CHARLES EDUARD BROWN SEQUARD Università di Genova 1

1 GIUGNO 1889 - PARIGI RIUNIONE DELLA SOCIETA’ DI BIOLOGIA C.E. Brown Séquard: “Prima di iniziare la mia presentazione formale devo raccontarvi dei miei ultimi esperimenti. Ho 72 anni. Il mio vigore naturale si è ridotto negli ultimi 10 anni. Mi sono iniettato … e … le iniezioni mi hanno ringiovanito di 30 anni.” Università di Genova 2

“Il 15 maggio scorso, con l’assistenza dei signori d’Arsonval e Henoque, ho rimosso un testicolo ad un cane molto vigoroso di 2-3 anni. Tagliato l’organo in piccoli frammenti, questi sono stati posti in un mortaio con un po’ d’acqua e triturati in modo da ottenere quanto più succo possibile. Aggiunta ulteriore acqua, ho versato (il materiale) in un eccellente carta da filtro. Il processo di filtrazione è avvenuto lentamente … e ha prodotto quattro centimetri cubici e mezzo di un liquido rosato piuttosto trasparente” Università di Genova 3

“Prima del 15 maggio, giorno della mia prima iniezione, ero così debole che ogni mezz’ora circa di lavoro in piedi dovevo mettermi a sedere. Il giorno seguente, e ancor più in seguito, ho subito una mutazione radicale. Ho recuperato almeno tutta la forza che avevo molti anni fa. L’intenso lavoro di laboratorio non mi stanca più” Università di Genova 4

RILEVANZA DELL’ESPERIMENTO ERRORI METODOLOGICI Un caso solamente Coinvolgimento personale Mancanza di controllo RILEVANZA DELL’ESPERIMENTO Concetto di “secrezione interna” Università di Genova 5

ENDOCRINOLOGIA SCIENZA CHE STUDIA GLI ORMONI SCIENZA DELLE COMUNICAZIONI CELLULARI Università di Genova 6

Ormone: definizione Dalla lingua greca όρμάω - "mettere in movimento" E’ un messaggero chimico che trasmette segnali da una cellula (o un gruppo di cellule) ad un'altra cellula (o altro gruppo di cellule). E’ prodotto da un organismo con il compito di modularne il metabolismo e/o l'attività di tessuti ed organi dell'organismo stesso. Università di Genova 7

ORMONI Gli ormoni sono prodotti da ghiandole endocrine, che li riversano nei liquidi corporei. Gli ormoni a seconda delle loro secrezione possono essere classificati come ormoni endocrini: secreti nel sangue, vengono trasportati mediante il circolo sanguigno alle cellule bersaglio. ormoni paracrini: secreti nello spazio extracellulare ormoni autocrini: hanno come cellula bersaglio la stessa cellula che li ha secreti.

Meccanismo di azione degli ormoni endocrino Cellula endocrina autocrino Cellula endocrina cellula bersaglio Vaso Cellula non bersaglio Ogni ormone può svolgere funzioni multiple paracrino cellula bersaglio Ogni funzione può avere una regolazione ormonale multipla Cellula endocrina

Principali ormoni classificati in base alla struttura chimica

Ipotalamo E’ la parte ventrale anteriore del diencefalo Neurosecrezione: Capacità di produzione, trasporto e secrezione in circolo di ormoni da parte delle cellule nervose. Controlla la funzione ipofisaria. Controlla anche altre funzioni come l’appetito, la sete, la temperatura corporea, il sonno e l’emotività

Neuroni magnicellulari dei nuclei sovraottico e paraventricolare Neuroni parvicellulari dei nucleo sopraottico, arcuato e area periventricolare I terminali assonici dei neuroni ipotalamici che contengono gli ormoni ipofisiotropi terminano nell’eminenza mediana dove è situato il primo plesso capillare del sistema portale ipofisario. In questo modo i neurosecreti raggiungono direttamente le cellule ipofisarie saltando la circolazione periferica

