SCREENING NEL TUMORE POLMONARE Dr. Alessandro Andreani

SCREENING NEL TUMORE POLMONARE Introduzione Primi studi Stato attuale Prospettive future Conclusioni

SCREENING NEL TUMORE POLMONARE Introduzione Primi studi Stato attuale Prospettive future Conclusioni

SCREENING: PERCHE’? Neoplasia più diffusa al mondo (Nord-America ed Europa) Seconda causa di neoplasia negli uomini e nelle donne Principale causa di morte per cancro in entrambi i sessi Aumento di incidenza nelle donne Aumento di incidenza negli anziani Sopravvivenza globale a 5 anni del 10 -15% circa A.J. Alberg et al, Chest 2003; 123:21S-49S

TUMORE POLMONARE: Sopravvivenza e stadio Mountain 1997

SCREENING:OBIETTIVO Identificare la neoplasia agli stadi operabili CT CT + RT chirurgia CT ± (chirurgia) +RT Terapia IV IIIB IIB IIIA IIA IA IB Stadio Ogni T,N,M1 T4N0-2M0 T1-4N3M0 RT + (CT) T3N0M0* T3N1M0 T1-3N2M0 T1N1M0 T2N1M0 (CT) T1N0M0 T2N0M0 Terapia adiuvante TNM A. Spira et al, N Engl J Med 2004;350:379-389, ASCO 2004

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1.Screening e Rx Torace standard North London Cancer Study, 1959 Erfurt County Study, 1972 John Hopkins Lung project, 1970 Nessuno di questi studi ha rilevato una diminuzione di mortalità per MSKLP, 1970 tumore polmonare Mayo Lung Project, 1971-1983

Perché lo screening con Rx ha fallito? Difficoltà nel rilevare lesioni del diametro inferiore a 10 mm Scarsa definizione dei tumori periferici Elevato indice di accrescimento dei tumori centrali A.Rossi et al, Crit Rev Oncol Hematol 2005, 21 Jun

2.Screening e analisi citologica dell’espettorato ANNI ’70 E ‘80 John Hopkins MSKLP Nessun decremento della mortalità P.B.Bach et al, Chest 2003;123: 83S-88S

Esame non adeguato per indagare i carcinomi periferici Perché lo screening con l’analisi citologica dell’espettorato ha fallito? Esame non adeguato per indagare i carcinomi periferici Individua i tumori centrali ad una stadio troppo avanzato

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Early Lung Cancer Action Project (ELCAP) Elevato riscontro di noduli 1000 volontari di età media 60 aa, fumatori > 10 pack/years RX torace e TC a bassa dose Rx torace LTC Noduli 196 559 Noduli con calcificazioni benigne 118(60%) 196 (35%) Elevato riscontro di noduli Lancet 1999; 10:99-105

Early Lung Cancer Action Project (ELCAP) Neoplasie resecabili: 26/27 1000 volontari di età media 60 aa, fumatori > 10 pack/years RX torace e TC a bassa dose Rx torace LTC Noduli non calcifici 68(23%) 233 (23%) Neoplasie 7(0,7%) 27 (2,7%) Neoplasie resecabili: 26/27 Lancet 1999; 10:99-105

Early Lung Cancer Action Project (ELCAP) A:Nodulo di 5 mm adeso alla pleura a carico del lobo medio B: Analisi istopatologica da resezione chirurgica: adenocarcinoma polmonare

Early Lung Cancer Action Project (ELCAP) CONCLUSIONI La TC a basso dosaggio incrementa la sensibilità diagnostica dei tumori polmonari in stadio operabile nella popolazione a rischio Elevata frequenza di falsi positivi Lancet 1999; 10:99-105

IDENTIFICAZIONE DEL TUMORE POLMONARE IN CORSO DI SCREENING Studi: Henschke; Lancet 1999 Sobue; j Clin Oncol 2002 Nawa ; Chest 2002 Swensen; Radiology 2003 Pastorino; Lancet 2003 DIFETTI: Mancanza dei dati relativi alla sopravvivenza New Engl J Med 2005;352:2714-2720

SCREENING E SOPRAVVIVENZA Studio osservazionale giapponese su 15,342 soggetti Screening Sopravvivenza a 5 anni Rx torace 49% CT 84% Proceedings of the International Association for the Study of Lung Cancer Workshop 2003 abstract

