LA TERAPIA INSULINICA NELLA NUTRIZIONE ARTIFICIALE Dott. A. Gigliotti Endocrinologo Dirigente Medico Medicina 1 Ospedale F. Lotti-Pontedera

NUTRIZIONE ARTIFICIALE La Nutrizione Artificiale (NA) è una procedura terapeutica destinata alle persone in cui l’alimentazione orale non è praticabile e/o è insufficiente a soddisfare i bisogni calorico proteici o è controindicata Gli obiettivi della NA sono la prevenzione e il trattamento della malnutrizione ed il supporto calorico proteico negli stati di ipercatabolismo I pazienti in NA devono essere considerati in condizioni critiche

MALNUTRIZIONE CONDIZIONE DI ALTERAZIONE FUNZIONALE, STRUTTURALE E DI SVILUPPO DELL’ORGANISMO CONSEGUENTE ALLO SQUILIBRIO TRA I FABBISOGNI, GLI INTROITI E L’UTILIZZAZIONE DEI NUTRIENTI E TALE DA COMPORTARE UN ECCESSO DI MORBILITÀ E MORTALITÀ O UN’ALTERAZIONE DELLA QUALITÀ DI VITA. Conseguenze cliniche nel paziente diabetico della malnutrizione e dell’ipercatabolismo: Aumento infezioni Ritardo cicatrizzazione ferite e aumento deiscenze Complicanze cardiache (aritmie, ipotensioni, reazioni iperdinamiche) Gastrointestinali (gastroparesi, diarrea) MOF Complicanze metaboliche Morte

CLASSIFICAZIONE STATO NUTRIZIONALE Desiderabile Risultato di una dieta varia e bilanciata Sovranutrizione Eccessivo intake Obesità Uso in eccesso di vitamine e minerali Sottonutrizione Depositi di nutrienti ridotti Evidenza biochimica della deplezione Sintomi Clinici

Malnutrizione, complicazioni e mortalità

SCREENING MALNUTRIZIONE SECONDO RACCOMANDAZIONI DELLA EUROPEAN SOCIETY FOR CLINICAL NUTRITION AND METABOLISM (ESPEN) MUST (Malnutrition screening tool): comunità NRS (Nutritional Risk Screening): pazienti ricoverati MNA (Mini Nutritional Assessment): anziani

VALUTAZIONE NUTRIZIONALE Rappresenta uno strumento indispensabile per la gestione dei pazienti con necessità di supporto nutrizionale. Composta da: Anamnesi medica Storia dietetica Composizione Corporea Esame fisico Esami di laboratorio

TEST DI LABORATORIO •Proteine plasmatiche –Albumina, transferrina, prealbumina, capacità ferro legante, emoglobina • Albumina per misurazioni a lungo termine • Prealbumina per condizioni acute •Bilancio azotato – Utile per stabilire il metabolismo proteico • Introito proteico/6.25 –[azoto urinario(g)+2.5g] Positivo indica anabolismo Negativo indica malnutrizione o stress fisiologico

TEST DI LABORATORIO Creatinina urinaria Massa corporea magra (Kg) = 7.138+ 0.02908 x creatinina urinaria delle 24 h (mg) Massa muscolare= Rapporto creatinina urinaria delle 24 h (mg) su altezza in cm valori normali : maschi 10,5 femmine 5,8 malnutrizione proteica grave < 7.4 (M)

CONSEGUENZE METABOLICHE DEL DIGIUNO (<72H) •Ridotta secrezione di insulina •Aumentata secrezione di glucagone e catecolamine •Aumento glicogenolisi e lipolisi •Aumentata gluconeogenesi dagli aminoacidi una volta che i depositi di glicogeno sono esauriti •Aumento relativo del dispendio energetico basale

CONSEGUENZE METABOLICHE DEL DIGIUNO (>72H) •Ulteriore riduzione dei livelli di insulina •Deplezione delle riserve di glicogeno •Riduzione della spesa energetica correlata all’attività fisica •Riduzione del dispendio energetico basale del 10-15% •Aumentata ossidazione degli acidi grassi •Aumentata produzione di corpi chetonici nel fegato che vengono usati nel cervello come fonte energetica •Riduzione relativa nel catabolismo proteico tissutale

•Identificare il paziente a rischio COME INTERVENIRE? •Identificare il paziente a rischio •Calcolare i fabbisogni nutrizionali •Fornire correttamente la terapia nutrizionale, scegliendo la corretta via di somministrazione e la corretta formulazione

