GLI SCREENING ONCOLOGICI Prof GLI SCREENING ONCOLOGICI Prof. Francesco Donato Sezione di Igiene, Epidemiologia e Sanità Pubblica, Università degli Studi di Brescia

RAZIONALE DELLO SCREENING L’esito di una terapia spesso dipende dalla gravità della condizione trattata e nel caso dei tumori dall’avanzamento (stadio) della malattia. La diagnosi precoce in oncologia può in alcuni casi condizionare il successo della terapia. Qualsiasi individuo può sottoporsi a un test per la diagnosi precoce (pre-clinica) di una malattia.

SCREENING “Ma quando si vuole ottenere una diagnosi precoce di cancro asintomatico nella popolazione generale, dobbiamo entrare nell’ambito della prevenzione secondaria con programmi di screening organizzati. Non è più l’individuo che si fa parte attiva, spinto da consapevolezza, da ansia e da maggiore disponibilità economica che gli consente di comprare il suo check-up oncologico, ma è un’organizzazione centrale che chiama la popolazione sana e asintomatica ad un controllo specifico” (CNR-AIRC, 1996)

Lo screening é un processo mediante il quale malattie o condizioni di rischio non riconosciute vengono identificate mediante test che possono essere applicati rapidamente su larga scala. Lo screening individua tra soggetti apparentemente sani quelli che possono avere la malattia. (WHO)

SCREENING (OMS, 1964) Consiste nell’identificazione in via presuntiva di una malattia o di una condizione di rischio di malattia mediante l’applicazione di uno o più test che siano: innuocui poco costosi validi di semplice e rapida esecuzione

Gli obiettivi di uno screening oncologico sono: Applicazione di una metodica di diagnosi precoce ad una popolazione asintomatica in un programma che ha di solito finalità di sanità pubblica Gli obiettivi di uno screening oncologico sono: 1. Ridurre la mortalità per la neoplasia 2. Ridurre l’incidenza per la neoplasia 3. Migliorare la qualità della vita sui soggetti malati

Decesso causato dal tumore L’efficacia dello screening: il paradigma del cambiamento della storia naturale INIZIO FINE t0 t1 t2 t3 t4 Decesso causato dal tumore Alterazioni cellulari Displasia Ca in situ Tumore invasivo in fase iniziale Tumore invasivo in fase avanzata L’individuazione del tumore in queste fasi può evitare (non semplicemente posporre) l’evento finale

STORIA NATURALE DELLA MALATTIA E APPLICAZIONE DEL TEST DI SCREENING FASE DI SUSCETTIBILITA’ O DI INDUZIONE F A S E P R E - C L I N I C A FASE CLINICA FASE PRE-INVASIVA FASEINVASIVA LATENZA RITARDO ANTICIPAZIONE DIAGNOSTICA Inizio esposizione a fattori di rischio Inizio biologico della malattia Inizio iden-tificabilità ai test di screeening Inizio sviluppo invasivo Esecuzione del test di screeening Comparsa dei sintomi Esito

TEST DI SCREENING Distingue tra persone apparentemente sane quelle che possono avere una malattia da quelle che probabilmente non l’anno Non deve essere considerato diagnostico I soggetti con test positivo o sospetto devono essere sottoposti a esami di approfondimento

PROCESSO DI SCREENING INVITO non rispondente rispondente TEST DI SCREENING PROCESSO DI SCREENING positivo negativo POSSIBILI MALATI = FALSI NEGATIVI ESAMI DI II° LIVELLO negativo positivo EFFETTI COLLATERALI DELLO SCREENING = FALSI POSITIVI E MALATI SOVRA O SOTTO--TRATTATI UNDER-TREATMENT OVER-TREATMENT TRATTAMENTO APPROPRIATO NESSUN CAMBIAMENTO NELLA STORIA NATURALE DELLA MALATTIA VERI BENEFICIARI DELLO SCREENING CAMBIAMENTO NELLA STORIA NATURALE DELLA MALATTIA

Sensibilità e specificità di un test SENSIBILITA’: probabilità del test positivo nelle persone con malattia: a/(a+c) SPECIFICITA’: probabilità del test negativo nelle persone senza malattia: d/(b+d)

Valori predittivi (PV o VP) di un test VP TEST POSTIVIVO: probabilità che un soggetto con test positivo abbia la malattia: a/(a+b) VP TEST NEGATIVO: probabilità che un soggetto con test negativo non abbia la malattia : d/(c+d)

ESEMPIO IPOTETICO DI PERCENTUALE DI SCOPERTA E DI FALSI POSITIVI DI UN TEST DI SCRRENING A TRE LIVELLI DI CUT OFF, A, B, C

