Centro congressi “Le Palme” S. Maria di Catanzaro 1 dicembre 2007 Neuropatie periferiche: appropriatezza dei percorsi diagnostico terapeutici Centro congressi “Le Palme” S. Maria di Catanzaro 1 dicembre 2007 Giovanni Frontera

P R O G R A M M A

Neuropatie periferiche È abbastanza comune che il medico pratico incontri nel corso della sua attività quotidiana una patologia che coinvolga il Sistema Nervoso Periferico. Altrettanto frequentemente questo tipo di lesioni vengono sottovalutate o misconosciute, in quanto ritenute un aspetto secondario, e perciò meno importante di altre malattie. Eppure le N.P. sono tra le principali cause di infermità invalidanti. Possono raggiungere elevati gradi di costo sociale ed economico. Giovanni Frontera

Sistema Nervoso Periferico Il Sistema Nervoso Periferico è costituito da un insieme di vie di collegamento tra gli organi effettori e sensoriali ed il Sistema Nervoso Centrale. È formato da una complessa rete di assoni di diametro variabile, circondate da numerose unità di supporto, le cellule di Schwann. Il trasferimento di informazioni avviene tramite la trasmissione di impulsi elettrici lungo la membrana e mediante il trasporto di sostanze con il flusso assonale. I rispettivi pirenofori sono situati all’interno del midollo e del tronco encefalo, oppure raggruppati in gangli lungo il SNP

Sistema Nervoso Periferico Del SNP fanno parte i nervi cranici, escludendo il nervo olfattivo (1°) ed il nervo ottico (2°), tutte le radici nervose nella loro parte ventrale e dorsale, i gangli delle radici dorsali, gangli e nervi autonomici.

Sistema Nervoso Periferico All’interno di questa complessa rete di comunicazione è possibile dividere le fibre nervose in base alle funzioni, in efferenti (motorie e viscerali) ed afferenti (per le differenti sensibilità e per la afferenze autonomiche).

MECCANISMI FISIOPATOLOGICI DEL DANNO ASSONALE E MILINICO Alcuni cenni di anatomia e fisiologia del sistema nervoso periferico CLASSIFICAZIONE DI ERLANGER E GASSER

MECCANISMI FISIOPATOLOGICI DEL DANNO ASSONALE E MILINICO Alcuni cenni di anatomia e fisiologia del sistema nervoso periferico CLASSIFICAZIONE DI LIOYD È una classificazione che interessa solo i neuroni sensitivi Fibre IA Propriocettive in connessione con le fibre intrafusali tramite le terminazioni anulospirali dei fusi neuromuscolari. Fibre IB Propriocettive in connessione con le strutture tendinee Fibre II Propriocettive collegate con le fibre intrafusali tramite le terminazioni a fiorami, e fibre esterocettive in connessione con recettori di tatto e dipressione Fibre III Nocicettive per il dolore ad insorgenza acuta e termocettive Fibre IV Nocicettive per il dolore ad insorgenza lenta e fibre afferenti per le risposte riflesse

Sistema Nervoso Periferico In termini numerici gli assoni di piccolo calibro sono nettamente preponderanti. La fibre di > diametro sono rivestite da una guaina isolante, la mielina che ha lo scopo di aumentare la velocità riducendo il consumo energetico. A seconda della presenza del tipo di fibre al suo interno un nervo può essere esclusivamente motore, sensitivo, somatico o viscerale oppure misto.

Sistema Nervoso Periferico Per valutare l'importanza del diametro di una fibra mielinizzata nei riguardi della propagazione nervosa, occorre ricordare che la velocità di conduzione espressa in metri/secondo (m/sec) si può grossolanamente ottenere moltiplicando per 6 il diametro della fibra mielinizzata; quindi una fibra di 10 micron di diametro propaga a circa 60 m/sec, una fibra di 5 micron propaga a 30 m/sec.

