Clodronato meccanismi d’azione Inibizione del riassorbimento osseo Attività antinfiammatoria

Osteoclasti e riassorbimento osseo Inibizione del riassorbimento osseo Osteoclasti e riassorbimento osseo Matrice ossea Osteoclasto H+  EP H+: protoni EP: enzimi proteolitici Protoni: erosione della matrice minerale ossea Enzimi proteolitici: lisi della matrice organica Lehenkari PP et al. Further insight into mechanism of action of clodronate: inhibition of mitochondrial ADP/ATP translocase by a nonhydrolyzable, adenine-containing metabolite. Mol Pharmacol 2002; 62 (5): 1255-1262.

Formazione endocellulare del metabolita attivo Inibizione del riassorbimento osseo Formazione endocellulare del metabolita attivo Matrice ossea Osteoclasto ATP Clodronato Adenosin trifosfato Aminoacil tRNA sintetasi AppCCl2P Mitocondri Internalizzazione del clodronato Metabolismo e coniugazione con ATP ad opera dell’enzima aminoacil tRNA sintetasi Metabolita attivo: AppCCl2p (adenosina-5’-[β,γ-diclorometilene] trifosfato) Lehenkari PP et al. Further insight into mechanism of action of clodronate: inhibition of mitochondrial ADP/ATP translocase by a nonhydrolyzable, adenine-containing metabolite. Mol Pharmacol 2002; 62 (5): 1255-1262.

Azione citotossica di AppCCl2p Inibizione del riassorbimento osseo Azione citotossica di AppCCl2p ADP Adenosin trifosfato Adenosin difosfato ANT AppCCl2P Mitocondri Matrice ossea Osteoclasto  Mitocondrio ATP Inibizione di ANT (ADP/ATP translocasi) Internalizzazione mitocondriale di AppCCl2p Blocco dell’enzima ANT nella membrana mitocondriale interna (ADP/ATP translocasi) Inibizione del trasporto energetico dai mitocondri alla cellula Lehenkari PP et al. Further insight into mechanism of action of clodronate: inhibition of mitochondrial ADP/ATP translocase by a nonhydrolyzable, adenine-containing metabolite. Mol Pharmacol 2002; 62 (5): 1255-1262.

Effetti del clodronato sulla struttura degli osteoclasti Inibizione del riassorbimento osseo Effetti del clodronato sulla struttura degli osteoclasti Matrice ossea Osteoclasto Distruzione dell’orletto increspato (adesione tra osteoclasta e matrice ossea) Distruzione dello scheletro endocellulare di actina Apoptosi (morte cellulare) Lehenkari PP et al. Further insight into mechanism of action of clodronate: inhibition of mitochondrial ADP/ATP translocase by a nonhydrolyzable, adenine-containing metabolite. Mol Pharmacol 2002; 62 (5): 1255-1262.

Macrofagi e infiammazione Attività antinfiammatoria Macrofagi e infiammazione Articolazione Liquido sinoviale Macrofagi Noxae flogogene Citochine Chemochine Attivazione NF-κB Gli stimoli flogogeni inducono nei macrofagi l’attivazione del NF-κB (Nuclear Factor-κB) Il NF-κB attiva i siti del DNA deputati alla sintesi di citochine e di chemochine Le citochine (IL-1β, IL-6, TNF-α) hanno prevalentemente effetto proinfiammatorio, immunostimolante e stimolano il riassorbimento osseo Le chemochine reclutano nuovi leucociti nel sito flogistico Koay MA et al. Macrophages are necessary formaximal Nuclear Factor-κB activation in response to endotoxin. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 26: 572-578. Itoh F et al. Effects of clodronate and alendronate on local and systemic changes in bone metabolism in rats with adjuvant arthritis. Inflammation 2004; 28: 15-21.

Attività antinfiammatoria del clodronato I-κB NF-κB inattivo attivo + I-κB inattivo AppCCl2p L’ NF-κB è presente nel citoplasma in forma inattiva L’attivazione avviene tramite la degradazione enzimatica dell’inibitore del kB (I-kB) indotta dagli stimoli flogogeni Il clodronato, nella forma del suo metabolita attivo AppCCl2p, si lega all’enzima I-κB e ne inibisce l’azione Koay MA et al. Macrophages are necessary formaximal Nuclear Factor-κB activation in response to endotoxin. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 26: 572-578. Itoh F et al. Effects of clodronate and alendronate on local and systemic changes in bone metabolism in rats with adjuvant arthritis. Inflammation 2004; 28: 15-21.

Attività antinfiammatoria del clodronato Noxae flogogene Citochine Chemochine Attivazione NF-κB Clodronato Il clodronato esercita un’azione antinfiammatoria per inibizione della liberazione di citochine e di chemochine da parte dei macrofagi Koay MA et al. Macrophages are necessary formaximal Nuclear Factor-κB activation in response to endotoxin. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 26: 572-578. Itoh F et al. Effects of clodronate and alendronate on local and systemic changes in bone metabolism in rats with adjuvant arthritis. Inflammation 2004; 28: 15-21.