Criteri per intraprendere campagne di screening La malattia deve essere grave, ad alta prevalenza nella popolazione bersaglio e con lungo periodo di latenza Il test di screening deve essere sensibile, specifico, semplice, economico, sicuro, accettabile ed efficace Diagnosi e trattamento devono essere efficaci e accettabili

Tipi di screening oncologico Diagnosi precoce della malattia in fase pre-clinica (es carcinoma in situ, carcinoma mammario in fase iniziale) Diagnosi di condizioni a rischio per la malattia (precancerosi, displasia grave)

SCREENING: ASPETTI NEGATIVI The screening muddle SCREENING: ASPETTI NEGATIVI The screening muddle. Lancet, 351, 459, 1998 Il dilemma di ogni programma di screening sta nel fatto che un certo numero di risultati è sfortunatamente sempre sbagliato, perchè il test non è perfetto. Un falso negativo impedisce un adeguato iter diagnostico-terapeutico. Un falso positivo significa ulteriori test invasivi e trattamenti non necessari. L’impatto psicologico è inoltre terribile di fronte ad un risultato falso-positivo.

SCREENING The screening muddle. Lancet, 351, 459, 1998 Lo screening ha distorto la convinzione popolare. Nel nostro desiderio di una buona copertura della popolazione noi abbiamo detto che lo screening è semplice, efficace e poco costoso. In realtà esso è complesso, di limitata efficacia e molto costoso. Se la popolazione da screenare non è adeguatamente informata circa la possibilità di un risultato falso negativo, c’è poco da dubitare che, se questo accade, la porta successiva che essa varcherà sarà quella di un avvocato.

SCREENING: indicatori di qualità del programma Percentuale di copertura della popolazione Adesione al programma da parte dei soggetti invitati (“compliance”) Tasso di approfondimento diagnostico (di richiamo) Valore predittivo di un test positivo e rapporto benigni / maligni Tasso di tumori individuati (complessivo, per tumori invasivi e per stadio) (“detection rate”) Frequenza dei tumori individuati rispetto all’incidenza attesa Tumori di intervallo (“interval cancer”) Validità effettiva del test (“effectiveness”) Percentuale di test incongrui/ inadeguati Tempi di attesa tra test e trattamento terapeutico

SCREENING DI POPOLAZIONE: vantaggi Per la società: Razionalizzazione dell’offerta di servizi sulla base dell’effettivo bisogno della popolazione, secondo principi di universalità e di equità Ottimizzazione dei percorsi sanitari e dei protocolli diagnostico-terapeutici Miglior rapporto costi/benefici e costi/efficacia rispetto al ricorso spontaneo al test Riduzione dei costi sanitari conseguenti al trattamento di tumori in fase precoce Per l’individuo: Riduzione della mortalità ed eventualmente dell’incidenza della neoplasia Migliore qualità della vita dei soggetti con la neoplasia grazie al trattamento in fase precoce Rassicurazione dei soggetti negativi al test e non portatori di tumore (veri negativi)

SCREENING DI POPOLAZIONE: svantaggi Per la società: Impegno di risorse considerevole per un beneficio limitato a un numero relativamente piccolo di individui Impegno organizzativo per la messa in opera del programma e per il monitoraggio degli indicatori di processo e di esito Per l’individuo: Possibile danno per i soggetti non affetti dalla malattia che si sottopongono al test (veri negativi), per i soggetti non affetti dalla malattia positivi al test (falsi positivi) e per i soggetti affetti dalla malattia che risultano negativi al test (falsi negativi) Trattamento inadeguato (undertreatment / overtreatment) per i casi positivi al test e affetti dalla malattia Trattamento inefficace nel modificare la storia naturale della malattia in soggetti affetti dalla malattia individuata con il test di screening

Disegno dei trial randomizzati controllati per la valutazione di efficacia dei programmi di screening popolazione randomizzazione invitati non invitati partecipanti non partecipanti 1° test 2° test FOLLOW-UP n° test incidenza mortalità incidenza mortalità

Gli studi caso-controllo per la valutazione di efficacia dei programmi di screening: esempio teorico (dati fittizi) Invitati (n° = 2.000) Nessun test (n=1.000) Almeno 1 test (n=1.000) 16 CRC 984 non CRC 16 CRC 984 non CRC 8 morti per CRC 6 morti per CRC Casi = 14 soggetti deceduti per CRC (screen=6; non screen=8) Controlli = (2000-14) soggetti non deceduti per CRC (su 100: screen= 50; non screen=50) Odds Ratio (rischio relativo) = (6/8) / (50/50) = 0,75

