapia intensiva di PROVE IT. Dopo 4 mesi, nei bracci di trattamento intensivo di entrambi gli studi, si registrava una riduzione costante di CRP, che portava a differenze significative. A un mese, una percentuale maggiore dei soggetti trattati intensivamente nello studio PROVE IT ha raggiunto il valore congiunto di hs-CRP (2 mg/L) e LDL (70 mg/dL) con cutoffs 10,11 rispetto allo studio A to Z (44% versus 24%), sebbene questa differenza si sia assottigliata al 4° mese (41 versus 36%). Nessun beneficio è stato osservato per la terapia intensiva nei primi 4 mesi di A to Z. In PROVE IT, tuttavia, una riduzione quasi significativa (usando l’endpoint di A to Z, morte/MI) o significativo (usando l’endpoint di PROVE IT) è stata osservata nei primi 4 mesi. Wiviott SD et al. Circulation 2006.; 113:1406-1414.

A-to-Z vs. PROVE-IT Pazienti con diversi livelli di rischio Le differenze negli studi A-to-Z e PROVE-IT sul “timing” di arruolamento dei pazienti e sulle pratiche cliniche in corso nei centri in cui i pazienti sono stati arruolati possono aver contribuito ai diversi risultati dei 2 studi Nel PROVE-IT, i pazienti sono stati arruolati in media 7 giorni dopo l’evento coronarico acuto con la conseguenza che il 69% dei pazienti ha avuto la possibilità di essere sottoposto ad un intervento di rivascolarizzazione prima della randomizzazione. La lesione della placca ed il processo trombotico acuto, dunque, possono essere stati ridotti già prima dell’arruolamento. Ciò spiegherebbe il basso numero di eventi cardiovascolari fatali (<1.5% a 2 anni) avuti nello studio in entrambi i bracci di trattamento Al contrario, nello studio A-to-Z i pazienti sono stati arruolati 3 o 4 giorni in anticipo rispetto al PROVE-IT, erano a rischio maggiore e con minore possibilità di essere sottoposti ad un intervento di rivascolarizzazione prima dell’arruolamento nello studio Tali fatti hanno condotto ad un maggior numero di pazienti arruolati nella fase Z dello studio con un processo trombotico in atto che ovviamento è meno sensibile alla terapia con statine De Lemos et al. JAMA 2004;292:1307-16

STUDI A-to-Z, MIRACL e PROVE-IT L’influenza di un diverso differenziale LDL Lo studio PROVE-IT ha confrontato due statine diverse che hanno portato ad una differenza finale di LDL tra i due gruppi di pz. pari a 33mg/dl, con conseguente riduz. dell’endpoint primario del 16% a favore del gruppo in regime di trattamento più aggressivo Nello studio A-to-Z invece, il differenziale di LDL tra i due gruppi di pz. ottenuto con dosaggi diversi della stessa statina, è stato di 14mg/dl, sufficiente soltanto a determinare un trend positivo sull’endpoint primario (-11%) a favore del gruppo in regime di trattamento più aggressivo PROVE-IT A-to-Z 106 111 95 33 mg/dl 77 14 mg/dl 63 62

Riassunto della sicurezza di PROVE IT, MIRACL, e A to Z simvastatina 0.4 PLA + simvastatina 0.04 P=.02 atorvastatina 0.0 PLA 0.0 Atorvastatina 1.5 Pravastatina 1.1 Miopatia (%) Livelli di creatinina chinasi (CK) 10  ULN simvastatina 0.0 PLA + simvastatina 0.13 pravastatina 0.0 Rabdomiolisi (%) livelli CK >10,000 unità/L simvastatin 1.8 PLA + simvastatina 1.5 P=.49 atorvastatina 0.7 PLA 0.3 atorvastatina 3.3 pravastatina 2.7 P=.23 Interruzione dello studio per effetti collaterali legati alla muscolatura(%) simvastatin 0.9 PLA + simvastatina 0.4 P=.05 atorvastatina 2.5 PLA 0.6 P<.001 pravastatina 1.1 P=.11 Aumento AST o ALT >3  ULN (%) A to Z MIRACL* PROVE IT Atorvastatina 80 mg e pravastatina 40 mg sono state generalmente ben tollerate sia nello studio PROVE IT sia in MIRACL, non è stato riportato alcun caso di miopatia (creatinina chinasi [CK] superiore >10 volte ULN). Nessun caso di rabdomiolisi (livelli CK >10,000 unità/L) è stato riportato in entrambi gli studi1,2 Nell'A to Z, la miopatia è stata diagnosticata in 9 pazienti (0.4%) che avevano ricevuto simvastatina per tutto il periodo dello studio. Di questi 9, 3 hanno sviluppato rabdomiolisi. C'è stato 1 caso di miopatia nel gruppo placebo + simvastatina 20 mg. Questi risultati sono coerenti con i risultati di sicurezza sul lungo termine riportati negli studi su simvastatina3 Nello studio MIRACL, un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con atorvastatina 80 mg ha avuto livelli elevati di enzimi epatici rispetto a placebo, rispettivamente 2.5% vs 0.6% (P<.001)2 Nello studio the A to Z, l'incidenza dell'innalzamento degli enzimi epatici è stata bassa in entrambi i gruppi di trattamento3 Il tasso di interruzione dovuto a effetti collaterali muscolari è paragonabile nello studio PROVE IT sia con atorvastatina 80 mg sia con pravastatina 40 mg. In MIRACL, lo 0.7% dei pazienti trattati con atorvastatina 80 mg ha interrotto per effetti collaterali muscolari contro lo 0.3% del gruppo placebo. Nell'A to Z, il tasso di interruzione è stato simile nei due gruppi1-3 References: 1. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al, for the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA. 2001;285:1711-1718. 2. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al, for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy─Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Comparison of intensive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504. 3. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al, for the A to Z Investigators. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes. JAMA. 2004;292:1307-1316. *Nello studio MIRACL non si sono verificati effetti avversi gravi con frequenza >1% in nessuno dei gruppi di trattamento. NR=non riportati; PLA=placebo. Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718; de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; Data on file. Pfizer Inc. 2000.

