IGIENE GENERALE ED APPLICATA EPATITE C Sezione di Igiene, Epidemiologia e Sanità Pubblica Università degli Studi di Brescia

VIRUS DELLA EPATITE C (HCV) FAMIGLIA: FLAVIVIRIDAE GENERE: HEPACIVIRUS VIRIONE: E’ COSTITUITO DA UN INVOLUCRO PERICAPSIDICO DI 40-50 nm CHE AVVOLGE IL NUCLEOCAPSIDE PROTEINE STRUTTURALI: C (CORE), E1, E2 (ENVELOPE) GENOMA: RNA (+), 9.600 nt REPLICAZIONE CITOPLASMATICA

HCV: ORGANIZZAZIONE DEL GENOMA 5’ UTR C E1 E2 NS2 NS3 NS4 NS5 3’ UTR REGIONE STRUTTURALE REGIONE NON STRUTTURALE IL GENOMA RNA (+) CODIFICA PER UN’UNICA POLIPROTEINA CHE VIENE TAGLIATA DOPO LA TRADUZIONE REGIONE STRUTTURALE: CODIFICA PER LA PROTEINA RNA BINDING (C) E PER LE DUE PROTEINE DELL’ENVELOPE (E1-E2) REGIONE NON STRUTTURALE (NS): CODIFICA PER PROTEASI E PER PROTEINE CHE INTERVENGONO NELLA REPLICAZIONE VIRALE (RNA-POLIMARASI) L’RNA VIRALE CODIFICA PER UN’UNICA PROTEINA CHE VIENE POI TAGLIATA NELLE TRE PROTEINE STRUTTURALI (RNA BINDING (PROTEINA DEL CORE), E1 ED E2 (PROTEINE DELL’ENVELOPE) E NELLE 5 NON STRUTTURALI (NS1-NS5)

% DI VARIAZIONE DI SEQUENZA HCV: GENOTIPI LA RNA POLIMERASI VIRALE NON E’ IN GRADO DI CORREGGERE ERRORI DI INSERIMENTO DI BASI IL GENOMA MUTA FREQUENTEMENTE TERMINE NOMENCLATURA % DI VARIAZIONE DI SEQUENZA GENOTIPO 1 - 6 30 - 50 % SOTTOTIPO a, b, c 15 - 30 % ISOLATO 5 - 15 % L’RNA VIRALE CODIFICA PER UN’UNICA PROTEINA CHE VIENE POI TAGLIATA NELLE TRE PROTEINE STRUTTURALI (RNA BINDING (PROTEINA DEL CORE), E1 ED E2 (PROTEINE DELL’ENVELOPE) E NELLE 5 NON STRUTTURALI (NS1-NS5) QUASISPECIE 1 - 5 % EUROPA OCCIDENTALE: 1a, 1b, 2a, 2b, 3 EUROPA ORIENTALE E MERIDIONALE: 1b

HCV: VARIABILITA’ GENOMICA LA CARATTERISTICA PIU’ IMPORTANTE E’ LA VARIABILITA’ GENOMICA HCV NON E’ MAI PRESENTE IN VIVO COME POPOLAZIONE OMOGENEA, MA COME QUASISPECIE LE MUTAZIONI PIU’ FREQUENTI SONO NELLA REGIONE CHE CODIFICA PER LE PROTEINE DELL’ENVELOPE (E1, E2) SELEZIONE DEI MUTANTI NON RICONOSCIUTI DAL SISTEMA IMMUNE I MUTANTI ESCAPE SONO RESPONSABILI DELL’EPATITE CRONICA I GENOTIPI 1 E 4 PRESENTANO UNA SCARSA RISPOSTA ALLA TERAPIA ANTIVIRALE (“GENOTIPI SFAVOREVOLI”)

Caratteristiche dell’infezione del virus dell’epatite C Periodo Media 6-7 settimane Incubazione Intervallo 2-26 settimane Malattia acuta (itterizia) lieve (<20%) Tasso letalità basso Infezione cronica 60%-85% Epatite cronica 10%-70% Cirrosi <5%-20% Letalità da CLD 1%-5% Età correlata

Epatite C: fattori che promuovono la progressione e la severità Elevato consumo di alcool Età > 40 anni al momento dell’infezione Coinfezione HBV Sesso maschile Coinfezione con HIV

HCV: PATOGENESI Il virus penetra per via parenterale nell’ospite, raggiunge il fegato per via ematica e infetta gli epatociti Patogenesi del danno epatico: immunomediata, frequenti i fenomeni autoimmuni Associazione con linfomi da linfociti T e crioglobulinemia

Quadro sierologico dell’infezione acuta da epatite C con guarigione anti-HCV Sintomi +/- HCV RNA Titolo anticorpale ALT Normal 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 Mesi Anni Tempo post-esposizione

Quadro sierologico dell’infezione acuta da HCV con progressione ad infezione cronica anti-HCV Sintomi +/- HCV RNA Titolo anticorpale ALT Normal 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 Mesi Anni Tempo post-esposizione

