Marina Parigi – UTIC Pistoia SCOMPENSO CARDIACO CRONICO TERAPIA FARMACOLOGICA Pistoia, 28/5/2011 Marina Parigi – UTIC Pistoia

TERAPIA DELL’INSUFFICIENZA CARDIACA OBIETTIVI A BREVE TERMINE Riduzione sintomatologia DIURETICI VASODILATATORI DIGITALE OBIETTIVI A LUNGO TERMINE Prolungamento sopravvivenza ACE- INIBITORI b – BLOCCANTI INIBITORI RECETTORIALI A II ANTIALDOSTERONICI INIBITORI NEURO-UMORALI

DIURETICI EFFETTO SULLA SOPRAVVIVENZA NON DOCUMENTATO Utilizzati per contrastare ritenzione idro-salina Fondamentali nei pazienti con evidenza di sovraccarico di volume Rapido miglioramento di dispnea e tolleranza all’esercizio fisico Sempre associati ad ace-inibitori e beta-bloccanti Un loro uso appropriato è elemento chiave per il successo degli altri farmaci. E’ necessario adeguamento della posologia dopo il raggiungimento del “peso secco” EFFETTO SULLA SOPRAVVIVENZA NON DOCUMENTATO DA TRIALS CLINICI RANDOMIZZATI E CONTROLLATI

DIURETICI TIAZIDICI (SCOMPENSO LIEVE) DIURETICI DELL’ANSA: FUROSEMIDE (SCOMPENSO MODERATO) AUMENTARE DOSE O FREQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE O SOSTITUIRE CON TORASEMIDE AGGIUNGERE TIAZIDICO (METOLAZONE) FUROSEMIDE O TORASEMIDE EV SE SCOMPENSO REFRATTARIO (EVENTUALMENTE IN ASSOCIAZIONE CON INOTROPI EV)

A neurohormonal mediator in heart failure ? Digoxin A neurohormonal mediator in heart failure ? unico inotropo non tachicardizzante azione “vagomimetica” riduzione attività adrenergica ridotta sintesi e secrezione di renina Gheorghiade M, Ferguson D. Circulation 1991; 84: 2181-85

DIG Trial. NEJM, 1997; 336: 525-33.

DIG Trial. NEJM, 1997; 336: 525-33.

La digitale è indicata : nei pazienti con scompenso sintomatico, EF < 40% e fibrillazione atriale per ridurre la frequenza ventricolare (classe I, C) nei pazienti in ritmo sinusale con sintomi di scompenso cardiaco ed EF < 40% per migliorare i sintomi e ridurre le ospedalizzazioni (classe IIa, B) Linee Guida ESC 2008

POSOLOGIA 0.25-0.125 mg/dì, dosi inferiori nei pazienti anziani, con disfunzione renale o con basso peso corporeo (0.125-0.0625) Concentrazione plasmatica raccomandata 0.5-0.9 ng/ml Gheorghiade M. et al. J Am Coll Cardiol 2002; 39:946-953

VASODILATATORI Non hanno indicazione specifica nello scompenso cardiaco cronico. Terapia aggiuntiva in caso di angina o ipertensione arteriosa (classe IA). Utilizzati nello scompenso cardiaco acuto.

Vasodilatatori Idralazina-isosorbide dinitrato: in caso di intolleranza ad ace-inibitori e sartanici Nitrati: in presenza di angina concomitante o per alleviare la dispnea Calcio-antagonisti diidropiridinici: per il trattamento di ipertensione arteriosa o angina concomitante, non controllate con nitrati e beta-bloccanti. Effetto neutro sulla sopravvivenza Calcio-antagonisti con effetto inotropo negativo: sconsigliati. Controindicati in associazione ai beta-bloccanti Alfa-bloccanti: non evidenza a favore del loro utilizzo nello scompenso Nesiritide: esperienza clinica ancora limitata

FARMACI ANTI NEURO-UMORALI Negli ultimi 20 anni il maggiore progresso nel trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica è stato l’utilizzo di farmaci ANTI NEURO-UMORALI che determinano un miglioramento della prognosi.