Colesterolo LDL (mg/dL) raggiunto Nessuna associazione significativa fra livelli di LDL-C raggiunti e eventi avversi con Atorvastatina 80 mg Colesterolo LDL (mg/dL) raggiunto Effetti collaterali epatici .98 2.6 3.2 3.0 ALT >3  ULN .83 1.6 2.4 2.0 Interruzione del farmaco a causa di LFT .45 0.3 CK >10  ULN .18 1.0 1.9 0.7 2.3 CK >3  ULN .64 0.6 0.4 Miosite 5.7 40 n=193 6.2 >40–60 n=631 .75 4.3 6.4 Mialgia Effetti collaterali muscolari P Trend >60–80 n=576 >80–100 n=256 Misure di sicurezza Effetti collaterali muscolari non sono stati frequenti e non è stata riscontrata alcuna associazione fra i livelli di LDL-C raggiunti e l’aumento della creatinina chinasi. Nessun caso di rabdomiolisi è stato riscontrato1 In maniera simile, gli effetti collaterali epatici sono stati rari e non è stata vista alcuna associazione significativa fra l’aumento degli enzimi epatici o interruzione della terapia dovuta a risultati negativi del test di funzionamento epatico e i livelli di LDL-C raggiunti1 In più, nonostante dati epidemiologici precedenti suggerissero un’associazione fra la mortalità per tutte le cause, difetti oftalmologici, emorragie intracraniche o trauma/suicidio, e livelli molto bassi di colesterolo, nessun aumento di questi effetti avversi è stato osservato1 In generale, questa sottoanalisi non identifica alcun elemento di preoccupazione circa la sicurezza del raggiungere livelli molto bassi di LDL-C con atorvastatina 80 mg1 Reference: 1. Wiviott SD, Cannon CP, Morrow DA, et al, for the PROVE IT-TIMI 22 Investigators. Can low-density lipoprotein be too low? The safety and efficacy of achieving very low low-density lipoprotein with intensive statin therapy. A PROVE IT-TIMI 22 substudy. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416. Nessun caso di rabdomiolisi riportato CK=creatinina chinasi; ULN=limite superiore dell'intervallo di normalità; LFT=test di funzionalità epatica. Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416.

Coronaropatia Stabile Livelli di C-LDL negli Studi di Paragone tra Dose di Statine Alta e Standard Pazienti SCA Coronaropatia Stabile Dati Combinati 4162 4497 10001 8888 27548 25.2% 0% 75.5% 28.2% n Uso Pregresso Statine 160 140 120 C-LDL (mg/dl) 100 80 Basale 60 Standard Terapia Intensiva 40 PROVE IT- TIMI 22 A-to-Z TNT IDEAL Dati Combinati Basale 108 113 152 122 130 Standard 97 101 101 104 101 Terapia Intensiva 65 69 77 81 75 Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:438.

Morte Coronarica o Infarto Miocardico A Favore di Dose Alta 0.66 TNT 1 1.4 PROVE IT-TIMI 22 A-to-Z IDEAL Totale OR, 0.84 95% Cl, 0.77-0.91 p=0.00003 Odds ratio (95% Cl) A Favore di Dose Standard Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:438.

INDICE Impatto socio-economico della malattia Studi osservazionali Studi controllati randomizzati Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo Conclusioni La correlazione positiva fra livelli di LDL-C e rischio di CHD è ben documentata. Quindi, indipendentemente dal livello di colesterolo alla baseline, è ragionevole aspettarsi lo stesso beneficio clinico assoluto per qualsiasi riduzione di LDL-C1 Nell’Heart Protection Study, inoltre, anche pazienti con LDL-C <116 mg/dL alla baseline hanno beneficiato della terapia a base di statina. Nel PROVE IT, pazienti in entrambi i bracci hanno ottenuto livelli di LDL-C inferiori a 100 mg/dL, 62 mg/dL con atorvastatina 80 mg vs 95 mg/dL con pravastatina 40 mg, e i pazienti del gruppo atorvastatina hanno ottenuto maggiori benefici clinici (P=.005)1-3 Abbassare i livelli di LDL-C al di sotto dei livelli raccomandati, quindi, sembra essere benefico per pazienti ad alto rischio di CVD. L’obiettivo di LDL-C <100 mg/dL stabilito dalle linee guida del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) è l’obiettivo minimo nel trattamento di pazienti ad alto rischio, e non il livello a cui i pazienti ricevono il massimo beneficio. Recentemente, per i pazienti ad alto rischio è stato raccomandato un obiettivo facoltativo di <70 mg/dL 1 Storicamente, sono state sollevati dubbi circa la sicurezza di ottenere livelli di LDL-C molto bassi. Studi epidemiologici suggeriscono un’associazione fra mortalità e livelli di colesterolo serici molto bassi; ma non è mai stato stabilito un legame di causa-effetto1,3 References: 1. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, et al, for the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation. 2004;110:227-239. 2. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002;360:7-22. 3. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al, for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy—Thrombolysis In Myocardial Infarction 22 Investigators. Comparison of intensive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;46:1495-1504. 4. Liao JK. Effects of statins on 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibition beyond low-density lipoprotein cholesterol. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):24F-33F.