HCV: DIAGNOSI DI LABORATORIO DIAGNOSI SIEROLOGICA: ANTI-HCV (NON E’ PROTETTIVO) DIAGNOSI VIROLOGICA: HCV RNA TEST QUALITATIVI: MONITORAGGIO PAZIENTI INFETTI TEST QUANTITATIVI: MONITORAGGIO DELLA TERAPIA DETERMINAZIONE DEL GENOTIPO

Esposizioni associate con infezione da HCV nei paesi occidentali Trasfusioni, trapianti da donatori infetti Uso di droghe per via e.v. Uso di cocaina intranasale, tatuaggio, piercing, agopuntura Esposizioni occupazionali al sangue (punture da ago contaminato) Iatrogene (iniezioni con siringhe contaminate) Nati da madri infette da HCV Rapporti sessuali con partner infetti (?)

Il 1 ottobre Giornata mondiale di sensibilizzazione dell'epatite Infezione da virus epatite C: solo 1 su 5 lo sa «Si stima che siano circa 1.800 mila gli italiani infettati dal virus dell'epatite C, di cui un terzo guarisce spontaneamente, mentre gli altri sviluppano una patologia cronica. Il problema è che moltissimi non lo sanno: solo un paziente su cinque, infatti, conosce la propria condizione. Per questo è importante l'avvio di una campagna per far emergere il sommerso», lo ha detto il professor Massimo Colombo, direttore della Divisione di Gastroenterologia della Fondazione Irccs Policlinico di Milano, durante la Campagna «L'epatite C'e», che prenderà il via a pieno ritmo a partire dal 1 ottobre, terza Giornata mondiale di sensibilizzazione dell'epatite. Si stima che siano quasi 2 milioni gli italiani infettati. Parte una campagna per «stanare» i casi «sommersi» Il manifesto della campagna Epac: «L'epatite C'è»

Prevalence of HCV infection in Italy 2,4% (8) 6,9% (9) 1 Telecom workers Padua 2 General population Campogalliano (MO) and Cormons (UD) 3 General population Valentano (VT) 4 General Population Buonalbergo (NA) 5 General Population (83-85) Castellana Grotte (BA) 6 General Population Sersale (RC) 7 Food Workers & elderly Cagliari 8 Pregnant women Bergamo (age 20-40) 9 Hospitalised controls Brescia (age 45-75) 2,4% (1) 3,2% (2) 8,4% (3) 16% (4) 26% (5) 16% (6) Alberti 2001; Bellentani 1994 Hepatology Stroffolini It J Gastro 95; Maio J Hepatol 2000 Osella J Hepatol 1997; Guadagnino Hepatology 1998; Coppola J Viral Hep 2000; Minola Hepatology 2000; Donato Hepatology 1998 (7) 2,7%

Prevalenza dell’infezione da HCV per età in diverse aree geografiche 45 40 35 Padua 30 Bergamo 25 Brescia Valentano 20 Buonalbergo 15 Sersale 10 Cagliari 5 <20 20-40 40-60 >60 North Central South

Fattori di rischio per infezione da HCV in 370 gravide in provincia di Bergamo (1995-98) 5% 5% 18% 40% 32% Unknown IDU Transfusion HCW HCV+ Partner Minola et al. Hepatology 2001

Mutually exclusive Risk Factors in 826 cases of acute HCV infection observed in Italy (SEIEVA Surveillance System 1986-94) 29 2 10 10 37 12 11 3 IDU Trasf. Surgery Parent.§ >1 Partner HCW Unknown

Risk factors for acute HCV infection in Italy (1986-98 SEIEVA surveillance system) 40 35 30 25 20 15 10 5 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 trasf. surgery parent. IDU >1 partner piercing, tattoing, acupuncture etc.

Situazione attuale dell’HCV in Italia Prevalenza nazionale: 1-3% Prevalenza maggiore nel Sud Italia Due epidemie dovute a fattori di rischio per via parenterale : Iniezioni con strumenti non sterili negli anni ‘50-60: soggetti di età avanzata, soprattutto in piccoli comuni e nell’Italia meridionale IDU negli anni ‘70-80: casi più giovani, in aree urbane soprattutto nel Nord Italia Nessun fattore di rischio identificabile in > 60% dei casi di HCV nei gruppi di età più giovane

Trasmissione dell’HCV in IDU Molto efficiente Contaminazione di aghi, siringhe e altro (garza, ecc.) Rapidamente acquisita dopo l’inizio della TD 30% infetti dopo 3 anni >50% dopo 5 anni Quattro volte più comune dell’HIV

Epatite C post-transfusionale (USA) All volunteer donors HBsAg Donor Screening for HIV Risk Factors Anti-HIV ALT/Anti-HBc Anti-HCV Improved HCV Tests Adapted from HJ Alter and Tobler and Busch, Clin Chem 1997

Contagio occupazionale da HCV Infezione inefficente in ambito occupazionale Incidenza media 1.8% conseguente a punture di aghi contaminati da soggetti HCV+ Sono riportati casi di trasmissione da spruzzo di sangue negli occhi e un caso per esposizione di cute lesa Prevalenza 1-2% fra operatori sanitari Prevalenza inferiore rispetto alla popolazione generale adulta Riscontrata soprattutto: In Emodialisi Terapie domestiche Pratiche parenterali non sicure: Uso ripetuto di siringhe e aghi

