UCO di Clinica Psichiatrica GLI STATI MISTI CLASSIFICAZIONE E TERAPIA E. AGUGLIA UCO di Clinica Psichiatrica Università di Trieste

sono caratterizzati dalla contemporanea presenza di manifestazioni Gli Stati Misti sono caratterizzati dalla contemporanea presenza di manifestazioni psicopatologiche della depressione e della mania.

Stati misti instabili: alternanza rapida di sintomi contropolari Per Stato Misto si intende la contemporanea presenza di sintomi contropolari durante tutto l’episodio del disturbo dell’umore. Stati misti instabili: alternanza rapida di sintomi contropolari Costituiscono terza polarità del disturbo maniaco-depressivo Berner et al. Am J of Psych. 1983

Gli Stati Misti costituiscono un sottogruppo difficile trattamento peggiore outcome rispetto a mania e depressione pure più alta percentuale di comorbidità con abuso di sostanze tendenza alla psicosi ideazione e condotta suicidaria

Manca a tutt’oggi una rigorosa e unanimamente riconosciuta classificazione psicopatologica che possa guidare studi attendibili sul trattamento

Epidemiologia Costituiscono un gruppo consistente 45.4% dei pazienti ricoverati con un episodio acuto di mania Dell’Osso et al. Europ Arch of Psich Clin Neurosc. 1991 Studi di prevalenza dipendono dal criterio classificativo Criteri DSM: 6.7% Criteri diagnostici allargati: 37% Akiskal et al. J of Affect Disor. 1998

Epidemiologia Gli stati misti sono più frequenti in disturbo bipolare rispetto a unipolare Sato et al. Acta Psich Scand. 2003 Familiarità per disturbo bipolare> disturbo unipolare Durata dell’episodio misto> episodio depressivo, che è più duraturo di un episodio maniacale Freeman et al Psych Clin of North Amer. 1999

Problematiche aperte: Individuazione di criteri operativi attendibili e validi Distinzione dalle sindromi appartenenti allo spettro schizofrenico Corretta collocazione diagnostica della depressione agitata, delle forme psicotiche e delle forme attenuate Studi condotti ad hoc per la valutazione del trattamento

Nosografia classica Kraepelin 1921 Commistione di sintomi delle due polarità che si manifestano : nella tonalità affettiva nel contenuto e nel corso del pensiero nell’attività motoria. Individuò 6 forme

Depressione con fuga delle idee Mania con inibizione motoria Mania depressa Umore Motricità Ideazione - + Depressione Agitata Mania improduttiva Stupor maniacale Depressione con fuga delle idee Mania con inibizione motoria Kraepelin, 1921

Nosografia Goodwin e Jamison, 1990 Mood Depressed Euphoric Irritable Presenza simultanea di qualsiasi sintomo depressivo o maniacale in episodio di polarità opposta Mood Depressed Euphoric Irritable Labile Hostile Cognitive and Perceptual Distraibility Grandiosity Flight of ideas Delusions (depressive) Delusions (non depressive) Auditory allucinations Disorientation Activity and Behaviour Increased psychomotor activity Insomnia Pressured speech Decreased sexual interest Suicidal threats or attempts Increase alchool intake Anxiety

Nosografia Contemporanea o alternata presenza di sintomi contropolari Perugi et al. J Affect Disord. 1999

DSM IV Soddisfatti criteri per episodio maniacale e depressivo maggiore (eccetto la durata), quasi ogni giorno per almeno una settimana Compromissione funzionamento sociale, lavorativo, interpersonale. Richiesta l’ospedalizzazione. Presenti manifestazioni psicotiche C. Escludere uso di sostanze o condizione medica

Proposte nosografiche recenti Due principali quadri clinici: Stato misto maniacale Stato misto depressivo Berk et al. Austr and N.Zel J of Psych. 2005 Forme stabili = mania mista e depressione mista Forme instabili = forma a cicli rapidi (Maggini 2000)

Stato Misto Maniacale

Stato Misto Maniacale (Mixed Mania) Forma di mania severa con umore disforico ed irritabile Maggior prevalenza sintomi psicotici Cattiva risposta a terapia con Litio Prevalenza 31% ricoverati Più comune fra le donne Alta comorbidità disturbo ossessivo-compulsivo, attacchi di panico, abuso di sostanze, suicidio

Mania Mista Prevalenza 5-70% dei ricoveri per mania Freeman McElroy et al. Psy Clin of North Am. 1999 31% prevalenza media McElroy et al. Am J Psych. 1992