Ipotesi di effetto (pleiotropico) delle statine sui lipidi e non Patobiologia dei meccanismi lipidici e non nella SCA EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI (effetto precoce/rapido) EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI (effetto lento/ritardato) Disfunzione/attivazione endoteliale inibitorio Statine Fegato Sintesi colesterolo epatico Infiammazione/ attivazione immunologica Infiammazione/ attivazione immunologica inibitorio Statine inibitorio inibitorio inibitorio Nelle slide che seguono analizzeremo in particolare le variazioni endoteliali e infiammatorie Rottura della placca/ occlusione trombotica trombo Nucleo lipidico Placca aterosclerotica ricca di lipidi Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.

Simva (40 mg, 80 mg) vs placebo + simva 20 mg Nonostante riduzioni simili nei livelli di LDL-C, solo Atorvastatina porta dei benefici clinici significativi Riduzione degli eventi (%) Tardivo‡ Precoce* Tardivo 16 (P=.005) NA 11 (NS) 18† 16* (P=.048) 0* 0.73 (28) 0.41 (15) 0.85 (33) 1.63 (63) 1.61 (62) Differenza LDL-C mmol/L (mg/dL) 4162 3086 4497 N. di pazienti randomizzati Atorva 80 mg vs prava 40 mg Atorva 80 mg vs placebo Simva (40 mg, 80 mg) vs placebo + simva 20 mg Trattamento PROVE IT MIRACL A to Z Sia lo studio A to Z sia MIRACL hanno mostrato un’ampia differenza di livelli di LDL-C fra il gruppo che riceveva un trattamento attivo e quello che riceveva placebo nei primi 4 mesi di terapia (1.61 mmol/L [62 mg/dL] nell’A to Z e 1.63 mmol/L [63 mg/dL] nel MIRACL). Nonostante le riduzioni dei livelli di LDL-C siano praticamente identiche, simvastatina non ha mostrato una riduzione del rischio durante i primi 4 mesi, mentre MIRACL ha mostrato una riduzione del 16% in endpoints simili1 Secondo gli autori dello studio A to Z le terapie concomitanti disponibili durante questo studio possono aver ridotto l’impatto della dose alta precoce di simvastatina sull’endpoint primario combinato. Lo studio PROVE IT, tuttavia, ha usato le stesse terapie concomitanti e atorvastatina 80 mg ha mostrato però una riduzione precoce del 18% (120 giorni) e tardiva del 16% degli eventi in confronto alla dose moderata di pravastatina1 Questi dati suggeriscono che il beneficio di atorvastatina in pazienti con ACS non dipendente esclusivamente dal grado di riduzione dei livelli di LDL-C Reference: 1. Nissen SE. High-dose statins in acute coronary syndromes: not just lipid levels. JAMA. 2004;292:1365-1367. NS=non significativa; NA=non applicabile. *Misurata 120 giorni dopo la randomizzazione. †Misurata 90 giorni dopo la randomizzazione. ‡Misurata al completamento del trial —24 mesi per A to Z e PROVE IT. mmol/L = mg/dL  .0259 Adapted from Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367.