MECCANISMI COMPENSATORI SCOMPENSO CARDIACO Volemia MECCANISMI COMPENSATORI FC Aumento contrattilità Ipertrofia miocardica SISTEMI NEURO-UMORALI PORTATA CARDIACA E PERFUSIONE TISSUTALE ADEGUATE RIMODELLAMENTO DETERIORAMENTO FUNZIONE CARDIACA PROGRESSIONE SINDROME

FIGURE 23-1 Hemodynamic and biological consequences of coordinated activation of the adrenergic and renin-angiotensin systems in heart failure. HR = heart rate; MVO2 = myocardial oxygen consumption. Solid lines = established mechanisms.

FARMACI ANTI NEURO-UMORALI ACE-INIBITORI BETA-BLOCCANTI INIBITORI RECETTORIALI DELL’ANGIOTENSINA ANTIALDOSTERONICI

A cornerstone in the treatment of heart failure ACE-INHIBITORS A cornerstone in the treatment of heart failure Editorial – VHeFT II and SOLVD Treatment Braunwald, NEJM 1991; 325: 351-53

Trials clinici con ACE-inibitori

CONSENSUS 10-year follow-up All randomized patients, original and follow-up Mortality 1.0 0.9 0.8 p=0.008 0.7 0.6 Placebo 0.5 Enalapril 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Year Swedberg et al, EHJ 1999

Garg R et al JAMA 1995; 273: 1450-1456

INDICAZIONI DEGLI ACE-I Devono essere somministrati in tutti i pazienti con scompenso cardiaco sintomatico ed EF < 40% nei quali determinano: miglioramento della funzione ventricolare sin, riduzione dei sintomi e delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco, aumento della sopravvivenza. Linee Guida ESC 2008

EFFETTI COLLATERALI TOSSE (5-10%) ANGIOEDEMA (<1%) IPOTENSIONE INSUFFICIENZA RENALE IPERPOTASSIEMIA

MODALITA’ DI IMPIEGO DEGLI ACE-I INIZIARE CON DOSI BASSE, PREFERIBILMENTE LA SERA RIDURRE O SOSPENDERE I DIURETICI 24 ORE PRIMA INCREMENTARE LA DOSE DOPO 2-4 SETTIMANE N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA : a 1-2 settimane dall’inizio della terapia a 1 e 4 settimane dall’aumento della dose a 1, 3 e 6 mesi dopo la dose di mantenim. ogni 6 mesi successivamente Linee Guida ESC 2008

POSOLOGIA

EFFETTI COLLATERALI In corso di terapia con ace-inibitori: se CREATININEMIA 3-3.5 mg/dl dimezzare la dose se > 3.5 mg/dl interrompere il trattamento se POTASSIEMIA > 5.5 mmol/l dimezzare la dose se > 6 mmol/l interrompere il trattamento LG ESC 2008

CONTROINDICAZIONI DEGLI ACE-I STORIA DI ANGIOEDEMA STENOSI BILATERALE DELL’A. RENALE POTASSIEMIA > 5 mEql/l CREATININEMIA > 2.5 mg/dl STENOSI AORTICA SEVERA

ACE escape Inibizione incompleta da parte degli ACE-inibitori dei sistemi renina angiotensina tissutali Incremento, dopo mesi di terapia, dei livelli plasmatici di angiotensina II e di aldosterone Sviluppo di strategie aggiuntive / alternative antagonisti dell’aldosterone bloccanti dei recettori dell’angiotensina II

FIGURE 23-8 Pathways of angiotensin II formation FIGURE 23-8 Pathways of angiotensin II formation. ACE = angiotensin converting enzyme; Ang-1 = angiotensin I; AT1R = angiotensin II type 1 receptor; AT2R = angiotensin II type 2 receptor; NE = norepinephrine.