Test di screening più comuni Mammografia Pap-test Sangue occulto nelle feci PSA Misurazione pressione arteriosa Glicemia Esami audiometrici Lesioni cutanee (nevi) Screening pediatrici per: fibrosi cistica, fenilchetonuria, displasia congenita dell’anca, galattosemia,…

EPIDEMIOLOGIA E PREVENZIONE DEL CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA

Il cancro della cervice uterina: l'origine La maggior parte dei tumori origina dalla giunzione squamocellulare (zona di trasformazione), tra la portio e il canale endocervicale

Cancer incidence by type of country 28

Incidenza e mortalità dei 15 tumori femminili più comuni

Incidenza del tumore della cervice nel mondo

Situazione mondiale Ogni anno 371.000 nuovi casi nel mondo che causano 190.000 morti E’ il terzo tumore più comune tra le donne nel mondo dopo mammella e colon-retto Grande variabilità di incidenza e mortalità nelle diverse aree del mondo L’incidenza e la mortalità si sono fortemente ridotte dagli anni ‘60 agli anni ‘80 soprattutto nei paesi sviluppati L’incidenza ha ripreso ad aumentare negli ultimi anni nei paesi occidentali

Epidemiologia dei tumori della cervice in Italia Incidenza: 3.700 nuovi casi/anno (3,6% dei tumori femminili) Mortalità: 1.700 decessi/anno (2,7% delle morti per tumore nelle donne) Probabilità di ammalarsi entro i 74 anni di età: 1 su 100

Frequenza relativa in percentuale sul totale dei principali tumori triennio 1999 - 2001- Femmine 35

Sopravvivenza delle donne con cancro della cervice La sopravvivenza a 5 anni è aumentata dagli anni ‘50 agli anni ‘90, probabilmente per la riduzione della proporzione di forme avanzate Fattori che influenzano la sopravvivenza: 1- stadio della malattia 2- età della donna alla diagnosi 3-classe sociale 4-razza 5-altri fattori

Andamento della sopravvivenza a 5 anni per alcuni tumori maligni dal 1960 al 1997 negli USA (dati SEER)

HPV come determinante del cancro della cervice. CONCLUSIONI - 1 1- L’HPV è presente nella pressochè totalità delle donne con cancro della cervice. 2- L’HPV è un potente cancerogeno (RR=70) per lo sviluppo del cancro della cervice. 3- I genotipi HPV meno comuni 31, 33, 35, 45, 51, 52, 58 e 59 hanno uguale potenziale cancerogeno dei tipi 16 e 18. 4- Gli stessi genotipi di HPV sono individuati nelle donne con cancro e in quelle donne senza cancro, seppure a frequenza diversa.

HPV come determinante del cancro della cervice. CONCLUSIONI 2 5- Poiché solo una parte delle donne con HPV sviluppano il cancro della cervice (=condizione necessaria ma non sufficiente) altri fattori, soprattutto ormonali, potrebbero avere un ruolo importante. 6- L’utilizzo di test rapidi per l’individuazione dell’infezione e la messa a punto di un vaccino efficace potrebbero portare in futuro all’ ”eradicazione” del cancro della cervice.

PAP-TEST Sensibilità: - 80% CIN preinvasivo - 85% stadio preclinico 1a - 1b - 90% stadio preclinico 2 Specificità: - 0,06% falsi positivi (conferma colposcopica e bioptica) - 6,2% risultati borderline con necessità di ripetere il test Van der Akker-van Marle ME, Van Ballegooijen M, et al :Cost-Effectiveness of cervical cancer screening: Comparison of screening policies, J Natl Cancer Inst, 2002 Feb 6 vol 94,N°3, pp 193-204

PAP TEST Scopi: Effetti: riduzione del rischio di morte - identificare neoplasie in fase preinvasiva - ridurre la mortalità da Ca cervice uterina Effetti: riduzione del rischio di morte - 80% stadio 1a - 20% stadio 2 Periodicità: triennale per le donne tra i 25 e i 64 anni Van der Akker-van Marle ME, Van Ballegooijen M, et al :Cost-Effectiveness of cervical cancer screening: Comparison of screening policies, J Natl Cancer Inst, 2002 Feb 6, vol 94,N°3, pp 193-204

VALUTAZIONE DI EFFICACIA DELLO SCREENING MEDIANTE PAP TEST CON UNO STUDIO ECOLOGICO. RAPPORTO TRA LA DIMUNIZIONE DEI TASSI DI MORTALITA’ PER CANCRO DELLA CERVICE NEGLI ANNI 1960-1962 E 1970-72 E I TASSI DI SCREENING DELLA POPOLAZIONE IN DIVERSE PROVINCE CANADESI