COME GESTIRE LA MALNUTRIZIONE Counseling nutrizionale: elaborazione di un piano dietetico personalizzato con consigli sui cibi più indicati, frazionamento e modificazione della consistenza dei pasti, uso di alimenti ad elevata densità calorica E’ possibile ricorrere a prodotti commerciali: integratori orali con supplementazione calorica o proteica o di specifici nutrienti Nutrizione artificiale

NUTRIZIONE ARTIFICIALE (NA) Pazienti che non possono mangiare Pazienti che non devono mangiare Pazienti che non vogliono mangiare Pazienti che non mangiano abbastanza La scelta di elezione dovrebbe essere la nutrizione enterale da utilizzare ogni volta che l’apparato G.I. sia funzionante: Più fisiologica Maggiore semplicità di gestione Minore costo Minore ospedalizzazione per complicanze

INDICAZIONI ALLA NUTRIZIONE ARTIFICIALE Il trattamento di NA risulta indicato nelle seguenti condizioni: Malnutrizione severa o moderata. -in presenza di insufficiente apporto alimentare per almeno 5 giorni 2) “Rischio” di malnutrizione. -previsione di nutrizione orale insufficiente (<50% fabbisogno) per almeno 10 giorni -alterazioni assorbimento, transito intestinale o digestione del cibo nelle varie fasi, gravi e non reversibili entro 10 giorni 3) Presenza di ipercatabolismo. In una quota assai più limitata di pazienti l’indicazione alla NA nasce per l’esigenza di mantenere un “riposo intestinale” o per somministrare substrati che sono importanti per il supporto metabolico di organi o apparati il cui trofismo è cruciale per la sopravvivenza in condizioni di stress.

IL PAZIENTE DEVE ESSERE SOTTOPOSTO A NA ? NON E’ INDICATA: •Pz. Emodinamicamente instabile o in shock •Pz. in E. P.A. e/o ritenzione idrica e sodio •Pz. Anurico non sottoposto a dialisi •Pz. terminale in cui la NA non migliora la prognosi, il performance status, la qualità di vita •Durata prevista NA < 5gg.

NUTRIZIONE ARTIFICIALE (NA) NUTRIZIONE ENTERALE (NE) (SNG, PEG, PEJ) NUTRIZIONE PARENTERALE (NP) (CENTRALE, PERIFERICA)

MODALITA’ DI SOMMINISTRAZIONE DELLA N.A. FUNZIONE INTESTINALE Adeguata Insufficiente Enterale Parenterale <30 gg >30 gg <15 gg >15 gg SNG o SND stomia Via periferica Via centrale

NUTRIZIONE ARTIFICIALE NEL PAZIENTE DIABETICO pazienti ospedalizzati diabete mellito: 10% diabete di tipo 2 : 85% L’insulino-resistenza influenza : -il metabolismo glucidico -il metabolismo lipidico -l’emostasi -il metabolismo idroelettrolitico e proteico, compromettendo la massa alipidica (o massa magra) dell’organismo

TERAPIA NUTRIZIONALE ARTIFICIALE NEL DIABETICO -Le indicazioni alla N.A. nel paziente diabetico sono le stesse della popolazione generale -Paziente diabetico con indicazione alla NA: - iniziare NA quando la glicemia < 200 mg/dL - raggiungere valori di glicemia < 150 mg/ -in assenza di chetonuria, disidratazione ed iperosmolarità -Glicemia>250 mg/dL, influenza negativamente la risposta immunitaria e le capacità battericide cellulari (in NP, ad esempio, il rischio di sepsi del catetere venoso centrale aumenta di 5 volte nel paziente diabetico), aumenta il rischio di infezioni.

CONTROLLO GLICEMICO IN PAZIENTI IN NA - ipoglicemia: glicemia < 80 mg/dL - aggressivo: glicemia 80-110 mg/dL - accettabile: glicemia 111-144 mg/dL - intermedio: glicemia 145-180 mg/dL - mediocre: glicemia 181-200 mg/dL iperglicemia: glicemia > 200 mg/dL Finney SJ, Zekveld C, Elia A, Evans TW: Glucose control and mortality in critically patients. JAMA 2003; 290: 2041-7.

INSULINE: DURATA DI AZIONE Nella tabella è riportata la durata di azione delle insuline più spesso utilizzate.