ALCUNI CENNI DI ANATOMIA E FISIOLOGIA DEL SISTEMA NERVOSO PERIFERICO L’unità anatomo funzionale del nervo periferico è rappresentata dal neurone, costituito da un corpo cellulare, rotondeggiante , da cui originano prolungamenti periferici chiamati assoni e dendriti. Le fibre nervose che costituiscono il nervo periferico altro non sono che gli assoni dei neuroni. Vi sono diverse migliaia di fibre in un nervo di medie dimensioni. Intorno agli assoni è presente una struttura isolante, di costituzione lipo-proteica, la guaina mielinica. Giovanni Frontera

Sistema Nervoso Periferico Tutte le cellule del nostro organismo sono circondate da una membrana lipoproteica che ha la funzione principale di controllare la diffusione di sostanze dall'interno verso l'esterno e viceversa. I tessuti organici eccitabili hanno in comune il fatto che la concentrazione di potassio intracellulare è da 20 a 50 volte più elevata nel loro citoplasma che non nel sangue, mentre una situazione opposta si configura per il cloro ed il sodio. Nel caso di cellule nervose e muscolari, i parametri più importanti in connessione con le caratteristiche di propagazione di un impulso sono rappresentati da: 1) canali voltaggio-dipendenti per il sodio ed il potassio; 2) canali attivati da determinati neurotrasmettitori a livello delle sinapsi terminali di una fibra nervosa per il trasferimento elettrochimico della dell'informazione; 3) l'ubiquitaria pompa del sodio che è responsabile in tutti i tipi di cellule dell'espulsione dal compartimento intracellulare di ioni sodio.

ALCUNI CENNI DI ANATOMIA E FISIOLOGIA DEL SISTEMA NERVOSO PERIFERICO L’eccitabilità è una delle caratteristiche più importante delle cellule del SN. La trasmissione dell’impulso è un fenomeno attivo, consuma energia. Tale impulso è rappresentato dal potenziale d’azione. A riposo la membrana è polarizzata (-60, - 95 mV), con un accumulo di cariche positive all’esterno e di cariche negative all’interno. La trasmissione avviene senza decremento durante il percorso secondo la legge del tutto o nulla. La trasmissione avviene in modo diverso nei due tipi di fibre, amielinica e mielinica: circolare nel primo caso, saltatoria nel secondo. Una fibra mielinizzata ha una velocità di conduzione 20-50 volte più di una fibra amielinica di calibro paragonabile. La conduzione fisiologicamente è centrifuga per le fibre motorie e centripeta per le fibre sensitive , potendo comunque condurre ambedue nei due sensi A = assone D = dendrite S = corpo somatico

ALCUNI CENNI DI ANATOMIA E FISIOLOGIA DEL SISTEMA NERVOSO PERIFERICO CONDUZIONE SINAPTICA: la trasmissione sinaptica avviene grazie al rilascio nelle terminazioni presinaptiche di mediatori chimici, che una volta giunti nello spazio sinaptico, prendono contatto con i recettori postsinaptici trasmettendo l’impulso alla fibra postsinaptica Le caratteristiche principali sono: Conduzione in un solo senso ( a differenza dell’assone ) Ritardo di conduzione direttamente proporzionale al numero di sinapsi che deve attraversare Vulnerabilità considerata un punto debole nella trasmissione dell’impulso – può essere bloccata da numerose cause – ischemia, analgesici, etc Affaticamento legato ai processi di sintesi etc Inibizione esistono sinapsi eccitatorie e sinapsi inibitorie FUNZIONE TROFICA Tale operazione è garantita dal movimento centrifugo di sostanze metabolico-nutrizionali lungo l’assone – trasporto assonale o assoplasmatico È indirettamente proporzionale alla lunghezza degli assoni, che in alcuni casi può superare il metro Le caratteristiche principali sono: Conduzione in un solo senso ( a differenza dell’assone) Ritardo di conduzione direttamente proporzionale al numero di sinapsi che deve attraversare Vulnerabilità considerata un punto debole nella trasmissione dell’impulso – può essere bloccata da numerose cause – ischemia, analgesici, etc Affaticamento legato ai processi di sintesi etc Inibizione esistono sinapsi eccitatorie e sinapsi inibitorie UNITÀ MOTORIA SI DEFINISCE CON TALE TERMINE IL COMPLESSO ANATOMO-FUNZIONALE COSTITUITO DAL MOTONEURONE E DALLE FIBRE MUSCOLARE DA ESSO INNERVATE