From J. Peto, Lancet, 2004

Screening mediante Pap test: spontaneo o pianificato ? Circa il 30% delle donne esegue il PAP test regolarmente Le donne giovani fanno più PAP test di quelle più anziane Il numero di PAP test ripetuti più del raccomandato è elevato Con lo stesso numero di test fatti ora, ma a scadenza regolare, si raggiungerebbe la copertura del 65% Quasi tutti i tumori invasivi si sono verificati in donne senza PAP test negli anni precedenti

Screening del cancro della cervice: linee guida nazionali Chiamata attiva Donne di 25-64 anni Test di screening: PAP test Secondo livello di approfondimento: colposcopia Ripetizione del test in soggetti con test negativo: 3 anni

PAP TEST The screening muddle. Lancet, 351, 459, 1998 Nell’UK ogni anno vengono visti 4 milioni di strisci cervicali. Circa il 10% sono inadeguati. Nel 96-97 il 91% degli adeguati è stato risposto come negativo. Le stime di casi prevenuti variano da 1000 a 4000 l’anno. Chi avrebbe mai pensato che noi avremmo diagnosticato strisci anormali in 6800 donne su 100.000 quando l’incidenza annuale di ca invasivo cervicale nell’UK non è maggiore di 30 su 100.000/ anno?

SCREENING PER L’HPV ? E’ in aumento l’incidenza dell’adenocarcinoma, rispetto allo squamocellulare, ma il primo tipo è meno individuabile al Pap-test del secondo. Il 7% delle donne con Pap-test normale ma presenza di infezione da HPV da sierotipo a rischio and cytomorphological sviluppa lesioni CIN III entro 3 anni (RR=116 rispetto alle donne senza infezione)

(Lancet 2007; 370: 1764–72)

EPIDEMIOLOGIA E PREVENZIONE DEL CANCRO DELLA MAMMELLA

Diagramma delle principali strutture anatomiche e delle lesioni più importanti che colpiscono le varie strutture. Si calcola che il carcinoma impiega circa 8 anni per raggiungere il diametro di 1 cm. Questo lungo periodo di crescita viene definito pre‑clinico per la difficoltà di riconoscere il tumore con l'esame clinico.

Frequenza relativa in percentuale sul totale dei principali tumori triennio 1999 - 2001- Femmine 59

Andamento dei tassi di mortalità per tumore della mammella

Breast cancer incidence and mortality in Italy f, age-standardized (European Population) rates per 100 000, 1970-2000; -2010 Incidence estimate (std) Mortality estimate (std) Mortality data (std) Incidence estimate (crude)

Andamento della sopravvivenza a 5 anni per alcuni tumori maligni dal 1960 al 1997 negli USA (dati SEER)

MORTALITA’ PER CANCRO DELLA MAMMELLA DALL’INIZIO DEL FOLLOW-UP TRA DONNE SOTTOPOSTE A SCREENING (MAMMOGRAFIA) E SOGGETTI DI CONTROLLO No di donne affette da cancro al seno No di morti (dall’inizio del follow-up) 5 anni 10 anni 18 anni Gruppo sottoposto a screening 307 39 95 126 Gruppo di controllo 310 63 133 163 % differnza 38.1 28.6 22.7

Screening mammografico: evidenza di efficacia da RCT: lo studio HIP

Screening mammografico:evidenza di efficacia da studi osservazionali e sperimentali non RCT

Screening mammografico:evidenza di efficacia da studi osservazionali e sperimentali non RCT

Screening mammografico: evidenza di efficacia

Screening mammografico: evidenza di efficacia

Screening mammografico: evidenza di efficacia Sia gli RCT che gli studi osservazionali mostrano una riduzione della mortalità per cancro mammario nelle donne di 50-69 anni del 20-35% dopo 5 anni dall’inizio del programma di screening. I benefici per le donne di 40-49 anni appaiono inferiori, compaiono più tardivamente e comportano un peggiore rapporto costo-benefici.

Screening del cancro della mammella: ruolo della mammografia È un esame semplice, rapido e poco doloroso. La dose di raggi X è molto bassa e non comporta rischi per la salute. È il mezzo più efficace per la diagnosi precoce del tumore. Va effettuata ogni due anni per tutte le donne tra i 50 e i 70 anni. Per le donne più giovani (40-49 anni) non sono previsti programmi di screening, anche se alcuni studi recenti ne sostengono l’utilità. Se le donne di questa età vogliono eseguire la mammografia, è consigliabile ripeterla ogni 12-18 mesi. Per le donne di età > 70 anni, in precedenza inserite nel programma, non è più previsto l'invito di screening. Si consiglia tuttavia di eseguire regolarmente una mammografia ogni due anni, su richiesta del curante.