Eventi avversi coronarici maggiori* a 1 anno I livelli elevati di CRP rappresentano un predittore di rischio indipendente di eventi coronarici avversi maggiori e di morte in pazienti con SCA Eventi avversi coronarici maggiori* a 1 anno Sopravvivenza totale secondo i livelli di CRP al momento dell'accettazione CRP terzili 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Eventi avversi coronarici maggiori (%) nessuno 1 molteplici 1st 2nd/3rd Lesioni complesse 1.0 Sopravvivenza totale CRP <3 mg/L (n=412) .9 CRP 3-10 mg/L (n=362) .8 L’infiammazione gioca un ruolo importante nelle complicazioni dell’aterosclerosi; la misura di marker di infiammazione, come la CRP, può fornire informazioni prognostiche aggiuntive se considerata da sola oppure in combinazione con altri fattori di rischio1 Goldstein et al hanno valutato la relazione fra i livelli di CRP, il numero di lesioni complesse, e l’incidenza di eventi cardiaci maggiori in 283 pazienti con SCA. I livelli di CRP erano associati in maniera indipendente con il numero di lesioni complesse; 0.22 mg/dL, 0.53 mg/dL, e 1.85 mg/dL in pazienti con 0, 1, e lesioni multiple complesse, rispettivamente (P<.0001)2 In più, la CRP predice gli esiti in pazienti che hanno lesioni multiple complesse. I pazienti nel secondo e nel terzo terzile di CRP hanno mostrato un’incidenza di eventi cardiaci maggiori significativamente più alta che i pazienti nel terzile più basso (P=.004). I livelli di CRP sono quindi fortemente associati con il numero di placche vulnerabili ed eventi CV complessi2 Mueller et al hanno studiato la relazione fra i livelli di CRP e la mortalità a lungo e breve termine in uno studio prospettico di coorte di 1042 pazienti con SCA non-STEMI che erano stati sottoposti a un’angiografia coronarica e allo stent coronarico entro 24 ore dall’ammissione ospedaliera3 La mortalità intraospedaliera è stata significativamente più alta nei pazienti con livelli di CRP >10 mg/L all’ammissione che nei pazienti con CRP 10 mg/L (P=.004). Le curve di Kaplan- Meier mostrano una sopravvivenza significativamente maggiore a 4 anni nei pazienti con CRP 10 mg/L che in quelli con CRP >10 mg/L (P<.001); rispettivamente 78%, 88%, e 92% in pazienti con CRP >10 mg/L, da 3 a 10 mg/L, e <3 mg/L. Gli autori concludono che la CRP è un predittore importante e indipendente della mortalità a breve e a lungo termine in pazienti con SCA non-STEMI che sono stati sottoposti a rivascolarizzazione coronarica precoce3 References: 1. Abbate A, Biondi-Zoccai GGL, Brugaletta S, et al. C-reactive protein and other inflammatory biomarkers as predictors of outcome following acute coronary syndromes. Semin Vasc Med. 2003;3:375-384. 2. Goldstein JA, Chandra HR, O’Neill WW. Relation of number of complex coronary lesions to serum C-reactive protein levels and major adverse cardiovascular events at one year. Am J Cardiol. 2005;96:56-60. 3. Mueller C, Buettner HJ, Hodgson JM, et al. Inflammation and long-term mortality after non─ST elevation acute coronary syndrome treated with a very early invasive strategy in 1042 consecutive patients. Circulation. 2002;105:1412-1415. CRP >10 mg/L (n=268) P<.0001 by log rank† .7 10 20 30 40 50 60 Sopravvivenza (mesi) *Morte, MI non fatale, e rivascolarizzazione di vasi target 1st terzile=CRP <0.25 mg/dL; 2nd/3rd terzili=CRP 0.25 mg/dL. †per pazienti con CRP >10 mg/L confrontati con pazienti con CRP 10 mg/dL. Adapted from Goldstein JA et al. Am J Cardiol. 2005;96:56-60; Mueller C et al. Circulation. 2002;105:1412-1415.

Simva (40 mg, 80 mg) vs placebo + simva 20 mg Atorvastatina produce una riduzione maggiore dei livelli di CRP in pazienti con SCA 38 34 17 Differenza CRP (%) Riduzione degli eventi(%) tardivo‡ precoce* tardivo 16 NA 11 (NS) 18† 16* 0* 0.73 (28) 0.41 (15) 0.85 (33) 1.63 (63) 1.61 (62) Differenza LDL-C mmol/L (mg/dL) 4162 3086 4497 N. di pazienti randomizzati Atorva 80 mg vs prava 40 mg Atorva 80 mg vs placebo Simva (40 mg, 80 mg) vs placebo + simva 20 mg trattamento PROVE IT MIRACL A to Z I risultati degli studi A to Z, MIRACL, e PROVE IT suggeriscono che il beneficio della terapia con statina nella ACS non può essere attribuibile solo alla riduzione dei livelli di LDL-C 1 I livelli di CRP sono stati misurati in ognuno di questi trial. Nel MIRACL e nel PROVE IT è stata rilevata rispettivamente una differenza dei livelli di CRP del 34% e del 38% a favore dei regimi di trattamento più aggressivi. Gli autori suggeriscono che i benefici precoci osservati con le statine nella SCA potrebbero essere collegati agli effetti anti- infiammatori di questi agenti; mentre i benefici ritardati della terapia con statina sarebbero collegati alla riduzione dei livelli di LDL-C 1 Reference: 1. Nissen SE. High-dose statins in acute coronary syndromes: not just lipid levels. JAMA. 2004;292:1365-1367. *misurato dopo 120 giorni dalla randomizzazione. †misurato dopo 90 giorni dalla randomizzazione. ‡misurato a completamento del trial —24 mesi per A to Z e PROVE IT. mmol/L = mg/dL x .0259 Adapted from Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367.