Angiotensin System Angiotensinogen AT1 Angiotensin I Angiotensin II Vasoconstriction Cell growth Na/H20 retention Sympathetic activation Aldosterone Non-ACE Pathways (tonin, chymase, CAGE) Angiotensinogen Renin Angiotensin I AT1 Angiotensin II AT2 ACE Vasodilation Antiproliferation (kinins) Cough, Angioedema Bradykinin Inactive Fragments B2 ? Preconditioning

Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II Study Design NYHA II-IV; EF 40% N=3152 CAPTOPRIL 50 mg 3 times daily (N=1574) LOSARTAN 50 mg Daily (N=1578) Primary Endpoint: All-Cause Mortality J Card Fail 1999

ELITE II - Primary Endpoint: All-Cause Mortality - Captopril (n-1574) 250 Events 15.9 % over 1.5 years Losartan (n-1578) 280 Events 17.7 % over 1.5 years Probability of Survival p=0.16 Average Mean Mortality Rate = 11.0 % per year 0 100 200 300 400 500 600 700 Days of Follow-up Pitt, B. et al, Lancet 2000; 355:1582-87

Losartan Heart Failure Survival Study - ELITE II Withdrawal for Adverse Experience (Excluding Death) 20 Losartan (N=1578) Captopril (N=1574) ** ** p0.001 15 % of Patients 10 ** 5 ** Any AE Drug-Related AE Cough HF Preliminary Results - AHA ‘99

ELITE II CONCLUSIONS ELITE II did not confirm the hypothesis that losartan was superior to captopril in improving survival in patients with heart failure due to systolic left ventricular dysfunction ELITE II did confirm that losartan was significantly better tolerated than captopril with fewer discontinuations due to adverse experiences

ACE-inhibitors remain the therapy of choice ELITE II IMPLICATIONS ACE-inhibitors remain the therapy of choice Angiotensin II antagonists may be considered in patients in whom ACE-inhibitors are not tolerated

CHARM Programme 3 component trials comparing candesartan to placebo in patients with symptomatic heart failure CHARM Alternative CHARM Added CHARM Preserved n=2028 LVEF £40% ACE inhibitor intolerant n=2548 LVEF £40% ACE inhibitor treated n=3025 LVEF >40% ACE inhibitor treated/not treated Primary outcome for each trial: CV death or CHF hospitalisation Primary outcome for Overall Programme: All-cause death

CHARM-Alternative Patient disposition Median follow-up of 34 months Candesartan n=1013 Placebo n=1015 Completed Study n=1011 n=1014 Lost to follow-up n=2 n=1 2028 patients randomised NYHA II-IV LVEF  40%

CHARM-Alternative CV death or CHF hospitalisation % 50 406 (40%) Placebo 40 334 (33%) 30 Candesartan 20 10 CV death or 334 406 0.77 0.0004 hosp for CHF 33.0% 40.0% (0.66, 0.89) HR 0.77 (95% CI 0.67-0.89), p=0.0004 Adjusted HR 0.70, p<0.0001 1 2 3 3.5 years Number at risk Candesartan 1013 929 831 434 122 Placebo 1015 887 798 427 126

ARB Sono raccomandati nei pazienti intolleranti agli ace-inibitori, nei quali si sono dimostrati in grado di ridurre il rischio di morte per cause cardiovascolari e la necessità di ricovero per aggravamento dello scompenso cardiaco. (classe di raccomandazione I, livello di evidenza B) Linee Guida ESC 2008

Is the combination of an ARB and ACE-inhibitor more efficacious than ACE-inhibitor monotherapy ? AMI VALIANT 2002 CHF Val-HeFT 2000 CHARM 2002

Valsartan Heart Failure Trial

Study Design Randomized to 906 deaths (events reported) 5010 patients 18 yr; EF<40%; NYHA II–IV Receiving Standard Therapy including ACE inhibitors,diuretics digoxin, -blockers,(stratified randomization) Randomized to Valsartan 40 mg bid titrated to160 mg bid Placebo 906 deaths (events reported) J. N. Cohn et. al, J. Card. Fail. 1999; 5: 155-160

Val-HeFT: All-Cause Mortality Survival Probability 1.00 0.95 0.90 P = 0.8 0.85 0.80 Valsartan Placebo 0.75 0.70 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Time Since Randomization (mo) Cohn JN et al. N Engl J Med. 2001;345:1667-1675.

Val-HeFT: Heart Failure-Related Hospitalizations* 65 70 75 80 85 90 95 100 Valsartan Placebo Event-Free Probability 27.5% risk reduction P <0.00001 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Months *First hospitalization. Cohn JN et al. Circulation. 2000;102:2672b.