179 pz ospedalizzati per mania acuta Mania Mista Prevalenza 179 pz ospedalizzati per mania acuta 58% mania classica 38% stato misto o mania disforica 4% rapid cycling Bowden et al. J of the Amer Med Ass. 1994

Maggiore nel sesso femminile Mania Mista Prevalenza di genere Maggiore nel sesso femminile Perugi, Akiskal et al. J of Affect Disord. 1999 Familiarità Sia per disturbo bipolare che per depressione unipolare McElroy et al. Compr Psych. 1995 Per disturbo bipolare Dell’Osso et al Eur Arch Psych Clin Neurosc. 1991

Tardivo. E’ un criterio peggiorativo Mania Mista Esordio Tardivo. E’ un criterio peggiorativo Kraepelin 1931; Dell’Osso et al. Eur Arch Psych Clin Neurosc. 1991 Strakowsy et al. Am J Psych. 1992 Esordio anche in adolescenza McElroy et al. Am J Psych. 1997

Mania Mista Temperamento Elevata percentuale di disregolazione temperamentale Temperamento ciclotimico ed irritabile frequentemente rappresentato Akiskal et al. J Affect. Disord. 1998

Rispetto a mania classica Mania mista Rispetto a mania classica Più alta prevalenza di sintomi psicotici Più alto numero di ospedalizzazioni Perugi G., Akiskal H. et al. J Affect Disord. 1999

Sintomi più frequenti Mania Classica Mania Mista Attivazione motoria Accelerazione del pensiero Logorrea Diminuito bisogno di sonno Umore disforico Irritabilità Labilità dell’umore Ansia Senso di colpa Ideazione suicidaria Cassidy et al. J Affect. Disord. 1998

Dimensioni nello stato misto maniacale Mania mista Dimensioni nello stato misto maniacale Depressione Dist. Sonno Mania Irritabilita Paranoia Analisi fattoriale, Behavior Rating Items From SADS 105 pz ricoverati con diagnosi di Mania DSM-III-R Dimensioni valutate: Depressione, Disturbi del sonno, Mania, Irritabilità-Paranoia Depression factor; d=0.15, p<0.05 for sleep disturbancen.s., for mania; d=0.05, n.s., for irritability/paranoia). Sato et al. Am J of Psich. 2002

Ideazione suicidaria presente 24 su 44 pz con mania mista Rischio suicidario Ideazione suicidaria presente 24 su 44 pz con mania mista 1 su 49 pz con mania classica Dilsaver et al. Am J of Psych. 1994

Stato Misto Depressivo

Depressione Mista (Mixed Depression) Più difficile inquadramento Depressione con agitazione motoria o psichica La depressione agitata secondo alcuni autori andrebbe inclusa in questo gruppo Benazzi et al. Eur Psych. 2004

Episodio depressivo maggiore con intra-episodi Depressione Mista Criteri diagnostici Episodio depressivo maggiore con intra-episodi 2 o più sintomi maniacali 3 o più sintomi ipomaniacali (irritabilità, distraibilità, pensiero accelerato, ridotto bisogno di sonno, grandiosità, logorrea) Benazzi et al. J Affect Disord. 2001

Depressione maggiore con almeno 2 fra i seguenti: Agitazione motoria Depressione Mista Criteri diagnostici Depressione maggiore con almeno 2 fra i seguenti: Agitazione motoria Agitazione psichica Elevata tensione interna Accelerazione del pensiero Koukopulos et al. Psych Clin of North Amer. 1999

Depressione Mista Per la diagnosi occorre valutare oltre al tono dell’umore i seguenti parametri Energia Sintomi vegetativi Sfera cognitiva Cassano et al. J Affect Disord. 1999

25% dei pz bipolari con depressione ha una depressione agitata con Depressione Mista Prevalenza 25% dei pz bipolari con depressione ha una depressione agitata con Accelerazione flusso del pensiero Logorrea Attivazione motoria Aggressività Ideazione paranoidea Benazzi et al. Ann Clin Psych. 2002 Koukopulos. Psych Clin of North Amer. 1999

Studio su 161 pz ambulatoriali Stato misto depressivo: 73.3% bipolari Depressione Mista Prevalenza Uno stato misto depressivo è più frequente in disturbo bipolare che unipolare I pz del gruppo unipolare hanno frequente familiarità per disturbo bipolare Sato et al. Acta Psych Scand. 2003 Studio su 161 pz ambulatoriali Stato misto depressivo: 73.3% bipolari 27.75% unipolari Benazzi et al. J Affect Disord. 2001