MIRACL sottoanalisi: riduzione dei livelli di CRP indipendente dai livelli di LDL-C sono stati osservati in pazienti trattati con Atorvastatina 12 11.5 11 10 8 CRP (mg/L) 6 4 -34%* 2.9 Nello studio MIRACL i pazienti con ACS sono stati assegnati casualmente a ricevere atorvastatina 80 mg o placebo fra le 24 e le 96 ore dall’ospedalizzazione. Confrontata con placebo, atorvastatina 80 mg ha ridotto significativamente (P=.048) la ricorrenza di eventi ischemici in pazienti con SCA del 16% durante le prime 16 settimane di terapia1 Confrontati con quelli alla baseline, i livelli di CRP sono diminuiti dell’83% nel gruppo atorvastatina e del 74% in quello placebo. All’endpoint dello studio, i livelli di CRP erano più bassi del 34% nei pazienti che avevano ricevuto atorvastatina 80 mg rispetto a quelli trattati con placebo2 References: 1. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA. 2001;285:1711-1718. 2. Kinlay S, Schwartz GG, Olsson AG, et al. High-dose atorvastatin enhances the decline in inflammatory markers in patients with acute coronary syndromes in the MIRACL study. Circulation. 2003;108:1560-1566. 1.9 2 Baseline 16 settimane Placebo Atorvastatina 80 mg (n=1548) (n=1538) *P<.0001. Adapted from Kinlay S et al. Circulation. 2003;108:1560-1566.

PROVE IT sottoanalisi: riduzione maggiore dei livelli di CRP in pazienti trattati con Atorvastatina rispetto ai pazienti trattati con Pravastatina 100 CRP mediana (mg/L) 10 P<.001 Nello studio PROVE IT, i pazienti che erano stati ricoverati con ACS erano stati trattati o con atorvastatina 80 mg o pravastatina 40 mg entro 10 giorni dalla randomizzazione. I pazienti trattati con atorvastatina hanno avuto una riduzione degli eventi clinici ricorrenti già a partire dai primi 30 giorni di trattamento1 Alla randomizzazione, i pazienti in entrambi i gruppi di trattamento mostravano livelli mediani di CRP simili. Dopo 30 giorni di trattamento, tuttavia, atorvastatina 80 mg aveva abbassato i livelli di CRP in maniera significativamente superiore a pravastatina 40 mg (1.6 mg/L vs 2.3 mg/L; P<.001). Questo effetto è stato mantenuto per 4 mesi (1.3 mg/L vs 2.1 mg/L; P<.001) ed è durato fino al completamento dello studio (1.3 mg/L vs 2.1 mg/L; P<.001)2 References: 1. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al, for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy—Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Comparison of intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504. 2. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, et al, for the PROVE IT-TIMI 22 Investigators. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med. 2005;352:20-28. 2.1 mg/L 1.3 mg/L 1 Randomizzazione 30 giorni 120 giorni Fine dello studio Atorvastatina 80 mg Pravastatina 40 mg (n=1453) (n=1432) Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28.

Studio REVERSAL: variazioni nei livelli di CRP dalla baseline CRP (mg/L) Pravastatina Atorvastatina Baseline 3.0 2.8 18 mesi 2.9 1.8 variazione (%) -5.2 -10 Nello studio REVERSAL, atorvastatina 80 mg ha ridotto i livelli di CRP rispetto alla baseline in maniera significativamente superiore a pravastatina 40 mg (-36.4% vs -5.2%; P<0.001). -20 -30 -40 -36.4* Pravastatina Atorvastatina *P<0.001 vs pravastatina Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080

Studio REVERSAL: cambiamento percentuale nel volume totale dell'ateroma Variazioni nel volume dell'ateroma (%) P = 0.02 3 2.7* 2 1 -0.4† REVERSAL è uno studio a gruppi paralleli, doppio cieco, randomizzato, multicentrico, della durata di 18 mesi, che ha misurato gli effetti del trattamento con atorvastatina 80 mg/die o pravastatina 40 mg/die sulle lesioni aterosclerotiche coronariche valutati grazie alle immagini delle arterie coronariche ottenute con ultrasuoni intravascolari. L’arruolamento è avvenuto in 34 centri. La popolazione studiata consisteva di pazienti con una storia di CHD che si erano presentati per un’angiografia coronarica diagnostica o intervento percutaneo coronarico. I criteri di inclusione angiografici sono stati: ≥20% riduzione del lumen in ≥1 arterie coronariche >50% riduzione del lumen dell’arteria coronarica principale sinistra da stima angiografica ≥1 arteria coronarica con stenosi ≤50% da stima angiografica (il vaso “target” valutato con ultrasuoni intravascolari). Dopo una visita di screening che prevedeva la misurazione con ultrasuoni intravascolari alla baseline e il test di reattività dell’arteria brachiale, i pazienti hanno preso parte a una fase di run- in con placebo. Dopo questa fase, 657 pazienti sono stati assegnati casualmente a ricevere o atorvastatina 80 mg/die o pravastatina 40 mg/die. Il follow-up è stato di 18 mesi, con il test di reattività dell’arteria brachiale svolto ogni 3 mesi e la valutazione con ultrasuoni intravascolari ogni 18 mesi. Nella valutazione dell’endpoint primario della variazione percentuale del volume dell’ateroma, rispetto alla baseline, la progressione dell’aterosclerosi coronarica è stata osservata con pravastatina (2.7%, p=0.001) ma non con atorvastatina (-0.4%, p=0.98). La variazione del TAV è stato significativamente diverso far i due gruppi (P=0.02). -1 Pravastatina (n = 249) Atorvastatina (n = 253) Progressione aterosclerotica significativa dalla baseline Nessun cambiamento significativo dalla baseline; la progressione aterosclerotica è stata bloccata *Progressione vs baseline (P = 0.001). †Nessun cambiamento vs baseline (P = 0.98). Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.