Combined Morbidity/Mortality in subgroups Favors Valsartan Favors Placebo % Patients All Patients 100 < 65 47 ³ 65 53 Male 80 Female 20 EF < 27 50 EF ³ 27 50 ACEI (Yes) 93 ACEI (No) 7 BB (Yes) 35 BB (No) 65 IHD (Yes) 57 IHD (No) 43 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2 1.3 1.4

CHARM Programme 3 component trials comparing candesartan to placebo in patients with symptomatic heart failure CHARM Alternative CHARM Added CHARM Preserved n=2028 LVEF £40% ACE inhibitor intolerant n=2548 LVEF £40% ACE inhibitor treated n=3025 LVEF >40% ACE inhibitor treated/not treated Primary outcome for each trial: CV death or CHF hospitalisation Primary outcome for Overall Programme: All-cause death

CHARM-Added Patient disposition Median follow-up of 41 months Candesartan n=1276 Placebo n=1272 Completed Study n=1273 n=1271 Lost to follow-up n=3 n=1 2548 patients randomised NYHA II-IV LVEF  40%

CHARM-Added: CV death or CHF hospitalisation % 50 538 (42.3%) Placebo 40 483 (37.9%) 30 Candesartan 20 10 HR 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011 Adjusted HR 0.85, p=0.010 1 2 3 3.5 years Number at risk Candesartan 1276 1176 1063 948 457 Placebo 1272 1136 1013 906 422

CHARM-Added: Secondary outcomes Cande- sartan Placebo p-value CV death 302 347 CHF hospitalisation 309 356 CV death, CHF hosp, 495 550 MI CV death,CHF hosp, 512 559 MI, stroke CV death,CHF hosp, 548 596 MI, stroke, revasc 0.029 0.014 0.010 0.020 0.015 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 candesartan better Hazard ratio placebo better

CHARM-Added: Prespecified subgroups, CV death or CHF hosp p-value for treatment interaction Candesartan Placebo Beta- Yes 223/702 274/711 blocker No 260/574 264/561 Recom. Yes 232/643 275/648 dose of No 251/633 263/624 ACE inhib. All patients 483/1276 538/1272 0.14 0.26 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 candesartan better Hazard ratio placebo better

ARB Sono raccomandati nei pazienti con persistente sintomatologia (classe NYHA II-IV) nonostante terapia ottimale con ACE-inibitori e beta-bloccanti a condizione che non ricevano anche antialdosteronici, nei quali si sono dimostrati in grado di ridurre la necessità di ricovero per aggravamento dello scompenso cardiaco. (classe di raccomandazione I, livello di evidenza A) Linee Guida ESC 2008

VALIANT Trial Design Eligible Patients 1 Acute MI >12 hours and <10 days 2 Signs or symptoms of CHF or LVD Stepwise titration, maximum tolerated dose Randomize (N = 14,808) Target Doses Captopril Captopril Valsartan C C 50 mg tid + 50 mg tid + 50 mg tid 50 mg 160 mg bid V V 80 mg bid 80 mg bid Primary End Point: All-Cause Mortality Pfeffer MA et al. Am Heart J. 2000;140;727-50.

ARBs Post MI OPTIMAAL (2002) VALIANT (2003) Comparators Losartan Valsartan Captopril Captopril Valsartan + Captopril Endpoint All-cause mortality

CONTROINDICAZIONI DEGLI ARB STENOSI BILATERALE DELL’A. RENALE POTASSIEMIA > 5 mEql/l CREATININEMIA > 2.5 mg/dl

MODALITA’ DI IMPIEGO DEGLI ARB INIZIARE CON DOSI BASSE (Candesartan 4-8 mg/die Valsartan 40 mg/bid) INCREMENTARE LA DOSE DOPO 2-4 SETTIMANE N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA : a un mese dall’inizio della terapia a 1 e 4 settimane dall’aumento della dose a 1, 3 e 6 mesi dopo la dose di mantenim. ogni 6 mesi successivamente Linee Guida ESC 2008

ALDOSTERONE fibrosi miocardica e vascolare riassorbimento sodio e ritenzione idrica ed escrezione di potassio a livello del nefrone distale stimolo alla sete (anche Angio II) attivazione simpatica e inibizione parasimpatica disfunzione barorecettoriale

RALES. NEJM 1999; 341: 709-17.