Depressione Mista Prevalenza Studio su 151 unipolari e 226 bipolari La depressione agitata è più frequente tra i bipolari che tra unipolari Depr Agitata Depr Non Agitata Unipol 20 % 45,8% Bipol 80% 45,1% Benazzi et al. Annals of Clinical Psych. 2002

Presenza di stintomi maniacali in episodio depressivo Depressione Mista Presenza di stintomi maniacali in episodio depressivo Pz con depressione mista: basso punteggio con scale valutazione mania Swann et al. J Affect Disord. 1993

Depressione Mista - Depressione resistente Follow up 61 pz con depressione resistente Aggiunta di litio o lamotrigina come augmentation therapy: risposta terapeutica 80% venne poi fatta diagnosi disturbo bipolare Stato misto depressivo? Sharma et al. J Affect Disord. 2004

Diagnosi differenziale Depressione Mista Diagnosi differenziale Depressione ansiosa: manca accelerazione del pensiero, agitazione psicomotoria e aumento della libido Disturbo borderline: manca la ciclicità Depressione agitata: caratterizzata da agitazione psicomotoria Cicli rapidi: rapida alternanza, ma non commistione di sintomi delle polarità opposte

Strakowski et al. Am J of Psich. 1996 Mania Mista Rischio suicidario Il rischio suicidario è maggiore in pz con stato misto rispetto a mania 62 pz vs 1 pz. Studio su 184 pz Strakowski et al. Am J of Psich. 1996

Terapia Litio Cattiva risposta: non riduce i sintomi maniacali e potenzia quelli depressivi Woods et al. Am J of Psych 2001 Non impiegato in monoterapia;eventualmente in aggiunta ad altri stabilizzatori dell’umore Sachs et a. Clin Psych. 2003 Prien et al. J Affect Disord. 1988

Terapia Litio Risposta al litio in 20 pz con Mania acuta e Stato misto Himmelhoch et al. Psychopharm Bull. 1996

19 pz, Mania Acuta, CBZ vs PLB. Pots et al. Psych Reas. 1987 Terapia Carbamazepina Indicato come prima scelta da solo o associato ad altro stabilizzatore o antipsicotico atipico Dilsaver et al. Biol Psych. 1996 19 pz, Mania Acuta, CBZ vs PLB. Pots et al. Psych Reas. 1987

Terapia Carbamazepina Indicato come prima scelta da solo o associato ad altro stabilizzatore o antipsicotico atipico Riduzione disforia e sintomi depressivi Non significativo miglioramento dei sintomi depressivi Post et Uhde. Psych Res. 1987 Riduzione sintomi depressivi negli stati misti migliore che sintomi depressivi isolati Dilsaver et al. Biol Psych. 1996

Terapia Valproato Si è dimostrato superiore al placebo nel ridurre i sintomi degli stati misti, specie se presenti sintomi della sfera depressiva Golberg et al.Psychopharmacol Bull. 1996 Swann et al. Arch Gen Psych. 1998 Buona risposta in profilassi Calabrese et al. Am J of Psych. 1990

Terapia Valproato weeks Acute mania or mixed state, 154 inpatients over 16 weeks, lithium vs divalproex vs plb Schwann et al. Am J of Psich. 1999

Terapia Altri anticonvulsivanti Lamotrigina, gabapentin, oxcarbamazepina,topiramato Mancano studi controllati sullo stato misto Eventuale indicazione in monoterapia o associati ad altro stabilizzatore Lamotrigina migliora sintomatologia depressiva Chengappa et al. Bip Dis. 2000, 2001.

Terapia Lamotrigina Sintomi depressivi Sintomi maniacali Studio di 48settimane su 31 pz Ipomaniacali, Maniacali, Stato Misto Riduzione dei sintomi depressivi (17-HDRS) Riduzione dei sintomi maniacali (MMRS) Calabrese et al. Am J of Psych. 1999

Terapia elettroconvulsivante Trattamento episodio acuto e non-responders Dilsaver et al. Am J of Psych 1993 e Biol Psych. 1996 Small et al. Arch Gen Psych. 1989 I pz con stato misto hanno bisogno di un numero maggiore di sedute rispetto a pz solo con mania o depressione Ciaparelli et al. J Clin Psych. 2001

Terapia Antipsicotici Studi condotti su pz bipolari, non per valutare solo gli stati misti Occorrono dati su sottopopolazione con stato misto depressivo