INSULINE A CONFRONTO

TERAPIA NUTRIZIONALE ARTIFICIALE NEL DIABETICO: NE di 1° scelta: NE diete formula patologia-specifiche (elevato contenuto lipidico, costituito prevalentemente da acidi grassi monoinsaturi) in sostituzione delle diete standard, con fibre a bassa viscosità onde evitare l’ostruzione del catetere. I carboidrati utilizzati in NE sono i polisaccaridi, con un apporto limitato, dal 6 al 15% circa, di fruttosio. Le fibre vegetali sono polisaccaridi della soia o idrolisati di guar, trattati per ridurne la viscosità, alla dose di 15 g per 1000 Kcal.

NUTRIZIONE ENTERALE NEL PAZIENTE DIABETICO Fra le diverse diete-formula patologia specifiche per il diabete attualmente disponibili, sembra più opportuno utilizzare quelle: -a più elevato contenuto di MUFA - a più basso contenuto di SFA - ridotto e modificato apporto di CHO (basso indice glicemico) -con fruttosio -ricche di fibre e di FOS

CARATTERISTICHE DELLE FORMULAZIONI ENTERALI SPECIFICHE LIPIDI: dal 32% al 50% prevalentemente acidi grassi monoinsaturi (MUFA) CARBOIDRATI dal 34% al 53%, polisaccaridi; fruttosio dal 6 al 15% FIBRE VEGETALI: polisaccaridi della soia o idrolisati di guar (15 g per 1000 Kcal); le fibre sono trattate per ridurne la viscosità ed evitare l’ostruzione della sonda per NE) Una parte dei carboidrati (CHO) è sostituita da acidi grassi monoinsaturi 35% enrgia totale Nella quota CHO una parte è sostituita da fruttosio (20% calorie totali) che presenta: -elevata solubilità -più basso indice glicemico -assorbimento più lento -metabolizzazione epatica indipendente dall’insulina Maggior quantitativo di fibre 15/30 g: non hanno dimostrato un effetto sul profilo glicemico

CARATTERISTICHE DELLE FORMULAZIONI ENTERALI SPECIFICHE

PREFERIRE SEMPRE LA NE SE L’INTESTINO FUNZIONA Più naturale e fisiologica, mantiene integrità anatomo-funzionale della mucosa intestinale Meno effetti collaterali e complicanze Monitoraggio più semplice Migliora l’immunità Riduce la frequenza delle infezioni (dal 40% al 11%) Basso costo (NE 5 euro/die, NPT 56 euro/die)

EFFETTO INCRETINICO DELLA NE La NE fornisce un effetto insulinotropico maggiore rispetto alla somministrazione parenterale di un preparato isoglicemico (effetto incretinico) Stimolazione di ormoni gastrointestinali che: Modulano la motilità gastrointestinale La secrezione gastrica e la produzione di succo pancreatico La contrazione d ella colecisti Permettono un migliore e più rapido metabolismo del glucosio assorbito I pazienti nutriti tramite NP richiedono quote maggiori di insulina per ottenere un buon controllo glicemico rispetto a quelli nutriti per NE Con NE miglior controllo glicometabolico rispetto alla NP

NUTRIZIONE ENTERALE E TRATTAMENTO INSULINICO La NE può risultare difficile in presenza di gastroparesi, condizione clinica di facile riscontro nel diabetico, secondaria sia alla neuropatia autonomica che alla iperglicemia (in tal caso reversibile). Se non riconosciuta: rischio di ab ingestis Uso di procinetici come trattamento di scelta Evitare formule ad alto contenuto di grassi Evitare se possibile: anticolinergici, antidepressivi, alfa 2-agonisti, calcio-antagonisti, oppiacei Valutare la necessità di somministrare digiunale della miscela nutritiva

Nutrizione Enterale e Trattamento Insulinico glicemia > 200 mg/dL glicemia < 200 mg/dL N.A. Chetonuria Complicanze: - Disidratazione - Iperosmolarità

IMPATTO DELLA NUTRIZIONE ENTERALE SUL METABOLISMO GLUCIDICO Continuo e persistente assorbimento di carboidrati Continua e persistente iperglicemia Cambia il concetto di basal-bolus Difficile controllo della glicemia: a tal scopo e consigliato l’utilizzo di prodotti specifici: dieta-formula patologia specifica