Mortalità a 1 anno dopo AMI La terapia con statina riduce significativamente la mortalità a 1 anno in pazienti con livelli alti di CRP Mortalità a 1 anno dopo AMI P-trend=.001 La ricerca Osaka Acute Coronary Insufficiency Study (OACIS) ha esaminato l’effetto della terapia a base di statina sul tasso di mortalità a un anno e anche l’associazione del trattamento con statina, i livelli di CRP, e la mortalità a 1 anno dei pazienti con AMI1 I partecipanti allo studio comprendevano 2908 pazienti non in terapia con statina e 1191 pazienti trattati con statine. Di questi, 222 ricevevano atorvastatina, 593 pravastatina, 225 simvastatina, 94 fluvastatina, 27 cerivastatina, e in 30 pazienti la statina era sconosciuta1 Nei pazienti che avevano livelli di CRP <2.9 mg/L non c’era relazione fra l’uso di statina e la mortalità a 1 anno. Nei pazienti con CRP 2.9 mg/L, la terapia con statina ha significativamente ridotto la mortalità a 1 anno da un hazard ratio (HR) di circa 7 a un HR di 1.951 Secondo i ricercatori nei pazienti con AMI e livelli elevati di CRP, la terapia con statina ha ridotto il rischio di mortalità a 1 anno circa allo stesso livello di quella dei pazienti con CRP basso1 Reference: 1. Kinjo K, Sato H, Sakata Y, et al, on behalf of the Osaka Acute Coronary Insufficiency Study (OACIS) Group. Relation of C-reactive protein and one-year survival after acute myocardial infarction with versus without statin therapy. Am J Cardiol. 2005;96:617-621. Adapted from Kinjo K et al. Am J Cardiol. 2005;96:617-621.

Riduzioni precoci e significative nella CRP con Atorvastatina dopo SCA Riduzione di CRP alla dimissione e dopo 30 giorni dimissioni 1 mese P<.0001 P<.0001 -11% -30% Questo studio è controllato con placebo, in doppio cieco, randomizzato, prospettico ed ha coinvolto 90 pazienti ammessi entro 48 ore dalla ACS con livelli di CRP 1.4 mg/dL. Ai pazienti è stato somministrato o atorvastatina 40 mg o placebo e sono stati seguiti per 30 giorni. I livelli di CRP sono stati misurati al momento dell’ammissione, alle dimissioni e 1 mese dopo1 Le mediane dei livelli di CRP alla baseline erano confrontabili; 5.97 mg/dL e 4.64 mg/dL, rispettivamente nel gruppo atorvastatina e in quello placebo. In entrambi i gruppi, i livelli di CRP sono stati significativamente più bassi alle dimissioni e a 1 mese che alla baseline (P<.0001). La riduzione, tuttavia, è stata significativamente superiore con atorvastatina che con placebo alle dimissioni, -62% vs -11% (P<.0001), e a 1 mese, -84% vs -30% (P<.0001)1 Atorvastatina ha raggiunto inoltre riduzioni significative nei livelli totali di colesterolo e di LDL-C a 30 giorni, P<.0001 per tutti i confronti1 Reference: 1. Macin SM, Perna ER, Farías EF, et al. Atorvastatin has an important acute anti-inflammatory effect in patients with acute coronary syndrome: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am Heart J. 2005;149:451-457. -62% -84% Atorvastatina (40 mg) Placebo (n=44) (n=46) Adapted from Macin SM et al. Am Heart J. 2005;149:451-457.

Studio ASAP: effetto di Simvastatina 40 mg vs Atorvastatina 80 mg su CRP Baseline 1 anno 2 anni 1.0 -2.0 variazione (%) -3.0 p<0.001 p<0.022 Nel gruppo atorvastatina 80 mg, la mediana dei livelli della proteina C reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP) alla baseline era di 2.1 mg/L ed è diminuita a 1.1 mg/L dopo 2 anni (P<0.001). Nel gruppo simvastatina 40 mg, la mediana di hs-CRP era di 2.0 mg/L alla baseline ed è diminuita a 1.5 mg/L dopo 2 anni (P=0.002). La differenza fra i due bracci di trattamento dopo 2 anni è stata significativa (P=0.02). La diminuzione percentuale mediana in hs-CRP dopo 1 anno di trattamento è stato di 44.9% nel gruppo atorvastatina 80 mg versus 14.0% nel gruppo simvastatina 40 mg (P<0.001). Dopo 2 anni, la diminuzione percentuale è stata del 40.1% nel gruppo atorvastatina 80 mg versus 19.7% nel gruppo simvastatina a 40 mg (P=0.02). La variazione relativa dopo 1 e 2 anni nel gruppo atorvastatina 80 mg è stata significativamente alta (P<0.001 and P<0.001, rispettivamente). Nel gruppo simvastatina 40 mg tale differenza non è stata significativa (P=0.56 e P=0.15, rispettivamente). La differenza fra i due bracci di trattamento dopo 1 e 2 anni è rimasta significativa (P<0.001 and P=0.021, rispettivamente). Nel gruppo atorvastatina, almeno il 72% dei pazienti ha avuto una diminuzione della hs-CRP, rispetto al 59% nel gruppo simvastatina. Non è stata osservata alcuna correlazione fra le variazioni nella hs-CRP dopo 2 anni e le variazioni dei livelli lipidici. Atorvastatina 80 mg ha ridotto i livelli di CRP in maniera significativamente superiore di simvastatina 40 mg. In più, l’ammontare della riduzione di CRP è associata con il tasso di progressione dell’aterosclerosi misurata con CIMT. -4.0 -5.O Atorvastatina Simvastatina Atherosclerosis 2002;165:361