Elementi di Elettrofisiologia del Nervo Periferico I metodi convenzionali per la misurazione delle velocità di conduzione nervosa lungo le fibre motorie e sensitive sono ormai ampiamente utilizzati in ambito clinico. Non è infatti oggi pensabile stabilire una diagnosi inerente la patologia di un nervo periferico, senza avere eseguito un appropriato esame elettroneurografico. I dati provenienti da tale studio sono riassumibili in parametri numerici ed oggettivi rappresentati dalle velocità di conduzione (V. D. C. ) espresse in m/sec, e dalle latenze distali (L.D.) espresse in millisecondi. La valutazione della velocità di conduzione motoria s'effettua stimolando in almeno due siti diversi (distale e prossimale) un tronco nervoso motorio con intensità sopramassimale, e registrando il Potenziale d'Azione Motorio (= Onda ‘M') da un muscolo da questo innervato. La stimolazione di un tronco nervoso misto, evoca delle risposte muscolari tardive che seguono l'onda 'M', rispettivamente l’onda “F” ed il riflesso “H”

Elementi di Elettrofisiologia del Nervo Periferico La VCM nei principali tronchi nervosi dell'arto S è compresa tra 50 e 60 m/sec, mentre per l’arto I varia tra 40 e 50 m/sec. La L.D. è in genere compresa tra 2 e 4 msec per i nervi dell'arto superiore e tra 4 e 6 msec per quelli dell'arto inferiore. L'analisi della velocità di conduzione sensitiva necessita di almeno un sito di stimolazione ed uno di registrazione lungo il medesimo ramo sensitivo. Poiché la propagazione lungo una fibra nervosa e bidirezionale dal punto di stimolazione, può essere fatta una misurazione della v.d.c. sensitiva ortodromica o antidromica a seconda delle varie tecniche. La VCS è in genere superiore di 4-5 m/sec a quella motoria La V.D.C. alla nascita è all'incirca pari al 50% dei valori dell'adulto per quel determinato nervo. La completa maturazione della V.D.C. si compie entro il 3°-4° anno per l'arto superiore ed entro il 5°-6° per l'arto inferiore. Dopo il 60° anno s'assiste ad un progressivo rallentamento delle V.D.C, ad un allungamento della L.D., ad una riduzione d'ampiezza delle risposte motorie e sensitive; questi cambiamenti sono legati ai processi d'invecchiamento fisiologici a carico di nervi e muscoli.

Elementi di Elettrofisiologia del Nervo Periferico Le caratteristiche di un rallentamento della V.D.C. e della morfologia dei PdA muscolare possono fornire importanti ausili nell'inquadramento diagnostico della neuropatia come prevalentemente demielinizzante o assonale Demielinizzante VDC ridotta (in genere pari o superiore al 40% dei valori normali) PdA di durata nettamente aumentata (sia nel muscolo che nel nervo con morfologia frastagliata o decisamente polifasica a causa della dispersione temporale nel passaggio dell'impulso lungo il tratto o i tratti di nervo con perdita di rivestimento mielinico) Assonale V.D.C. relativamente poco compromessa, PdA con notevole riduzione dell’ampiezza del che - tuttavia - mantiene una morfologia bifasica o trifasica normale ed una durata egualmente normale o lievemente ridotta.

Si riconoscono 3 livelli di sofferenza della fibra nervosa periferica: Tipi di Lesione delle Fibre Nervose Si riconoscono 3 livelli di sofferenza della fibra nervosa periferica: la neuroaprassia in cui è presente un blocco di conduzione focale del nervo non associato a degenerazione walleriana distale; tale quadro è associato ad un recupero rapido e completo. l’axonotmesi in cui è presente un'interruzione dell'assone, ma con il mantenimento dell'architettura generale del nervo e delle guaine perineurali, senza soluzione di continuità del tronco nervoso; questa situazione s'associa ad una rigenerazione spontanea, che tuttavia richiede molto tempo (circa 1 mm al giorno) ed è in genere quasi completo. la neurotmesi in cui è presente una distruzione sia delle fibre assonali che dell'architettura del nervo con una soluzione di continuità; a seconda della distanza che separa i due monconi si può avere una rigenerazione nervosa spontanea che tuttavia richiede molto tempo e non è mai completa, oppure e necessario un intervento chirurgico di riavvicinamento e di riconnessione dei due monconi per favorire la rigenerazione nervosa. Mentre nella situazione di neuroaprassia, pur in presenza di una completa mancanza di controllo volontario sui muscoli innervati dal tronco colpito, non s'assiste all'instaurarsi di disturbi trofici della placca neuromuscolare e del muscolo, e di alterazioni della conduzione elettrica a monte ed a valle del blocco di conduzione, nelle altre situazioni sono presenti quadri di progressiva perdita di volume muscolare (ipo o atrofia) associati a segni elettrici di degenerazione walleriana (potenziali di fibrillazione, punte positive etc). Anche dopo una sezione completa del nervo, il suo moncone distale rimane eccitabile per almeno 48 ore sino a 4 giorni; inoltre, la degenerazione delle placche motrici nel territorio innervato non s'instaura prima di 5-10 giorni e la comparsa di potenziali di denervazione (fibrillazione, punte positive etc.) può avvenire tra il 7° ed il 21° giorno dall'evento lesionale.