Mammografia:caratteristiche Sensibilità: 77-97% nelle donne di 50-69 anni. E’ inferiore (51-83%) nelle donne < 50 anni o in terapia ormonale sostitutiva Specificità: 94-97% nelle donne di 50-69 anni. La percentuale di falsi positivi è maggiore (7-8%) nelle donne < 50 anni Screening for breast cancer. What’s new from tha USPSTF. AHRQ Pubblication N° APPIP 02-0011, April 2001. Agency for Helthcare Research and Quality, Rockville, MD.

Puliti D, et al. Effectiveness of service screening: a case-control study to assess breast cancer mortality reduction. Br J Cancer. 2008 Aug 5;99(3):423-7. The aim of this study was the evaluation of the impact of service screening programmes on breast cancer mortality in five regions of Italy. We conducted a matched case-control study with 4 controls for each case. Cases were defined as breast cancer deaths occurred not later than 31 December 2002. Controls were sampled from the local municipality list and matched by date of birth. Screening histories were assessed by the local, computerised, screening database and subjects were classified as either invited or not-yet-invited and as either screened or unscreened. There were a total of 1750 breast cancer deaths within the 50 to 74-year-old breast cancer cases and a total of 7000 controls. The logistic conditional estimate of the cumulative odds ratios comparing invited with not-yet-invited women was 0.75 (95% CI: 0.62-0.92). Restricting the analyses to invited women, the odds ratio of screened to never-respondent women corrected for self-selection bias was 0.55 (95% CI: 0.36-0.85). The introduction of breast cancer screening programmes in Italy is associated with a reduction in breast cancer mortality attributable to the additional impact of service screening over and above the background access to mammography.

Screening del cancro della mammella: linee guida nazionali Chiamata attiva Donne di 50-69 anni Test di screening: mammografia in 2 proiezioni Secondo livello di approfondimento: agoaspirato / biopsia Ripetizione del test in soggetti con test negativo: 2 anni

SCREENING DEL CANCRO COLO-RETTALE

Frequenza relativa in valore percentuale sul totale dei principali tumori triennio 1999 - 2001- Maschi 78

Frequenza relativa in percentuale sul totale dei principali tumori triennio 1999 - 2001- Femmine 79

Caratteristiche dei trial randomizzati controllati (RCT) sull’efficacia dello screening mediante ricerca del sangue occulto nelle feci (FOBT) (test impiegato: Hemoccult II)

Risultati degli RCT sull’efficacia dello screening mediante FOBT

Riduzione della mortalità per CRC nei soggetti invitati a partecipare al programma di screening rispetto ai non invitati

Mortalità cumulativa in gruppi con screening annuale, biennale e nei controlli. (Tratto da: Mandel et al, JNCI marzo 1999)

Meta-analisi di Towler et al (Cochrane Collaboration, 1999) dei trial sull’efficacia del FOBT per lo screening del CRC efficacia complessiva: riduzione della mortalità per CRC (invitati:16%, partecipanti:23%) bisogna sottoporre a screening 500-1000 persone per 10 anni per evitare 1 morte da CRC.

Incidenza cumulativa di cancro colo-rettale con screening annuale, biennale e nei controlli in 18 anni di follow-up (Mandel et al, 2000). (Mandel et al, 2000)

Incidenza cumulativa di cancro colo-rettale con screening annuale, biennale e nei controlli in 18 anni di follow-up (Mandel et al, 2000).

Studio caso-controllo sull’efficacia degli screening con sigmoidoscopia e/o pancolonscopia

Caratteristiche dei test di screening del CRC attualmente proposti  Meta-analisi di Towler et al, 1999 * da Lieberman et al, 2001

Rapporto costi-efficacia di diverse metodiche di screening: costi in US $ per anno di vita salvato, in 5 diversi studi (Da Pignone et al for the US Preventive Services Task Forces, 2002) La maggior parte delle strategie hanno rapporti costi-efficacia di 10.000-25.000 US $ per anno di vita salvato

Rapporto costi-efficacia: strategia suggerita a diversi livelli di costi per anno di vita salvato Costo per anno di vita salvato in US $ FOBT=sangue occulto fecale, COL=colonscopia, FS=sigmoidoscopia Frequenza dei test: FOBT=1 anno; FS: 5 anni; COL= 10 anni