Progression of Atherosclerosis Begins With Endothelial Dysfunction Monocyte LDL-C Adhesion molecule Macrophage Foam cell Oxidized LDL-C Plaque rupture Smooth muscle cells CRP Endothelial dysfunction may be the earliest stage of coronary atherosclerosis1 Reference: 1. Ross R. Atherosclerosis—an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999;340:115-126. Endothelial dysfunction Inflammation Oxidation Plaque instability and thrombus Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.

Proposed Vasculoprotective Effects of Statins in the Vascular Endothelium Thrombogenicity Endothelial function Platelet activation NO bioactivity Endothelin Coagulation Endothelial progenitor cells Plaque stability Collagen Immune injury MMPs Macrophages Plaque progression Inflammation Preclinical and clinical data suggest that statins may have a wide range of vasculoprotective effects: Normalize vasomotion by upregulating levels of nitric oxide (NO), the most potent endogenous vasodilator, and inhibiting the synthesis of endothelin, a potent vasoconstrictor1,2 Modulate immunoreactions and decrease immune injury by arresting the functional differentiation of monocytes into macrophages and promoting apoptosis; decrease inflammatory markers2-4 Decrease the production of free radicals (via a downregulation of angiotensin AT1 receptor expression) that may enhance the proliferation of vascular smooth muscle cells and induce apoptosis5 Retard plaque progression by inhibiting the oxidation of LDL, VLDL, and HDL and by suppressing the uptake of oxidized LDL by macrophages1 Promote plaque stability by decreasing the production of matrix metalloproteinases (MMPs) and increasing collagen content, thus strengthening the fibrous cap and making it less likely to rupture2,6 Decrease platelet activation and increase fibrinolytic activity in endothelial cells2 References: 1. Davignon J, Ganz P. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis. Circulation. 2004;109(suppl III):III-27–III-32. 2. Wassmann S, Nickenig G. Interrelationship of free oxygen radicals and endothelial dysfunction—modulation by statins. Endothelium. 2003;10:23-33. 3. Vamvakopoulos JE, Green C. HMG-CoA reductase inhibition aborts functional differentiation and triggers apoptosis in cultured primary human monocytes: a potential mechanism of statin-mediated vasculoprotection. BMC Cardiovasc Disorders. 2003;3. Available at: http://www.biomedcentral.com/1471-2261/3/6. 4. Hognestad A, Aukrust P, Wergeland R, et al. Effects of conventional and aggressive statin treatment on markers of endothelial function and inflammation. Clin Cardiol. 2004;27:199-203. 5. Wassmann S, Laufs U, Bäumer AT, et al. Inhibition of geranylgeranylation reduces angiotensin II-mediated free radical production in vascular smooth muscle cells: involvement of angiotensin AT1 receptor expression and Rac1 GTPase. Mol Pharmacol. 2001;59:646-654. 6. Xu Z, Zhao S, Zhou H, et al. Atorvastatin lowers plasma matrix metalloproteinase-9 in patients with acute coronary syndrome. Clin Chem. 2004;50:750-753. Proliferation LDL-C HDL-C Triglycerides (TG) Immunomodulation Antioxidant effect AT1 receptor Free radicals NO=nitric oxide; MMPs=matrix metalloproteinases. Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.

Percutaneous Coronary Myocardial Revascularization in Italy ~85% Coronary Stenting ~20% Drug Covered Stents Number (x 1000) (GISE Database 2003)

Disegno dello Studio ARMYDA-ACS ARMYDA-ACS Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage During Angioplasty—Acute Coronary Syndromes; CK-MB creatine kinase-MB; CRP C-reactive protein; MI myocardial infarction; NSTE-ACS non–ST-segment elevation acute coronary syndrome; PCI percutaneous coronary intervention; TVR target vessel revascularization. Patti G et al, J Am Coll Cardiol 2007;49:1272-8

Curve di Sopravvivenza: Studio ARMYDA-ACS Patti G et al, J Am Coll Cardiol 2007;49:1272-8

Stenting-Induced Systemic Inflammation CRP IL-1 IL-6 TNF However, local inflammation, in turn elicits an inflammatory systemic response initially mediated by inflammatory leukins such as IL-1, IL-6 and TNF. These latter cause a production of acute phase reactant such as CRP in the liver, That rapidly increase in the blood and may directly amplify Local inflammation and the local response to the inflamatory stimulus CRP

Effect of Lipid-Lowering Therapy on Revascularization Rates 25 Placebo Statin P<0.001 20 P<0.00001 -25% P<0.01 15 -20% -37% Revascularization Rate (%) P<0.01 10 -33% P<0.001 5 -32% 4 yr 5 yr 6.1 yr 5.2 yr 5 yr 4S (4444) CARE (4159) LIPID (9014) WOSCOPS (6595) AFCAPS/ TexCAPS (6605) (Adapted from Bates, Am J Cardiol 2000)

Statine: Effetto Benefico dopo lo Stenting Coronarico. Perchè? Stabilizzazione a medio-lungo termine delle placche trattate con stent e non con regressione/mancata progressione delle lesioni aterosclerotiche. Azione anti-infiammatoria precoce con riduzione dell’iperplasia mio-intimale e della restenosi.