NUTRIZIONE ENTERALE E TRATTAMENTO INSULINICO Non ci sono trial clinici confrontabili che prendano in esame differenti strategie di trattamento insulinico nei pazienti con iperglicemia in NE Nella fase iniziale-induzione- si può utilizzare insulina e.v. con infusione continua o boli di analogo rapido sottocute fino a raggiungimento di glicemie intorno a 140 mg/dL Successivamente il trattamento è valutato in relazione alla modalità di erogazione della NE

Adeguamento Insulinico Intensivo

MODALITA’ DI EROGAZIONE DELLA NE E TRATTAMENTO INSULINICO • NE ciclica 12 ore notturna: NPH + piccole dosi di analogo rapido. In alternativa possono essre impiegati analoghi lenti. Alcuni soggetti possono trarre beneficio dalle insuline premiscelate •NE intermittente (a boli; quantità totale di miscela in porzioni uguali 3-4 vv/die/20-30 min): -schema insulinico tradizionale secondo lo schema basal-bolus -questa metodica può essere considerata molto simile alla normale alimentazione -le dosi vanno calcolate controllando la glicemia prima dell’inizio della NE e due ore dopo il termine.

MODALITA’ DI EROGAZIONE DELLA NE E TRATTAMENTO INSULINICO • NE continua, nell’arco di 20-24 ore, modalità questa più vantaggiosa ed efficace in quanto riduce la velocità di riempimento gastrico, e diminuisce gli effetti collaterali gastrointestinali: -intake di carboidrati per ora di infusione rimane costante - si può iniziare la terapia insulinica utilizzando insulina rapida sottocute ogni sei ore, in modo da ottenere dei valori glicemici intorno ai 150-200 mg. Dopo un paio di giorni si può sostituire quasi tutta l'insulina rapida con una o due iniezioni sottocutanee di analogo a lunga durata (glargine una volta al dì, detemir 1-2 volte al dì), eventualmente accompagnata da dosi di aggiustamento d'insulina rapida.

NUTRIZIONE ENTERALE E TRATTAMENTO INSULINICO NB: la gestione dell’analogo lento: la glicemia bassa induce a non eseguire la somministrazione dell’analogo lento serale (bed time), che va invece somministrato, ricordando che la sua dose viene quantificata in base al valore della glicemia del mattino. La dose iniziale di insulina può essere calcolata considerando la media dell’insulina praticata e.v. nei due, tre giorni precedenti. •cominciare con dose ridotta correggendo le iperglicemie con insulina rapida e progressivamente aggiustando i dosaggi •controllare HGT ogni 2-4 ore fino a raggiungimento target, poi ogni 8 ore particolare attenzione, in caso di sospensione o non assorbimento di nutriente, a possibili ipoglicemie

TERAPIA INSULINICA NELLA NUTRIZIONE ENTERALE Attenzione alla riduzione della velocità o alla sospensione della infusione attraverso la sonda in caso di terapia con insulina intermedia o a lunga durata di azione Pericolo di ipoglicemia

TERAPIA INSULINICA NELLA NUTRIZIONE ENTERALE

TERAPIA INSULINICA NELLA NUTRIZIONE ENTERALE CONTINUA

TERAPIA INSULINICA NELLA NUTRIZIONE ENTERALE A BOLI

TERAPIA NUTRIZIONALE ARTIFICIALE NEL DIABETICO: NP se necessaria NP: garantire almeno 100-150 g di glucosio pro die; controllo glicemico: insulina pronta endovena con pompa a siringa (soprattutto nel paziente critico) aumentare l’apporto di glucosio di 50 g/die in rapporto al compenso glicemico stabilizzatosi l’equilibrio glicometabolico: insulina ad azione intermedia sottocute

NUTRIZIONE PARENTERALE E TRATTAMENTO INSULINICO: Facilità di iperglicemia Maggior rischio di complicanze settiche e metaboliche Iniziare NP dopo sufficiente normalizzazione dell’equilibrio glicometabolico Adeguare il trattamento insulinico piuttosto che ridurre la nutrizione Sconsigliabile manomettere le sacche del commercio e miscelarle con prodotti privi di comprovata compatibilità infondere inizialmente una quantità di GLUCOSIO che eviti l’overfeeding: iniziare con 150-200 g/die poi progressivamente (+50 g/die) arrivare a regime (4-5 g/kg/die) LIPIDI: 1-1,5 g/kg/die PROTEINE: 0,8-1,2 g/kg/die o più se paziente ipercatabolico

NUTRIZIONE PARENTERALE E TRIGLICERIDI -Nei pazienti con nota dislipidemia, con pancreatite e con DM in compenso non ottimale valutare la trigliceridemia prima di iniziare la N.P. -Se trigliceridi>350 mg/dL, ridurre o evitare la somministrazione di lipidi (l’uptake di TGL LPL-mediato è saturato al di sopra di questi valori). Linee Guida A.S.P.E.N.