Trasmissione perinatale dell’HCV Transmissione possibile solo se la madre è HCV-RNA+ al momento del parto Tasso medio di infezione: 6% Tasso più alto (17%) se la donna è co-infettata con HIV Non è chiaro il ruolo del titolo antivirale Non c’è associazione con: Tipo di parto Allattamento al seno I bambini contagiati dalla madre hanno un decorso favorevole

Contagio per via sessuale da HCV Studi caso controllo, studi trasversali Partner infetti, partners multipli, attività sessuale precoce, non-uso del condom, anamnesi positiva per altre malattie sessualmente trasmesse, lesioni muco-cutanee Gli omosessuali non hanno un rischio aumentato Studi sui partner Bassa prevalenza (1.5%) fra partners di lunga durata L’infezione si associa ad esposizioni comuni (es. tossicodipendenti) La trasmissione è più efficente da uomo a donna Raramente fra partner regolari da molto tempo I fattori che facilitano la trsmissione del virus fra partner regolari non sono conosciuti Rappresentano il 15-20% di infezioni da HCV in USA

CONTAGIO IN FAMIGLIA DA HCV Raro ma non impossibile Possibile attraverso esposizione percutanea/mucosa al sangue infetto di strumenti contaminati usati per terapie domiciliari Terapia e.v., iniezioni Teoricamente attraverso uso comune di strumenti per l’igiene personale contaminati (rasoi, spazzolino da denti etc.)

Prevenzione dell’infezione da HCV Screening e test sierologici sui donatori di sangue Inattivazione virale dei plasma-derivati Counseling e servizi per la prevenzione acquisizione di informazioni sui comportamenti a maggior rischio (pratiche legate alla tossicodipendenza o all’attività sessuale) fornire informazioni per minimizzare i comportamenti a rischio (incluse indicazioni su altri servizi di supporto) Vaccinazione anti epatite A e anti epatite B Pratiche parenterali sicure e pratiche di controllo dell’infezione Identificare soggetti a rischio per HCV e testare la eventuale condizione infettiva anamnesi, dati registrati Cura dei soggetti HCV-positivi Valutazione e gestione clinica Counseling Prevenzione progressione danni epatici Prevenzione contagio a terzi MMWR 1998;47 (No. RR-19)

Profilassi da HCV post-esposizione IG e antivirali non sono raccommandati per la profilassi Follow-up dopo puntura accidentale o esposizione mucosa a sangue infetto Ricerca anti-HCV nel soggetto responsabile dell’eventuale contagio Test sul possibile contagiato se positività per anti-HCV nel soggetto fonte del contagio Ricerca di anticorpi anti-HCV e transaminasi ALT subito e 4-6 mesi dopo Per una diagnosi più precoce, ricerca dell’HCV-RNA a 4-6 settimane Conferma diagnostica in caso anti-HCV+ con HCV RNA Valutazione clinica e gestione dell’esposto infetto da parte dello specialista

Indagini routinarie per HCV non raccomandate (fattori di rischio non identificati) Operatori sanitari e operatori di pubblica sicurezza Contatti familiari (eccetto partners sessuali) di soggetti HCV-positivi Popolazione generale

Counseling dell’ HCV Prevenzione trasmissione infezione Esposizione diretta al sangue Esposizione perinatale Esposizione sessuale Indicazione di servizi di supporto

Prevenzione della trasmissione del virus dell’epatite C dai soggetti infetti Evitare esposizione diretta al sangue: I soggetti HCV+ non possono donare sangue, organi, tessuti o sperma Non condividere l’uso di oggetti taglienti o per la pulizia personale che potrebbero conservare tracce di sangue Pulizia personale (rasoio, spazzolino da denti, forbicine per le unghie, ecc.) Terapia domestica (es. aghi) Coprire tagli e infezioni cutanee

Trasmissione materno-infantile per HCV Non è disponibile una profilassi post-esposizione La positività della madre non necessita sospensione della gravidanza o dell’allattamento Uso del biberon se capezzolo lesionato/sanguinante La positività della gestante per HCV non condiziona la scelta della modalità del parto Ricerca diagnostica sui bambini nati da madre positiva per HCV A 15-18 mesi di età Ricerca del virus HCV in ogni figlio nato da quando la madre è diventata HCV-positiva Indagare I bambini infetti per malattia epatica cronica

Altre possibilità di trasmissione HCV non si trasmette attraverso baci, starnuti, colpi di tosse, cibo o acqua, uso in comune di posate o bicchieri. Il soggetto HCV-positivo non va escluso da scuola, lavoro, ambienti ricreativi, asilo nido, etc.

HCV: TERAPIA ANTIVIRALI: INTERFERONE + RIBAVIRINA (ANALOGO NUCLEOSIDICO) NON ESISTE UN VACCINO IMMUNOPROFILASSI PASSIVA POCO EFFICACE