Neurosecreti ipotalamici Neurosecreto Abbreviazione Struttura chimica Ormone stimolato Ormone inibito Ormone rilasciante la tireotropina TRH 3 aa TSH e PRL Ormone rilasciante le gonadotropine LHRH o GnRH 10 aa LH e (meno) FSH Ormone (i) rilasciante il GH GHRH 40-44 aa GH Ormone inibente il GH (somatostatina) GHRIH 14 aa GH e TSH Ormone rilasciante l’ACTH CRH 41 aa ACTH Ormone inibente la prolattina PIF Dopamina PRL peptide vasoattivo intestinale VIP 28 aminoacidi

ipofisi

Ipofisi Peso = 500-900 mg

Ipofisi posteriore (neuroipofisi) formata da 1) Cellule gliali o pituiciti 2) Assoni di cellule nervose i cui somi sono localizzati in alcuni nuclei ipotalamici tra cui: Nucleo sovraottico Nucleo paraventricolare ormoni secreti VASOPRESSINA o ADH con elevata attività antidiuretica e pressoria OSSITOCINA con attività sull’utero durante il parto e di favorire la secrezione lattea

Neuroipofisi: ADH (vasopressina) L’ADH svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento dei liquidi corporei La produzione di ADH è stimolata in situazioni in cui vi è perdita di liquidi

ADH Azioni biologiche Dotto collettore Muscolatura liscia dei vasi RV2 H2O L’ADH fa sì che la maggior parte dell’acqua filtrata dal rene venga riassorbita. Infatti, in assenza totale di ADH la quantità di urina emessa nelle 24 ore sarebbe di 15-20 litri! Vasocostrizione

Regolazione della secrezione di ADH

Ormoni dell’ipofisi anteriore (adenoipofisi) TROPINE: Ormoni dell’ipofisi anteriore (adenoipofisi) ORMONE P.M. (D) ORGANO BERSAGLIO Ormone della crescita GH (somatotropina) 21.500 Fegato (IGF1) Prolattina PRL 22.000 Mammella Ormone follicolo stimolante FSH (gonadotropina) 30.000 Ovaio (F), testicolo (M) Ormone luteinizzante LH Ormone tiroidostimolante TSH (tireotropina) 28.000 Tiroide Ormone adrenocorticotropo ACTH (corticotropina) 4.500 Surrene

SISTEMA NERVOSO CENTRALE DA A NA 5-HT GABA ACH ISTAMINA STIMOLI ESOGENI ED ENDOGENI

Gli assi endocrini seguono un meccanismo di regolazione feedback: Ipotalamo La secrezione di un ormone è regolata dalla concentrazione dell’ormone stesso o da funzioni ad esso correlate I feedback possono essere: NEGATIVI (più frequenti) o POSITIVI Feedback ultracorto Ormoni ipotalamici Feedback corto Ipofisi Ormoni ipofisari Feedback lungo Ghiandole bersaglio Ormoni

Ormoni ipofisari

Tempistica dei prelievi Somministrazione di farmaci Ritmi biologici Il nucleo ipotalamico soprachiasmatico è sede del principale orologio biologico endogeno Definizione: ripetizione cadenzata di fenomeni fisiologici che si verificano con frequenza variabile Infradiani periodo inferiore alle 24 ore secrezione di GH e PRL in rapporto alle diverse fasi del sonno Circadiani con periodo di circa 24 ore secrezione ritmica dell’ ACTH che determina ritmo del cortisolo con nadir alle 24 e zenit alle 6-8 del mattino. Ultradiani periodo superiore alle 24 ore ciclo mestruale Tempistica dei prelievi Somministrazione di farmaci

Ormoni ipofisi anteriore (TROPINE) Corticotropina-lipotropina: ACTH Glicoproteine LH FSH TSH Somatomammotropine GH PRL

Asse tireotropo T3 TRH TSH T4 + -

Regolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide

Ormoni ipofisi anteriore (TROPINE) Corticotropina-lipotropina: comune precursore proopiomelanocortina (POMC) ACTH α-MSH β-lipotropina β-endorfina Glicoproteine α-subunità comune β-subunità specifica LH FSH TSH Somatomammotropine GH PRL

REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE DI GONADOTROPINE

+ - PRL Asse gonadotropo GnRH FSH-LH progesterone estrogeni testosterone GnRH FSH-LH estrogeni inibina PRL + -

Ormoni ipofisi anteriore (TROPINE) Corticotropina-lipotropina: ACTH Glicoproteine LH FSH TSH Somatomammotropine GH PRL

SISTEMA GH-IGF IGF-I GH Y -

Asse GH-IGF-IGFBP GHRH GH IGFBP proteases SS ALS IGFBP-3 IGFBP-5 IGFBP-1 IGFBP-2 IGFBP-6 IGF -I IGF -I IGFBP proteases free IGF-I Università di Genova