Terapia Antipsicotici tipici Usati da soli o in combinazione con litio per rapido controllo sintomi maniacali acuti in episodio misto Sachs et al. J of clinical Psych. 2003 Collom, Vieta et al. Arch Gen Psych. 2003

Terapia Antipsicotici tipici vs atipici Aloperidolo (219 pz) vs Olanzapina (234 pz) Mania acuta e stato misto, 12 weeks Non differenza significativa Tohen et al. Arch Gen of Psich. 2003

Terapia Antipsicotici tipici vs atipici Acute Mania, 150 pz, double blind, Alo + Li o Vlp vs Risper + Li o Vlp vs Plb Aloperidolo e Risperidone entrambi più efficaci del placebo Sachs et al. Am J of Psich. 2002

Terapia Risperidone Studi su gruppi di pazienti con mania e stato misti Riduzione sia dei sintomi maniacali che depressivi in popolazione di bipolari doppio cieco paragonato a placebo e aloperidolo Segal, Berk. Clin Neuropsy. 1998 Vieta et al. Clin Psych 2001

Terapia Risperidone Risperidone + Mood Stab 75 pz vs Plb + Mood Stab 76 pz mania e stati misti Yathman et al. Brith Journ of Psich. 2003

Terapia Risperidone In associazione a stabilizzanti dell’umore (litio, carbamazepina, divalporato) riduce sintomi maniacali in pz bipolari Sachs et al. Am J of Psych. 2002 Vieta et al. J Clin Psychopahrm. 1998 Risperidone associato a litio ha efficacia paragonabile ad aloperidolo associato a litio per ridurre sintomi maniacali Segal, Berk. Clin Neuropsy. 1998

Terapia Olanzapina Usata in monoterapia è efficace su stati misti e su mania, con riduzione della durata dei sintomi depressivi Tohen, Jacobs et al. Arch Gen Psych. 2000

Terapia Olanzapina 115 pz con mania acuta o stato misto 4 sett doppio cieco randomizzato Olanzapina vs Placebo il 50% Responderes Tohen et al. Arch Gen Psyc. 2000

Terapia Olanzapina Estimates of Time to Remission for Subjects in a 3-Week Randomized, Double-Blind Trial of Divalproex and Olanzapine in the Treatment of Acute Mania or Mixed State Remission was defined as endpoint score 12 on the Young Mania Rating Scale. Significantly shorter time to remission in the olanzapine group (2=4.45, df=1, p<0.04, log-rank test). Tohen, Jacobs et al. Arch Gen Psych. 2000

Terapia Olanzapina Associata a litio o divalproato è più efficace rispetto a stabilizzante in monoterapia, anche a lungo termine (studio 49 sett) Tohen, Sanger et al. Am J of Psych. 1999 Baker et al. J Clin Psychofarmacol. 2003

Terapia Olanzapina Se associata a due stabilizzanti dell’umore (litio + divalproato o litio + carbamazepina) la cui risposta è parziale, è più efficace Tohen, Chengappa et al. Arch Gen Psych. 2002

Miglioramento della sintomatologia Terapia Clozapina Miglioramento della sintomatologia 19 pz Maniac or Mixed State Clz vs 19 pz Usual Treatment 1 year, p>0.01 Suppes et al. Am Psych Ass.1999

Terapia Quietapina Mancano studi specifici su stati misti, ma in mania buona risposta sintomi fase acuta Reinstein et al. Annual Meeting of Psych Ass. 1999.

Terapia Aripiprazolo Dimostrata efficacia nel ridurre sintomi in mania. Mancano dati mirati su stati misti Jody et al. 33° Coll Intern Neuropsychophamacol Congress. 2002

Terapia Antidepressivi Controindicati; peggiorano la sintomatologia Kruger et al. Bip Dis. 2005

Conclusioni Gli stati misti rappresentano una condizione acuta del disturbo bipolare di difficile diagnosi e terapia, con un decorso meno favorevole Necessità di individuare rigorosi criteri diagnostici per corretto inquadramento e terapia

Conclusioni Fare attenzione a sintomi quali umore irritabile, accelerazione flusso del pensiero, aumento dell’energia e dell’aggressività in pz con depressione Schwarzman, Lafer. Riv Brasil Psiqu. 2004

Conclusioni Se gli stati misti depressivi non vengono identificati ma trattati come stati depressivi classici vi è un peggioramento della sintomatologia dell’episodio, aumento rischio suicidario, peggioramento del decorso Indagare sempre la storia e la familiarità sia per episodi affettivi che per suicidarietà