Screening per Ca colon-retto: FOBT + ENDOSCOPIA La lunga fase preclinica rende il tumore adatto particolarmente a test di screening per i soggetti di età superiore ai 50 anni a rischio per: storia personale o familiare di Ca colon precedenti resezioni di adenomi anamnesi positiva per patologia infiammatorie croniche (Chron,RCU) Periodicità: - FOBT ogni 2 anni circa - ENDOSCOPIA ogni 5 anni (FOBTneg) Bond JH, Screening Guidelines for Colorectal Cancer, Am J Med , 1999 Jan 25, vol 106, pp 7s-10s

FOBT : - Sensibilità: variabile dal 40% al 92% a seconda dello studio considerato - Specificità: 90% ENDOSCOPIA* : - Sensibilità : 90% - Specificità : 100% * per il segmento intestinale esplorato

Linee guida per lo screening del cancro colo-rettale da parte di diverse Associazioni/Enti

CONCLUSIONI - 1 Lo screening mediante FOBT si è dimostrato efficace nel ridurre la mortalità per CRC (evidenza diretta) la sigmoidoscopia e la pancolonscopia sono probabilmente più efficaci del FOBT come metodiche di screening (evidenza indiretta) Il rapporto costi-efficacia delle metodiche di screening proposte per il CRC appare molto variabile ma complessivamente confrontabile a quello di altri screening oncologici (mammella, cervice uterina) I più importanti organismi internazionali raccomandano l’effettuazione dello screening con una delle suddette metodiche a partire dai 50 anni di età.

Indicazioni attuali per lo screening del cancro colo-rettale Lo screening dei pazienti di 50+ anni può ridurre la mortalità per cancro colorettale Diverse metodiche sono disponibili e suggerite per lo screening (FOBT, FS e pancolonscopia) ed è possibile effettuare diverse combinazioni delle stesse La colonscopia virtuale e il test genetico sul DNA fecale sono potenzialmente utili ma non vi sono sufficienti informazioni per raccomandarne l’uso Al di là di specifici programmi di screening, i medici curanti dovrebbero consigliare i loro pazienti di sottoporsi regolarmente ad uno dei test validati.

Possibili benefici di un programma di screening del cancro colo-rettale nell’ASL di Brescia Ogni anno si verificano : • 280 morti e 508 casi di CRC su tutte le età • 94 morti e 260 casi di CRC su 50-69 anni di età 244.000 soggetti di 50-69 anni 122.000 soggetti con almeno 1 test (50%) 122.000 soggetti non partecipanti (50%) 10 anni di FOLLOW-UP 362 morti per CRC 470 morti per CRC 10 morti per CRC evitate ogni anno

SCREENING DEL CANCRO DELLA PROSTATA

Andamento temporale dell’incidenza dei tumori negli USA 1973-1999: tassi annui, standardizzati per età - Maschi

Andamento temporale della mortalità per tumore negli USA 1930-1999, standardizzati per età - Maschi

VALUTAZIONE DI EFFICACIA DI UN PROGRAMMA DI SCREENING DEL CANCRO DELLA PROSTATA CON PSA MEDIANTE L’ANDAMENTO DELLA MORTALITA’ NEL TEMPO MISURE (1988-1996) SEATTLE (PUGET SOUND) CONNECTICUT RAPPORTO DEI TASSI (SEATTLE/CONN) (RR) N° PSA test/100 000 anni-persona 11 803 2 199 5.39 N° BIOPSIE/100 000 anni-persona 1 848 840 2.20 INCIDENZA COMULATIVA INTERVENTI PROSTATECTOMIA RAD (%) 2.7 % 0.5 5.40

Screening del cancro della prostata con il PSA: alcune recenti considerazioni Il PSA è un marker del volume del tumore , così che valori elevati indicano una malattia estesa Non vi sono a tutt’oggi RCT che dimostrano una riduzione della mortalità in soggetti sottoposti a screening con PSA Studi osservazionali mostrano che valori elevati di PSA, superiori alla soglia generalmente indicata per il test si trovano quasi esclusivamente in soggetti che sono deceduti entro 3 anni dal test, per cui l’anticipazione diagnostica sembra troppo modesta Se si abbassa la soglia del test a 6 ug/l il test individua il cancro solo nella metà dei soggetti con malattia in fase non avanzata, con un tasso di falsi positivi del 18%