MECCANISMI FISIOPATOLOGICI DEL DANNO ASSONALE E MILINICO Danno mielinico e danno assonale l Sistema Nervoso Periferico ha pochi e stereotipati modi di reagire ai vari insulti: con modificazioni strutturali e funzionali a carico dell'assone o più raramente con degenerazione in toto del neurone di moto, di senso o autonomico; con demielinizzazione segmentaria, con distruzione cioè della guaina mielinica che riveste uno o più internodi delle fibre mielinizzate; con alterazioni patologiche a carico delle strutture di supporto presenti nell'endonevrio o nell'epinevrio (processi infiammatori, alterazioni vascolari, depositi di amilode). A seconda del tipo di insulto e dei meccanismi patogenetici sottostanti, si riconoscono diversi modelli lesionali: la degenerazione walleriana in seguito a lesioni traumatiche che interrompono la continuità delle fibre; l'atrofia e la degenerazione assonale in risposta a cause metaboliche o tossico-carenziali; le lesioni primarie del pericario neuronale, ad etiologia tossica, virale e immunitaria; d) la demielinizzazione segmentaria che riconosce meccanismi etiopatogenetici diversi; le lesioni dei vasi e i depositi endoneurali di materiale patologico.

La Degenerazione Walleriana Quando un trauma interrompe la continuità di una fibra nervosa, si produce una degenerazione della fibra a valle della lesione. Il fenomeno si manifesta con frammentazione della fibra che dalla sede della lesione progredisce in senso prossimo-distale con formazione di ovoidi mielinici lungo tutto il decorso delle fibre all'interno del tubo schwannico delimitato dalla membrana basale. La digestione dei detriti assonici e mielinici avviene sia all'interno delle cellule di Schwann che delle cellule macrofagiche provenienti dal circolo e/o residenti. Contestualmente alla degenerazione della fibra le cellule di Schwann entrano in mitosi. La proliferazione cellulare raggiunge il picco attorno alla 3" settimana dal trauma con una densità cellulare di circa 10-15 volte quella originale. Le cellule di Schwann neoproliferate si dispongono in cordoni longitudinali, le bande di Bungner, costituendo una struttura indispensabile al processo di rigenerazione. Nel caso questo non avvenga, i cordoni cellulari vanno incontro ad atrofia; il moncone distale non reinnervato a distanza di un anno presenta infatti un diametro ridotto del 50% circa.

La rigenerazione assonale La sezione delle fibre nervose è seguita da fenomeni di rigenerazione che si manifestano con rigonfiamento del moncone terminale, dove si accumulano organelli e molecole trasportati dal flusso assonale, e con gemmazione di processi assoplasmatici che, dalla regione del nodo sovrastante la lesione traumatica (axonal sprouts), si estendono in senso distale. Il fenomeno della rigenerazione è possibile per la presenza nell’assone di actina e di tubulina, molecole che ne permettono la locomozione e l’allungamento. Se la gemmazione assonale raggiunge una banda di Bungner il processo rigenerativo all'interno della colonna schwannica prosegue con il progressivo allungamento della fibra neoformata e la sua maturazione. Durante tutto il tempo della crescita assonale si osserva un aumento dell'espressione del recettore per il Nerve Growth Factor (NGF) sulle cellule di Schwann. La rigenerazione assonale si completa con la reinnervazione terminale; gli assoni rigenerati crescono con una velocità dell'ordine di 0,2-2 mm al giorno. Come è noto il trasporto assonale, che garantisce il rifornimento dei materiali indispensabili per la rigenerazione, ha una velocità differenziata per le varie molecole