Ormoni ipofisi anteriore (TROPINE) Corticotropina: ACTH Glicoproteine LH FSH TSH Somatomammotropine GH PRL

ASSE IPOFISI SURRENE: adrenocorticotropo

Asse adrenocorticotropo CRH-ADH ACTH cortisolo + -

Ormoni ipofisi anteriore (TROPINE) Corticotropina: ACTH Glicoproteine LH FSH TSH Somatomammotropine GH PRL

Asse lattotropo riflesso estrogeni PRFs (?) PRL DA spinale + -

regolazione soprattutto inibitoria Regolazione PRL regolazione soprattutto inibitoria

PROLATTINA

Prolattina (PRL) Ormone largamente diffuso nei vertebrati In varie specie ha azioni molto diverse: Controllo della crescita Controllo di aspetti comportamentali [comportamento materno (parental behaviour) e induzione del legame alla struttura domestica (homing)] Metabolismo. Diminuzione della libido nel periodo post-orgasmico.

Azioni biologiche della PROLATTINA Inizia e sostiene la lattazione Esplica l’azione lattogena dopo il parto: il riflesso della suzione mantiene elevata la secrezione di prolattina Prepara la ghiandola mammaria durante la gestazione insieme a estrogeni, progesterone, lattogeno placentare

Prolattina (PRL) Il ruolo fisiologico preparare durante la gravidanza, in sinergismo con estrogeni e progesterone, la ghiandola mammaria alla lattazione I suoi livelli nel sangue durante la gestazione aumentano progressivamente Durante il puerperio sarà il neonato a stimolarne la produzione attraverso la suzione del capezzolo La Prolattina nel puerperio contrasta la riattivazione dell'ovaio e determina attraverso un sofisticato arco nervoso che parte dal capezzolo e raggiunge le regioni diencefaliche.a la tipica assenza delle mestruazioni (amenorrea) che segue il parto per un periodo più o meno lungo, dipendente proprio dal protrarsi dell'allattamento. Al di fuori della gravidanza e del puerperio non ha una funzione particolare e normalmente i suoi livelli nel sangue sono abbastanza bassi con concentrazioni più basse al mattino e più alte durante la notte.

Dati epidemiologici Mortalità generale 8,09 per mille Malattie endocrine 0.30 Tumori 2.37 Patologia cronica diabete 3,7 % ipertensione arteriosa 11,7 % osteoporosi 4,8 % tiroide 0.8 %

Prevalenza delle diverse patologie endocrine Casi/milione Ipofisarie 1.300 Tiroidee 82.000 Paratiroidee 700 Surrenaliche 240 Diabete 31.000 Obesità 100.000

PATOLOGIA IPOFISARIA E IPOTALAMICA

PATOLOGIA DA DIMINUITA PRODUZIONE DI ORMONI DELL’IPOFISI ANTERIORE PANIPOPITUITARISMI Cause di ipopituitarismo “primitivo” Adenomi ipofisari Craniofaringiomi e altri tumori cerebrali Tumori maligni metastatizzanti Empty sella Necrosi ipofisaria post partum Ipopituitarismo idiopatico ( autoimmune? ) Trombosi del seno cavernoso Infarto ipofisario post traumatico/ICTUS cerebri Aneurismi carotide Ascesso sellare/ lesioni infettive Cause iatrogene ( chirurgiche –radianti ) altre

Deficit isolato di ormoni ipofisari Deficit isolato di gonadotropine Il più frequente casi familiari e sporadici ( es: sindrome olfatto genitale) Deficit isolato di GH forma sporadica e familiare Deficit isolato di TSH ipotiroidismo + amenorrea Deficit isolato di ACTH anoressia –astenia-ipotensione-episodi di ipoglicemia

Tumori della regione ipofisaria IPOFUNZIONE IPERFUNZIONE A) Ipofisi anteriore prevalenza 0.02% 40-50% adenomi PRL secernenti (micro e macroadenomi) 20-25% adenomi GH secernenti (prev. macroadenomi) 8-10% adenomi ACTH secernenti (prev. microadenomi) 1-2% adenomi secernenti LH/FSH o TSH (prev. macroadenoma) 25% adenomi non secernenti (micro e macroadenomi) B) Ipofisi posteriore Ganglioneuroma, astrocitoma C)Tumori paraipofisari Craniofaringioma 3-4% di tutti i tumori endocranici, benigno ma difficile la sua asportazione totale pinealoma, cordoma, glioma dei vasi ottici, meningioma, tumori metastatici secondari microadenomi: < 1 cm macroadenomi: > 1 cm