ARB in classe NYHA II AREA IN-CHF: EMPHASIS HF: canrenone 50 mg vs placebo in pz con scompenso cardiaco lieve-moderato (cl. NYHA II): riduzione del rimodellamento V sin, miglioramento della EF V sin, della classe NYHA, riduzione dei livelli di BNP, di morte ed ospedalizzazione per cause cardiovascolari EMPHASIS HF: eplerenone in pz con scompenso cardiaco lieve-moderato (cl. NYHA II): riduzione del rischio di morte cardiovascolare o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca

ANTIALDOSTERONICI Sono raccomandati in aggiunta ad ace-i, beta-bloccanti e diuretici : nello scompenso cardiaco avanzato (classe III-IV) per ridurre mortalità e morbidità (classe di raccomandazione I, livello di evidenza B) nel post-infarto in pazienti con disfunzione sistolica ventricolare e scompenso cardiaco o diabete (classe di raccomandazione I, livello di evidenza B) Linee Guida ESC 2008

EFFETTI COLLATERALI a 1 e 4 settimane dall’aumento della dose IPERPOTASSIEMIA INSUFFICIENZA RENALE GINECOMASTIA N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA : a 1 e 4 settimane dall’inizio della terapia a 1 e 4 settimane dall’aumento della dose a 1, 2, 3 e 6 mesi dopo la dose di mantenim. ogni 6 mesi successivamente

CONTROINDICAZIONI DEGLI ANTIALDOSTERONICI CREATININEMIA > 2.5 mg/dl o CLEARANCE < 30 ml/min POTASSIEMIA > 5 mEq/L TP. CON ACE-INIBITORI + SARTANI Dose iniziale 25 mg, da aumentare dopo 4-8 settimane SE CLEARANCE DELLA CREATININA < 50 mL/min ridurre la dose iniziale di spironolattone a 12.5 mg

I BETA BLOCCANTI: C’E’ANCORA RAGIONE DI TEMERLI ?

Effetti sfavorevoli dell’iperattivazione simpatica Downregulation dei recettori beta1 Cardiotossicità (apoptosi, necrosi) Ipertrofia e fibrosi miocardica (rimodellamento ventricolare) Tachicardia (ischemia miocardica, tempo di riempimento ventricolare) Aumento di PA per vasocostrizione periferica Induzione tachiaritmie Attivazione RAAS

Differenze farmacologiche dei b-bloccanti approvati per lo scompenso cardiaco Blocco Blocco Blocco ISA Effetti b1 b2 a1 ancillari Carvedilolo +++ +++ +++ - * Metoprololo +++ - - - - Bisoprololo +++ - - - - Nebivololo +++ - - - ** Carvedilolo, metoprololo e bisoprololo presentano importanti differenze farmacologiche: metoprololo e bisoprololo bloccano selettivamente i recettori ß1, invece carvedilolo è in grado di bloccare sia i recettori ß1 sia i recettori ß2 e i recettori a1. Inoltre carvedilolo possiede proprietà antiossidanti e antiproliferative, non condivise dagli altri farmaci della stessa classe. L’azione antiossidante, in particolare, potrebbe migliorare la disfunzione endoteliale e prevenire l’apoptosi, meccanismi potenzialmente importanti nella progressione dello scompenso cardiaco cronico. *antiossidante, antiproliferativo **proprietà vasodilatanti (nitrossido)