«Troppi screening, inutili». Cambio di rotta degli esperti Usa Rischio di diagnosi troppo numerose per tumori piccoli, che non tendono a evolvere. Ma gli italiani ribattono: «Da noi le campagne valutano meglio costi e benefici: si a mammografia e Pap test, no al Psa volontario» L’American Cancer Society fa retromarcia. Da sostenitrice convinta degli screening per la diagnosi precoce dei tumori, ammette ora di avere qualche dubbio sull’efficacia, in particolare, delle mammografie e dei test del Psa per il carcinoma alla prostata. Questi esami eseguiti a tappeto sulla popolazione sana tenderebbero infatti, secondo gli esperti Usa, a sopravvalutare forme di cancro meno pericolose e non a individuare, invece, tumori mortali che si sviluppano troppo velocemente per essere rintracciati. «Non vogliamo lanciare un messaggio che faccia scattare il panico fra la gente - ha detto il capo della ricerca medica della società, Otis Brawley, al New York Times - bensì ammettere che la medicina americana ha fatto troppe promesse sui benefici degli screening clinici,che sono stati». La decisione di ridimensionare il messaggio sulla potenziale efficacia degli screening, ha spiegato Brawley, deriva in parte anche da uno studio pubblicato sull’ultimo numero della rivista Jama (The Journal of the American Medical Association). A 20 anni dall'inizio degli screening per il cancro alla prostata e al seno, infatti, una ricerca ha fatto un bilancio che porta gli esperti Usa a contestarne la validità. «I programmi di screening non hanno dato i risultati sperati. Sempre più pazienti vengono trattati, e il tasso di neoplasie è più alto, così come l’incidenza di stadi aggressivi non è stata ridotta», sostiene Laura Esserman della Università della California, prima autrice dello studio. «Lo screening dà dei benefici, che non compensano però minimamente i costi delle diagnosi e dei trattamenti non necessari». Per gli autori, il problema principale dello screening del cancro al seno o alla prostata è proprio questo: spesso i pericoli delle forme tumorali vengono sovrastimati e si cominciano trattamenti costosi sia per il paziente che per il sistema sanitario anche in assenza di reale necessità. Queste neoplasie sono tra le forme più comuni di decesso per tumori e la diagnosi precoce resta un presupposto indispensabile per la guarigione, «ma senza l’abilità di distinguere i tumori letali da quelli a rischio minimo – sottolinea Esserman -, c'è il pericolo che la popolazione venga trattata in maniera inefficace, fornendo cure a chi non ne ha bisogno senza concentrarsi sui casi pericolosi».

«Il concetto di screening è diverso negli Usa rispetto alla maggior parte dei paesi europei, Italia compresa – spiega Riccardo Capocaccia, direttore del Reparto di epidemiologia dei tumori dell’Istituto superiore di sanità -. Da noi si intende un processo organizzato dal Servizio sanitario nazionale, con chiamata attiva delle persone a cui effettuare il test e lettura centralizzata e standardizzata dei risultati. Mentre negli Stati Uniti si intende l’attività, anche molto diffusa, di diagnosi precoce su base individuale. Quindi non tutte le considerazioni che derivano dai dati americani valgono necessariamente in Europa». Insomma, in Italia sono attive campagne di screening, organizzate dalle regioni, solo per i tumori della mammella (mammografia ogni due anni nelle donne tra i 50 e i 69 anni) e della cervice uterina (Pap test ogni tre anni nelle donne tra i 25 e i 64 anni). A cui si è aggiunto, di recente, il test per la ricerca del sangue occulto nelle feci per la diagnosi precoce del carcinoma del colon-retto (ogni due anni per le donne e gli uomini tra i 50 e i 70 o i 74 anni). Mentre il modello americano è valido da noi con il test del Psa per individuare una neoplasia della prostata: vi si sottopone chi lo desidera, quando vuole, anche perché l’esame di per sé, è molto semplice. Consiste nella ricerca di una proteina che si trova nelle cellule della prostata e si misura con un esame del sangue, che indica le alterazioni, come un tumore, ma anche solo un’infezione.