SCREENING E SOPRAVVIVENZA International Early Lung Cancer Action Project Studio non randomizzato multinazionale 19,555 pazienti sottoposti a screening Identificate 350 tumori polmonari 82% allo stadio I Follow-up medio di circa 40 mesi con tasso di sopravvivenza globale del 95% Henschke CI; Radiology 2004; 231:164-168; Clin Imaging 2004;28:317-321

LIMITAZIONE DEGLI STUDI Lead-Time Bias Length-Time Bias Overdiagnosis Bias

LIMITAZIONE DEGLI STUDI Lead-Time Bias Length-Time Bias Overdiagnosis Bias

Lead-Time Bias Figure 1. Lead-Time Bias. In the example shown, the diagnosis of disease is made earlier in the screened group, resulting in an apparent increase in survival time (lead-time bias), although the time of death is the same in both groups. La diagnosi dil tumore è anticipata nel caso sottoposto a screening rispetto al gruppo di controllo; in tal modo risulta un apparente aumento della sopravvivenza anche se il tempo dell’exitus è lo stesso in entrambi I gruppi Patz, E. F. et al. N Engl J Med 2000;343:1627-1633

LIMITAZIONE DEGLI STUDI Lead-Time Bias Length-Time Bias Overdiagnosis Bias

Length-Time Bias Figure 2. Length-Time Bias. The probability of detecting disease is related to the growth rate of the tumor. Aggressive, rapidly growing tumors have a short potential screening period (the interval between possible detection and the occurrence of symptoms). Thus, unless the screening test is repeated frequently, patients with aggressive tumors are more likely to present with symptoms. More slowly growing tumors have a longer potential screening period and are more likely to be detected when they are asymptomatic. As a result, a higher proportion of indolent tumors is found in the screened group, causing an apparent improvement in survival. La probabilità di diagnosticare un tumore è in relazione al suo indice di accrescimento. I tumori aggressivi hanno un breve periodo di screening (il tempo tra la possibile diagnosi e la comparsa di sintomi); per tale motivo, I pazienti con tumori aggressivi, anche se indagati frequentemente, hanno più probabilità di essere sintomatici, al contrario dei pazienti con tumori non aggressivi che hanno una maggior probabilità di essere indagati quando ancora sono asintomatici: ne risulta che una maggior percentuale di tumori asintomatici è trovata nei pazienti sottoposti a screening, determinando un apparente aumento della sopravvivenza Patz, E. F. et al. N Engl J Med 2000;343:1627-1633

LIMITAZIONE DEGLI STUDI Lead-Time Bias Length-Time Bias Overdiagnosis Bias

Overdiagnosis Bias Figure 3. Overdiagnosis Bias. Overdiagnosis bias is an extreme form of length-time bias. The detection of very indolent tumors in the screened group produces apparent increases in the number of cases of lung cancer (three in the screened group in the figure and one in the control group) and in survival (two of three patients in the screened group were treated and died of natural causes, without evidence of disease \[66 percent survival\], and the one patient in the control group did not survive \[0 percent survival\]), with no effect on mortality (one death from lung cancer in each group). Two patients in the control group died with undiagnosed lung cancer that did not affect their natural life span. Il riscontro di tumori asintomatici nei gruppi sottoposti a screening aumenta apparentemente il numero di casi di tumore polmonare e ne aumenta la sopravvivenza; questo perchè i soggetti sottoposti a screening potrebbero giungere ad exitus per altre cause, senza che il tumore sia sintomatico. Patz, E. F. et al. N Engl J Med 2000;343:1627-1633

RISCHI DELLE INDAGINI DI SCREENING Solo una piccola frazione di lesioni che alla CT appaiono non calcifiche, risultano poi essere carcinomi ANSIA

A volte, a scopo diagnostico o terapeutico, è necessaria la CHIRURGIA MORTALITA’ e MORBILITA’

AMERICAN CANCER SOCIETY Non raccomanda l’esecuzione di tale screening in persone a basso rischio (< 20 pk/years) Danno iatrogeno> del beneficio James L.Mulshine and Daniel C.Sullivan;N Engl J Med 2005;352:2714-20

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1.Associazione LDCT-PET PET: Positron Emission Tomography Metodica che studia il metabolismo cellulare Basata sulla differente capacità di uptake del glucosio delle cellule neoplastiche rispetto alle cellule normali Impiego di 18FDG che viene intrappolato dalle cellule e rilevato da una PET-camera F.C. Detterbeck et al, Chest 2004; 125:2294-2308