I grandi trials con beta bloccanti nello scompenso cardiaco TRIAL (anno) Farmaco PAZ(n.) Eziologia NYHA (I-IV) FE (%) FUP (mesi) MDC (‘93) Metoprololo 383 Idiopatica II-III 22% 5 CIBIS (‘94) Bisoprololo 641 Mista III 25% 21 ANZ trial (‘95) Carvedilolo 415 Ischemica I-III 29% 18 US-Trial (‘96) Carvedilolo 1094 23% 6,5 CIBIS II (‘99) Bisoprololo 2647 27% 16 MERIT-HF (‘99) Metoprololo 3991 28% 12 RESOLVD (‘00) Metoprololo 426 I-IV 6 BEST (‘01) Bucindololo 2708 III-IV 24 COPERNICUS (‘01) Carvedilolo 2289 19% 10,4 CAPRICORN (‘01) Carvedilolo 1959 32% SENIORS (’05) Nebivololo 2128 33%

b blockade in patients with heart failure Effects on total mortality and sudden death CIBIS-II (n=2647) MERIT-HF (n=3991) US Carvedilol (n=1014) Total Sudden Total Sudden Total Sudden 17.3% 11.8% 10.8% 7.8% 7.2% 6.3% 6.6% 3.8% 3.2% 3.6% 3.9% 1.7% p=0.001 p=0.04 p=0.0001 p=0.001 p=0.0001 p=0.0002 Carvedilol Placebo Bisoprolol Metoprolol

CAPRICORN, Lancet 2001; 357: 1385-90. 14

CAPRICORN, Lancet 2001; 357: 1385-90.

POSOLOGIA DEI BETA BLOCCANTI E’ importante iniziare la terapia SOLO in pazienti stabili e SEMPRE a DOSI MOLTO BASSE, seguite da incrementi graduali (raddoppiare la dose ogni 1-2 settimane, in accordo con la risposta clinica), sino a raggiungere la dose target o, comunque, la massima dose tollerata.

All’inizio della terapia l’azione cronotropa e inotropa negativa di questi farmaci può condizionare un transitorio peggioramento dei segni e sintomi di scompenso, determinare bradicardia, ipotensione, astenia. E’ necessario pertanto nella fase di titolazione un quotidiano controllo del peso corporeo e, ad ogni incremento della posologia, di FC e PA. Gli effetti favorevoli compaiono DOPO TRE MESI DI TRATTAMENTO

PEGGIORAMENTO DEI SINTOMI DI SCOMPENSO: aumentare la dose di diuretico o ACE-I, se non sufficiente ridurre la dose del beta-bloccante IPOTENSIONE: ridurre la dose dei vasodilatatori, se non sufficiente ridurre la dose del beta-bloccante BRADICARDIA: ridurre concomitanti farmaci bradicardizzanti, se non sufficiente ridurre la dose del beta-bloccante, interromperlo solo se strettamente necessario SEMPRE considerare la reintroduzione/aumento della dose del beta-bloccante quando il paziente si è stabilizzato

CONTROINDICAZIONI ALL’USO DEI BETA BLOCCANTI BPCO e asma bronchiale gravi (pz in terapia con b2 agonisti o steroidi) BAV di I grado con PR>280 msec o BAV di II grado tipo Mobitz 2 e di III grado, anche parossistici FC<50 bpm Ipotensione con PAS<90 mmHg Classe NYHA IV avanzata di grado severo o in terapia con inotropi per via e.v.

L’uso dei beta bloccanti nei pazienti affetti da scompenso cardiaco può rendersi problematico per le controindicazioni, la difficoltà nella titolazione dei farmaci, la presenza di pazienti che, in alcuni casi, peggiorano con la terapia.

Un gran numero di trials ha dimostrato che, nei pazienti con scompenso cardiaco, i betabloccanti aumentano la sopravvivenza, riducono le ospedalizzazioni e migliorano il quadro clinico e la qualità della vita.

I beta bloccanti dovrebbero fare parte integrante dell’arsenale terapeutico del paziente con scompenso cardiaco cronico.

“I beta-bloccanti rappresentano una ulteriore importante freccia nella faretra delle terapie farmacologiche dello scompenso cardiaco” E. Braunwald, N Engl J Med 2001; 344: 1711-12.

Stage A Therapy A Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACEI) IIa IIb III A ACEI can be useful to prevent HF in patients at high risk for developing HF who have a history of atherosclerotic vascular disease, diabetes mellitus, or hypertension with associated cardiovascular risk factors.