NP: INIZIARE IL TRATTAMENTO INSULINICO Diabetici/pazienti anamnesticamente negativi ma con glicemia>120 mg/dL, (due valori glicemici consecutivi) 0,1 unità di insulina/grammo di glucosio infuso o 0,15 unità se le glicemie ≥ 150 mg/dL. Obesi affetti da diabete tipo 2 : 0,2 unità di insulina /grammo di glucosio Diabetici di tipo 1, magri: 0,05 unità/grammo di glucosio Aggiustamenti: insulina regolare 0,05 unità per ogni grammo di glucosio (se glicemie > 144 mg/dL)

NP: INIZIARE IL TRATTAMENTO INSULINICO Modalità basale/prandiale insieme: -insulina e.v. separata dalla NPT (50 UI di insulina regolare in 49,5 ml di soluzione salina in pompa-siringa -dedicare due vie di infusione alla gestione della terapia insulinica rende a volte poco maneggevole la gestione del device, pertanto specie nel paziente con compenso soddisfacente: -insulina umana regolare aggiunta alla NPT, con correzioni a boli per eventuali iperglicemie non controllabili. Correzione: Analogo rapido ogni 4 h Regolare ogni 6 h Controllare glicemia ogni 2 ore fino a target desiderato, poi ogni 6-8 ore

NP: INIZIARE IL TRATTAMENTO INSULINICO Accettabile, se efficace, effettuare la nutrizione parenterale totale in sacca tamponata con insulina adeguatamente dosata. Superato il problema della adesione alle pareti della sacca: deposito non significativo. Nei casi poco responsivi ad infusione in pompa con insulina rapida, possibilita’ di utilizzo di analogo rapido. Il calcolo della proporzione da mantenere tra il glucosio contenuto nelle sacche e le unita' di insulina regolare da infondere è di 5:1. Per ogni 5 gr di glucosio contenuto si tamponi con 1 UI di insulina. Solo l’insulina regolare umana è compatibile con le formulazioni per NP. Le altre insuline tipo NPH, lenta, ultralenta, glulisina, lispro, aspart, glargine, detemir non riportano l’indicazione in scheda tecnica

NP: PROSEGUIRE IL TRATTAMENTO INSULINICO Nel paziente in N.P. stabilizzato che utilizza pompa peristaltica per le 24 ore può essere utilizzato un analogo a lunga durata di azione sottocute. La somministrazione continua nelle 24 ore è sempre preferibile nel paziente in NA per evitare le ipoglicemie Eventuali iperglicemie occasionali possono essere corrette con analoghi ad azione rapida sottocute

OBIETTIVI GLICEMICI Tab. 3. Protocolli per la correzione dello schema programmato Se il controllo glicemico è insoddisfacente si raccomanda di correggere la dose insulinica secondo il seguente schema: 1. Modificare la dose di insulina basale: circa 10-20% ogni 1-2 giorni sino a raggiungere l’obiettivo glicemico a digiuno(<130 mg/dl) 2. In caso di glicemia post-prandiale >180 mg/dl, modificare la dose di analogo rapido: 1-2 U ogni 1-2 giorni 3. Considerare l’opportunità dell’infusione continua e.v. di insulina nel caso di persistente difficoltà nell’ottenere un buon controllo glicemico.