22 neoplasie polmonari (11 al controllo basale, 11 all’anno 2) Early Lung Cancer Detection with Spiral CT and Positron Emission Tomography in Heavy Smokers: 2-year Results 1035 pazienti di età > 50 aa, > 20 pack/years TC a bassa dose ogni anno + PET (lesioni non calcifiche > 7 mm) 22 neoplasie polmonari (11 al controllo basale, 11 all’anno 2) Resezione di 21/22 (95%) PET positiva in 18 su 20 neoplasie Pastorino Lancet 2003; 362:593-597

LIMITI DELLA PET Falsi positivi: processi flogistici (sarcoidosi, tubercolosi, …) Falsi negativi: processi neoplastici (carcinomi neuroendocrini, carcinoma bronchiolo alveolare, adenocarcinoma) Scarsa specificità per le lesioni cerebrali ed urinarie distali Glicemia > 180 mg /dl Alto costo del mezzo di contrasto F.C. Detterbeck et al, Chest 2004; 125:2294-2308

2.Light-Induced Fluorescence Endoscopy: LIFE Lo spettro di autofluorescenza del tessuto bronchiale normale è diverso da quello delle condizioni precancerose DISPLASIA DELLA MUCOSA E CARCINOMA IN SITU LUCE BLU

LIMITI della tecnica LIFE INVASIVITA’ LIMITATA ALL’INDAGINE DEI TUMORI A LOCALIZZAZIONE CENTRALE S.Lam et al, Chest 1998; 113: 696-702

3.Immunocitologia dell’espettorato PCR e ANALISI dei Microarray indagini sul DNA delle cellule dell’espettorato UNIVERSITY OF COLORADO: SPORE trial in corso i cui primi risultati hanno mostrato che atipia o alterazioni citologiche nell’espettorato rappresentano reperti ad alto rischio di trasformazione neoplastica in breve tempo. F.R.Hirsch et al, Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: abstract 1201

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In definitiva, per il futuro, possiamo essere fiduciosi sulle nuove tecniche di screening, anche se gli alti costi ne limiteranno ancora per molto tempo il loro utilizzo. Attualmente non ci sono indagini di screening che permettano una diminuzione di mortalità del tumore polmonare….

…non bisogna però dimenticare che qualsiasi indagine di screening fa parte di un programma di prevenzione secondaria…

Al giorno d’oggi la metodica più efficace nella riduzione del tumore polmonare è senza dubbio il programma di prevenzione primaria: LA SOSPENSIONE DELL’ABITUDINE TABAGICA Una curiosità: il 14% delle persone sottoposte a screening con LDCT contro il 5% nella popolazione generale, ha smesso di fumare…possiamo perciò dire che, anche se indirettamente, tale indagine di screening contribuisce di certo alla diminuzione della mortalità per tumore polmonare…! James L.Mulshine and Daniel C.Sullivan;N Engl J Med 2005;352:2714-20

BIBLIOGRAFIA James L.Mulshine and Daniel C.Sullivan;N Engl J Med 2005;352:2714-20 A.J.Alberg et al, Chest 2003;123:21S-49S Chest 2000; 117:80S P.B.Bach et al, Chest 2003;123: 83S-88S T.J.Kuzniar et al, Med Sci Monit, 2004; 10(2):RA21-30 J.R.Swensen et al, Radiology 2003; 226:756-761 F.C. Detterbeck et al, Chest 2004; 125:2294-2308 S.Lam et al, Chest 1998; 113: 696-702 F.R.Hirsch et al, Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: abstract 1201 A.Rossi et al, Crit Rev Oncol Hematol 2005, 21 Jun Van Klaveren et al, Eur resp J 2001;18: 857-866 Diederich S. et al,Lung Cancer 2004 Aug; 45 Suppl 2:S13-9 Deppermann KM, Lung Cancer 2004 Aug;45 Suppl 2:S39-4 Spira et al, N Engl J Med 2004;350:379-389, ASCO 2004 Lancet 1999; 10:99-105 Henschke CI; Radiology 2004; 231:164-168 Clin Imaging 2004;28:317-321 Patz, E. F. et al. N Engl J Med 2000;343:1627-1633 Pastorino Lancet 2003; 362:593-597