Stage A Therapy C Angiotension Receptor Blockers (ARBs) ARBs can be useful to prevent HF in patients at high risk for developing HF who have a history of atherosclerotic vascular disease, diabetes mellitus, or hypertension with associated cardiovascular risk factors. I IIa IIb III C

Stage B Therapy Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACEI) Beta-blockers and ACEIs should be used in all patients with a recent or remote history of MI regardless of EF or presence of HF. ACEI should be used in patients with a reduced EF and no symptoms of HF, even if they have not experienced MI.

Stage B Therapy B Angiotensin Receptor Blockers (ARBs) An ARB should be administered to post-MI patients without HF who are intolerant of ACEIs and have a low LVEF. I IIa IIb III B

Stage B Therapy Beta-Blockers Beta-blockers and ACEIs should be used in all patients with a recent or remote history of MI regardless of EF or presence of HF. Beta-blockers are indicated in all patients without a history of MI who have a reduced LVEF with no HF symptoms.

Stage B Therapy Therapies NOT Recommended Digoxin should not be used in patients with low EF, sinus rhythm, and no history of HF symptoms, because in this population, the risk of harm is not balanced by any known benefit. Calcium channel blockers with negative inotropic effects may be harmful in asymptomatic patients with low LVEF and no symptoms of HF after MI.

(Reduced LVEF with Symptoms) Stage C Therapy (Reduced LVEF with Symptoms) Angiotensin Enzyme Converting Inhibitors (ACEIs) ACEIs are recommended for all patients with current or prior symptoms of HF and reduced LVEF, unless contraindicated.

(Reduced LVEF with Symptoms) Stage C Therapy (Reduced LVEF with Symptoms) Angiotensin Receptor Blockers (ARBs) ARBs approved for the treatment of HF are recommended in patients with current or prior symptoms of HF and reduced LVEF who are ACEI- intolerant .

(Reduced LVEF with Symptoms) Stage C Therapy (Reduced LVEF with Symptoms) Beta-Blockers Beta-blockers (using 1 of the 3 proven to reduce mortality, i.e., bisoprolol, carvedilol, and sustained release metoprolol succinate) are recommended for all stable patients with current or prior symptoms of HF and reduced LVEF, unless contraindicated.

(Reduced LVEF with Symptoms) Stage C Therapy (Reduced LVEF with Symptoms) Addition of an aldosterone antagonist is recommended in selected patients with moderately severe to severe symptoms of HF and reduced LVEF. Creatinine should be less than or equal to 2.5 mg/dL in men or less than or equal to 2.0 mg/dL in women and potassium should be less than 5.0 mEq/L. Aldosterone Antagonists I IIa IIb III B

(Reduced LVEF with Symptoms) Stage C Therapy (Reduced LVEF with Symptoms) Diuretics Diuretics and salt restriction are indicated in patients with current or prior symptoms of HF and reduced LVEF who have evidence of fluid retention.

(Reduced LVEF with Symptoms) Stage C Therapy (Reduced LVEF with Symptoms) Digitalis I IIa IIb III B Digitalis can be beneficial in patients with current or prior symptoms of HF and reduced LVEF to decrease hospitalizations for HF.

(Reduced LVEF with Symptoms) Stage C Therapy (Reduced LVEF with Symptoms) ARBs (cont’d) The addition of an ARB may be considered in persistently symptomatic patients with reduced LVEF who are already being treated with conventional therapy. Routine combined use of an ACEI, ARB, and aldosterone antagonist is not recommended for Patients with current or prior symptoms of HF and reduced LVEF.

(Reduced LVEF with Symptoms) Stage C Therapy (Reduced LVEF with Symptoms) Calcium channel blocking drugs are not indicated as routine treatment for HF in patients with current or prior symptoms of HF and reduced LVEF. Therapies NOT Recommended

Stage D Therapy Medical Therapy Continuous intravenous infusion of a positive inotropic agent may be considered for palliation of symptoms in patients with refractory end-stage HF. Routine intermittent infusions of positive inotropic agents are not recommended for patients with refractory end-stage HF.