Patologia da IPERSECREZIONE degli ormoni dell’ipofisi anteriore GONADOTROPINE Pubertà precoce nel bambino Nell’adulto è rarissima TSH Ipertiroidismo, molto raro ACTH m. di Cushing GH Gigantismo nel bambino Acromegalia nell’adulto PROLATTINA Amenorrea e/o galattorrea nella donna. Impotenza ed ipogonadismo nel maschio

Iperprolattinemia La patologia più frequente del sistema ipotalamo-ipofisario Patologica: Lesioni ipotalamiche o del peduncolo ipofisario: Tumori ipotalamici, lesioni granulomatose, Lesioni infiammatorie Patologia espansiva ipofisaria: Da produzione autonoma Prolattinomi adenomi misti Da decompressione ipotalamo-ipofisaria Adenomi ipofisari, sella vuota Altre cause: Ipotiroidismo primario Policistosi ovarica Lesioni della regione toraco mammaria Insufficienza renale, Cirrosi epatica Sindromi paraneoplastiche Idiopatica Fisiologica: sonno pubertà nella donna gravidanza, allattamento, stimolazione dei capezzoli, orgasmo (F) Farmacologica: Antagonisti dopaminergici: Fenotiazine: clorpromazina Butirrofenoni: aloperidolo Tiapridici: metoclopramide domperidone Inibitori della sintesi di DA: metildopa Depletori delle catecolamine: reserpina, oppiacei Antistaminici: meclizina, tripelennamina, cimetidina Altri: estrogeni, androgeni, TRH, ossitocina, VIP

Segni e Sintomi di Iperprolattinemia Uomo Impotenza Diminuzione della libido Ginecomastia Galattorrea Oligospermia Osteoporosi Donna Oligoamenorrea Galattorrea Ritenzione idrica Depressione, modificazioni dell’umore Sterilità Osteoporosi

Patologia da AUMENTATA produzione di GH nell’età adulta prima della pubertà Prevalenza 60/milione acromegalia gigantismo Patogenesi:mutazioni puntiformi della catena α della Gs (40%) Etiologia: ●Adenomi ipofisari: micro (20-30%) macro (70-80%) ● Iperproduzione di GHRH: tumori ipotalamici produzione ectopica da parte di tumori A volte si associa a iperproduzione di prolattina (dalle stesse cellule del tumore o per compressione del peduncolo ipofisario ) Può essere associata ad altre patologie endocrine: nella MEN-1 o nella s. McCune Albright, forme familiari

Azioni biologiche del GH Promuove l’accrescimento

Azioni biologiche del GH Azioni prevalentemente mediate da IGF-1 fegato muscolo cartilagine tessuto adiposo Aumento della sintesi proteica Aumento della lipolisi Aumento della neoglicogenesi Trascrizione mRNA Trasporto e incorporazione aa Liberazione di acidi grassi liberi e loro conversione ad acetitilcoenzima A In acuto aumenta l’utilizzazione del glucosio, in cronico è diabetogeno

Acromegalia: principali segni e sintomi Segno % Sintomo Aumento delle estremità 98 Restringimento scarpe ed anelli 88 Sella ampliata 93 Artralgia 80 Visceromegalia 90 Iperidrosi, seborrea 68 Cute umida ed oleosa 70 Modificazione dei lineamenti 67 Diastasi dentaria 65 Problemi masticatori 55 Ipertensione Disturbi del sonno 52 Ipertricosi (femmine) 43 Cefalea 42 Gozzo 40 Irregolarità mestruali 36 Aumento ponderale Astenia 35 Ridotta tolleranza al glucosio Sindrome del tunnel carpale 28 Diabete 25 Disturbi del visus 18 Difetti campimetrici Alterazioni dell’umore 10

Acromegalia: Diagnosi Gigantismo Prognatismo, malocclusione, Ipertrofia delle ossa frontali, acropachia con ispessimento dei tessuti molli delle mani e dei piedi, diastasi dentaria Sospetto clinico Segni somatici

DA RICORDARE! Concetto generale di ormone e meccanismi d’azione Ipotalamo e sistema portale ipotalamo-ipofisario Ipofisi e regolazione feedback Adenoipofisi: ormoni secreti e loro azione Neuro ipofisi: ormoni secreti e loro azione Patologie ipo e iper secretorie/attività fisica