Adeguamento Insulinico Intensivo

NA E INSULINA: PASSAGGIO A TERAPIA S.C. Il passaggio alla terapia insulinica sottocutanea deve avvenire in condizioni di stabilità glicemica Il fabbisogno di insulina s.c. deve essere calcolato tenendo conto delle quantità somministrate e.v. nelle ultime 24 ore in condizioni di stabilità glicemica e nutrizionale Il controllo della glicemia va effettuato mediante reflettometro, all’inizio ogni 2-3 ore, successivamente a distanza maggiore, ma almeno 3-4 determinazioni nelle 24 ore L’autocontrollo è strumento fondamentale per il raggiungimento dell’equilibrio glicometabolico Nel paziente non diabetico in NA controllare HGT ogni 6 ore nelle prime 48 ore poi almeno ogni 8 ore Trattare iperglicemia se >180 mg/dL

INTERRUZIONE NP Ridurre del 50% il tasso di infusione della soluzione parenterale per almeno due ore prima dell’interruzione In pazienti non diabetici infondere glucosio al 10% alla stessa velocità dell’infusione originale per 1-2 ore prima dell’interruzione Controllare la glicemia ogni 30 minuti per 2 ore dopo la sospensione della NP

NA DOMICILIARE E TERAPIA INSULINICA Il controllo della glicemia va effettuato mediante reflettometro, all’inizio ogni 2-3 ore, successivamente a distanza maggiore, am alemno 3-4 determinazioni nelle 24 ore L’autocontrollo è strumento fondamentale per il raggiungimento dell’equilibrio glicometabolico

ALCUNI “STRUMENTI” DI CALCOLO POSSONO AIUTARCI Calcolo del fattore di Correzione individuale 1700/TDD= calo della glicemia in mg/dl per ogni unità di insulina ultrarapida Formula per Bolo di Correzione Esempio: Glicemia: 250 mg/dl Glic ideale: 100 mg/dl Fattore di correzione: 30 mg/dl

Gestione dell’ipoglicemia sintomatica Raccomandazione 21: Il paziente con ipoglicemia grave con obnubilamento dello stato di coscienza deve essere trattato con glucosata al 33% e.v. seguita da glucosata al 10% e da somministrazione di bevande zuccherate non appena lo stato di coscienza renda sicura la deglutizione. Raccomandazione 22: Il trattamento del paziente con ipoglicemia severa senza segni di obnubilamento dello stato di coscienza si basa sulla “regola del 15”. Commento: La regola del 15 consiste nella somministrazione di 15 g di zuccheri semplici per os e controllo della glicemia dopo 15 minuti. Se la glicemia è <100 mg/dl, ripetere la somministrazione di 15 g di zuccheri semplici e ricontrollare la glicemia dopo altri 15 minuti, fino ad avere una glicemia > 100 mg/dl. Nota: 15 grammi di glucosio equivalgono a: • 3 bustine (o zollette) di zucchero • un tè con 3 cucchiaini di zucchero • un brik di succo di frutta • mezza lattina di Coca-Cola • 3 caramelle di zucchero morbide (quelle dure richiedono più tempo per l’assorbimento e sono pertanto sconsigliate, al pari del cioccolato).

CONCLUSIONI 1 La malnutrizione è frequente soprattutto nei pazienti anziani, con malattie neurologiche e nei pazienti che sono stati sottoposti a interventi chirurgici maggiori (es. protesi anca) Va ricercata ponendo attenzione al peso corporeo attuale, al dimagramento e all’alimentazione reale e anche tramite strumenti di valutazione validati come l’MNA-SF per il paziente anziano Il primo intervento compete agli operatori di reparto con consigli sull’alimentazione ed eventuali integrazioni indirizzate ai bisogni dei singoli pazienti, Nei casi più gravi si deve ricorrere alla NA Compito del medico è il riconoscimento precoce della malnutrizione e il suo monitoraggio, e l’invio alle strutture specialistiche nei casi gravi ricorrendo a tutte le figure specialistiche quando è necessario ricorrere alla NA

CONCLUSIONI 2 L’iperglicemia è presente nella maggior parte dei pazienti critici, anche in quelli senza una storia clinica di diabete L’iperglicemia può essere considerata un fattore di rischio per mortalità indipendente nei pazienti senza una precedente diagnosi di diabete Il miglioramento del controllo glicometabolico riduce la prevalenza delle complicanze infettive in particolare e delle morbilità in generale dei diabetici ricoverati

CONCLUSIONI 3 Autorevoli ricercatori hanno definito la NA come una delle 4 grandi scoperte della medicina moderna dopo l’antisepsi, l’anestesia e gli antibiotici. Per una corretta applicazione della NA è i dispensabile ottimizzare la via di somministrazione, il volume infuso, la composizione dei nutrienti e infine l’integrazione insulinica. L’utilizzo di substrati farmacologicamente attivi è in diretta relazione all’azione anticatabolica dell’insulina che consente di superare le diverse reazioni allo stress.