L’atrofia e la degenerazione assonica (assonopatia) Il termine definisce una alterazione del metabolismo neuronale che si traduce nella degenerazione dell'assone; le modificazioni strutturali sono più spesso evidenti nei segmenti distali della fibra con tendenza ad evoluzione retrograda (neuropatia tipo dying back) Le basi etiopatogeneteche delle assonopatie sono molteplici: malattie metaboliche sistemiche (diabete), intossicazioni da sostanze chimiche o da farmaci (esano, metalli pesanti, triortocresilfosfato, tallio, vincristina, etc), carenze vitaminiche (alcoolismo) o errori congeniti del metabolismo (nella malattia di Freidreich). La sequenza biochimica di eventi che porta alla degenerazione dell'assone non è nota, sono sufficientemente conosciute le modificazioni strutturali che precedono la disgregazione dell'assone: l'assoplasma accumula cisterne di reticolo endoplasmico liscio, mitocondri, vescicole, corpi densi oppure si modifica per la comparsa di materiale amorfo che sostituisce gli organelli assoplasmatici. Talora il quadro patologico è talmente caratteristico da delineare specifiche entità patologiche, le principali delle quali sono: le neuropatie giganto assonali,la distrofia neuroassonale, i corpi di poliglucosano.

Le neuronopatie Il termine definisce le affezioni del SNP dovute a degenerazione del nervo in toto. Esempi di neuronopatia sono: Sul versante motorio le malattie del motoneurone Sul versante sensitivo quelle sostenute da herpes zoster, paraneoplastiche, da intossicazione, ereditarie.

Neuropatie periferiche Con il termine di neuropatia periferica si intende genericamente un disturbo della funzione a livello del Sistema Nervoso Periferico. Con ciò non si vuole indicare una precisa affezione, ma piuttosto ci si riferisce ad una manifestazione, conseguenza di diverse possibili alterazioni che possono interessare lo stesso sistema, nelle sue varie componenti.

Neuropatie periferiche Il coinvolgimento del sistema nervoso periferico può manifestarsi attraverso numerosi quadri clinici a seconda della sede e della distribuzione del danno sensitivo e motorio. E utile distinguerlo in tre grandi categorie le mononeuropatie, le multineuropatie e le polineuropatie. Questa distinzione non ha solo significato teorico, ma riveste dei connotati pratici, dal momento che può sensibilmente facilitare l'iter diagnostico e l'individuazione della causa.

Neuropatie periferiche Un processo patologico che comporta un danno esteso a tutti gli assoni, estrinsecherà una sindrome irritativa e deficitaria ad espressione bilaterale e simmetrica, che in genere prevale distalmente e sulle fibre di calibro maggiore. Ad esempio l’azione di tossici esogeni od endogeni sarà maggiore sulle fibre più lunghe, per la peculiare situazione metabolica e per la maggiore superficie di contatto con la sostanza nociva. In questo caso siamo di fronte ad una polineuropatia. Al contrario, danni di tipo localizzato in più sedi del sistema nervoso periferico daranno luogo ad una distribuzione clinica dei deficit motori o sensitivi non strettamente simmetrici: le multineuropatie. La noxa patogena non agisce direttamente sulle cellule del parenchima neurale, ma sono i vasi ed il connettivo di supporto ad essere interessati e solo secondariamente viene ad essere coinvolto il tessuto nervoso vero e proprio attraverso meccanismi ischemici, compressivi, infiammatori etc.

Neuropatie periferiche Possibilità e limiti delle metodiche La sopravalutazione: risposta negativa equivale ad escludere automaticamente la patologia sospetta La sottovalutazione: richiesta di ulteriori esami a volte meno specifici e anche delle possibilità diagnostiche inutili che influenzano l’iter diagnostico. PRINCIPALI INFORMAZIONI OTTENIBILI DALL’EMG IN CASO DI LESIONE DE SNP Effettivo danno a carico del SNP È la prima importante risposta Individuazione del compartimento interessato Può sembrare generica, ma è il primo passo verso la diagnosi Valutazione dell’attualità della lesione In atto – di vecchia data – in via di recupero Ricerca del sito di lesione Quasi sempre probabile o possibile Valutazione della possibilità di recupero Recupero probabile o possibile. Monitoraggio nel tempo Controllo del recupero e dell’efficacia terapeutica Giovanni Frontera

Il concetto di normalità ELETTROMIOGRAFIA Il concetto di normalità In elettromiografia non esiste una situazione di normalità assoluta. Il concetto di normalità esprime una situazione relativa e dinamica che il medico esaminatore deve confrontare con la normalità statistica. Giovanni Frontera