Algorithm for Heart Failure Neurohormonal Inhibiting Drug Therapy Evidence based recommendations Beta-blocker intolerance or contraindicated ACEI ACE Intolerance Beta-blocker ARBs Spironolactone, if not contraindicated in severe HF patients

Antitrombotici Nello scompenso cardiaco associato a FA, pregresso evento tromboembolico o trombo ventricolare mobile è indicata la terapia anticoagulante (I, A) In presenza di sottostante coronaropatia sono raccomandati i farmaci antiaggreganti (IIa, B) Nei pazienti con pregresso infarto è raccomandato l’impiego di aspirina o anticoagulanti orali (IIa, C) Non vi sono dimostrazioni sicure di un effetto favorevole dell’aspirina sulla sopravvivenza dei pazienti con scompenso

Antiaritmici Gli antiartimici di classe I dovrebbero essere evitati in quanto pro-aritmici (III, B) I beta-bloccanti riducono il rischio di morte improvvisa nello scompenso cardiaco (I, A) L’amiodarone è efficace nella maggior parte delle aritmie ventricolari e sopraventricolari (I, A), ma non ha alcun effetto sulla sopravvivenza.

Criteri di inclusione 18 anni Scompenso cardiaco di natura ischemica/non-ischemica Class NYHA dalla II alla IV Disfunzione ventricolare sinistra (FE 35%) FC 70 bpm Ritmo sinusale Documentata ospedalizzazione per peggioramento di scompenso cardiaco  12 mesi Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81. 99

Pazienti 6.558 randomizzati 3.268 Ivabradina 3.290 placebo 3.241 analizzati 2 persi al follow-up 3.264 analizzati 1 perso al follow-up Lancet. Online 29-08-2010

Caratteristiche basali Ivabradina 3.241 Placebo 3.264 Età media (anni) 60,7 60,1 Maschi, % 76 77 Eziologia ischemica, % 68 67 NYHA II, % 49 NYHA III/IV, % 51 Precedente IM, % 56 Diabete, % 30 31 Ipertensione, % 66 Lancet. Online 29-08-2010

in base a FC e tollerabilità Disegno dello studio Ivabradina 5 mg bid Ivabradina 2.5, 5, or 7.5 mg bid in base a FC e tollerabilità Screening 7 a 30 gg Placebo, bid D0 D14 D28 M4 Ogni 4 mesi 3,5 anni Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81. 102

Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per scompenso cardiaco End-point primario Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per scompenso cardiaco 6 12 18 24 30 Mesi 40 20 10 Rischio di eventi (%) 3 Placebo* N = 6.505 NYHA II-IV - 18% Ivabradina* p < 0,0001 * In aggiunta a Beta-bloccanti (89%), ACE-inibitori (91%), Diuretici (90%) Lancet. Online 29-08-2010

Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per scompenso cardiaco End-point primario Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per scompenso cardiaco 40 Placebo* N = 6.505 NYHA II-IV - 18% 30 Rischio di eventi (%) Ivabradina* 20 p < 0,0001 10 Mesi 3 6 12 18 24 30 * In aggiunta a Beta-bloccanti (89%), ACE-inibitori (91%), Diuretici (90%) Lancet. Online 29-08-2010

Ospedalizzazione per scompenso Rischio di eventi (%) 30 Placebo* - 26% 20 Ivabradina* 10 p < 0,0001 Mesi 6 12 18 24 30 * In aggiunta a Beta-bloccanti (89%), ACE-inibitori (91%), Diuretici (90%) Lancet. Online 29-08-2010

Sottogruppi prespecificati Età <65 anni ≥65 anni Sesso Maschi Femmine Beta-bloccanti No Si Eziologia dello scompenso cardiaco Non-ischaemico Ischaemico Classe NYHA NYHA II NYHA III or IV Diabete No Si Ipertensione No Si FC basale <77 bpm ≥77 bpm 0.5 1.0 1.5 Hazard ratio A favore di Ivabradina A favore di Placebo Lancet. Online 29-08-2010

Effetti collaterali Pazienti con Effetti collaterali Ivabradina N=3.232, n (%) Placebo N=3.260, n (%) Bradicardia sintomatica 150 (5%) 32 (1%) Bradicardia asintomatica 184 (6%) 48 (1%) Fosfeni 89 (3%) 17 (1%) Visione confusa 17 (0.5%) 7 (0.2%) Lancet. Online 29-08-2010

GRAZIE PER L'ATTENZIONE !!!