Effect of Statins on C-Reactive Protein Levels 3 (N=22, LDL-C>130 mg%, 6 weeks Rx) 2.5 * 2 * * CRP (mg/L) 1.5 1 Statins have been shown to have significant anti-inflammatory properties apparently indepently from blood lipids. Indeed all statins reduce circulating level of CRP. 0.5 Basal atorvastatin (10 mg) simvastatin (20 mg) pravastatin (40 mg) Jialal et al, Circulation 2001

Effects of Statins on Myocardial Damage After Percutaneous Coronary Intervention Briguori C et al, Eur Heart J 2004

Sintesi ed Implicazioni Cliniche L’impianto di uno stent a livello coronarico causa un’immediata reazione infiammatoria locale e sistemica. L’intensità e la persistenza di tale reazione si associano ad una maggiore incidenza di re-stenosi intra-stent ed eventi clinici. La terapia con statine prima e dopo l’impianto di stent coronarico riduce l’incidenza di danno periprocedurale e di eventi clinici a distanza. Coronary stenting is a strong inflammatory stimulus The acute systemic inflammatory response to local inflammation produced by coronary stenting is higly individual and predicts restenosis and event-free survival Local therapy may be effective in decreasing restenosis rate by reducing local sensitivity to systemic inflammatory factors Sistemic administration of statins and corticosteroids reduce the risk associated with an increased systemic inflammatory response

INDICE Impatto socio-economico della malattia Studi osservazionali Studi controllati randomizzati Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo Conclusioni

AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention:2006 Update Circulation 2006;113:2363-72

ESC GUIDELINES U.A./NSTEMI Thus, intensive lipid-lowering therapy, associated with reductions in the levels of LDLc or hsCRP to values of 70 mg/dL (1.81 mmol/L) or 2 mg/dL respectively, leads to improved outcome after ACS (PROVE-IT) A combination of statin and ezetimibe has shown considerable capacity to reduce LDLc and is being tested vs conventional statin therapy in a large clinical trial in ACS patients (IMPROVE-IT)

Terapia farmacologica Aggiornamento ATP III (2004): Obiettivi LDL ed Inizio della Terapia in Differenti Categorie di Rischio Categoria di rischio Obiettivo LDL mg/dl Inizio TLC Terapia farmacologica Rischio molto elevato: SCA, o CHD con/ DM, FR multipli < 70  70 > 70 Rischio elevato: CHD o CHD equivalente (rischio a 10-anni >20%) Se LDL <100 mg/dL < 100 (facoltativo < 70)  100 > 100 (<100 considerare terapia farmacologica) Rischio moderatam. elevato: 2+ fattori di rischio (rischio a 10 anni tra 10% e 20%)  130 > 130 (100–129 considerare terapia farmacologica) Rischio moderato: 2+ fattori di rischio (rischio <10%) < 130 > 160 Rischio basso: 0–1 fattori di rischio < 160  160 >190 Adattato da Grundy, S. et al., Circulation 2004;110:227–39

EDITORIALE Intensive Statin Therapy – A Sea Change in Cardiovascular Prevention La riduzione dei maggiori outcomes clinici ottenuta con la terapia aggressiva con statine è dello stesso ordine di grandezza già visto quando le statine sono state comparate a placebo nei trials controllati CARDS was planned to be a 4-year minimum, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The study investigated whether treatment with atorvastatin 10 mg/day compared with placebo would reduce the incidence of major cardiovascular events or revascularization procedures in type 2 diabetic patients without established CHD. Enrollment took place at 132 sites in the UK and Ireland. Study participants were patients with type 2 diabetes and no history of CHD or myocardial infarction. Eligible patients were also required to have: at least one CHD risk factor in addition to diabetes (i.e. smoking, hypertension, low HDL-C levels, family history of premature CHD, age) LDL-C levels ≤160 mg/dL triglyceride levels ≤600 mg/dL. After a 6-week placebo-baseline period, 2838 patients were randomized to receive either atorvastatin 10 mg/day or placebo. Randomization was completed in June 2001. Follow-up was initially planned to be end point driven, completing after the occurrence of 304 primary end points (intended to take approximately 4 years). However, as a result of a significant benefit demonstrated by atorvastatin, the independent steering committee of CARDS stopped the trial 2 years earlier than planned. Topol EJ. N Engl J Med. April 2004;350;15

EVIDENZE NELLA PRATICA CLINICA - Colesterolo tot, LDL e TG a tutti i pz con SCA entro 24 ore - Iniziare tp con statine in tutti i pz in UTIC/ entro 48 - 72 ore - LDL > 125 mg: trattamento aggressivo (atorvastatina 40-80 mg/die) - Pz a rischio medio-elevato: doppio target LDL e PCR - Preferire strategia di titolazione verso il basso piuttosto che verso l’alto

Grazie per l’attenzione !