«Il cambio di rotta sull’utilità dell’american Cancer Society, i cui esperti hanno per anni sollecitato la popolazione a sottoporsi alle analisi, è una grossa novità. Su una cosa siamo sicuramente d'accordo: sconsigliamo il test del Psa volontario, perché anche gli ultimi studi confermano che comporta un eccesso di diagnosi, a cui segue spesso un eccesso di trattamenti». Numeri alla mano, spiega Paci, il Psa salva la vita a un paziente ogni 50. Ma gli altri 49, in parte, vengono sottoposti a terapie (e ai loro effetti collaterali) per tumori che in molti casi non avrebbero causato la morte dei malati o che si sarebbero manifestati molto tempo dopo. Su questa stessa posizione sono allineati gli urologi italiani: «Il test serve nei casi a rischio , per chi ha familiarità o mostra dei sintomi, non come screening a tappeto», dice Giuseppe Martorana, presidente della Società Italiana di Urologia Oncologica e direttore della clinica di Urologia all’azienda ospedaliera universitaria di Bologna. E poi, in Italia lo si ribadisce da tempo, il Psa da solo non basta , perché valori elevati devono essere valutati alla luce di altri fattori, prima di decidere se e come intervenire. Stimando bene, fra i vari fattori, anche le conseguenze più difficili da tollerare, come incontinenza e impotenza. «I problemi di sovradiagnosi per il tumore della mammella e, soprattutto, per quelli della prostata sono ben noti da tempo- continua Capocaccia -. E se i dubbi sul Psa sono molti, c'è comunque accordo quasi assoluto sull’efficacia dello screening mammografico». Lo studio americano ha riportato un aumento del 40 per cento nelle diagnosi di carcinoma mammario, ma se sono addirittura raddoppiate quelle relative a tumori in fase iniziale, sono diminuite del 10 per cento le scoperte di forme di cancro più gravi. «Il rischio di sovra-diagnosi esiste – conclude l’esperto -, ma è minimo, circa un carcinoma su venti potrebbe non comparire mai o non essere la causa di decesso.

SCREENING DEL TUMORE DEL POLMONE Esperienze, limiti, prospettive

LA PRESENZA DI CANCRO POLMONARE NEI FUMATORI LA MIGLIORE PREVENZIONE DEL CANCRO POLMONARE È LA CESSAZIONE DELL’ABITUDINE AL FUMO TUTTAVIA: Molti fumatori desiderano smettere ma non riescono a liberarsi dalla tossicodipendenza da tabacco La riduzione del rischio al cessare dell’abitudine è progressiva e persiste un rischio aumentato a 10-20 anni dalla cessazione Negli USA, va aumentando il numero dei casi di cancro polmonare diagnosticato in ex-fumatori

EFFETTO DELLA CESSAZIONE DELL’ABITUDINE FUMATORIA A DIVERSE ETÀ SUL RISCHIO DI MORTE PER TUMORE POLMONARE Rischio (%) Età (anni)

RISCHIO RELATIVO DI MORIRE PER CANCRO POLMONARE IN MASCHI AMERICANI EX-FUMATORI Anni dalla cessazione

ATTUALMENTE > 90% pazienti sono sintomatici al momento della diagnosi > 90% hanno una malattia in stato avanzato alla diagnosi La sopravvivenza a 5 anni è del 14% Invece la sopravvivenza a 5 anni nei tumori in stadio iniziale è: stadio IA (T1N0M0): 68-85% stadio IB (T2N0M0): 36-71%

LA PRIMA ONDATA DI PROGRAMMI DI SCREENING: I TRIAL RANDOMIZZATI CONTROLLATI Programmi : - Memorial Sloan Kettering Cancer Centre, New York - John Hopkins Hospital, Baltimora - Mayo Clinic, Rochester - 6 centri in Cecoslovacchia Partecipanti : circa 37.000 fumatori maschi di >40 anni di età Inizio-fine : 1974-82 Durata : 3-6 anni Follow-up : fino a 20 anni Disegno : - Memorial e John Hopkins: Rx torace + citologia espettorato vs Rx torace - Mayo Clinic e cecoslovacco: Rx torace + citologia espettorato vs nessun esame

IL TRIAL DELLA MAYO CLINIC E IL TRIAL CECOSLOVACCO: I METODI Inizio-fine Durata Follow-up N° soggetti Età dei soggetti Test di screening Gruppo di controllo Compliance 1/11/71 – 1/7/83 6 anni 20 anni 9211 > 45 Rx torace + citologia espettorato ogni 4 mesi Raccomandazione di fare esami di screening 70 – 75% 1/6/76 – 30/6/80 3 anni 15 anni 6364 40 – 64 anni espettorato ogni 6 mesi Nessun esame 93 – 95%

IL TRIAL DELLA MAYO CLINIC: I RISULTATI N° morti per cancro polmonare: Gruppo di Intervento (1) (n= 4607) Gruppo di Controllo (2) (n= 4585) Differenza (1) – (2) N° casi individuati (0 – 6 anni) N° casi resecati (%) N° casi non resecati % sopravvissuti a 5 anni N° morti per cancro polmonare: 0-11 anni 0-20 anni 143 77 (54%) 66 33% 122 206 87 26 (30%) 61 15% 115 160 +56 +51 (+24%) +5 +18% +7 +46

IL TRIAL CECOSLOVACCO: I RISULTATI N° morti per Ca polmonare: Gruppo di Intervento (1) (n= 3171) Gruppo di Controllo (2) (n= 3174) Differenza (1) – (2) N° casi individuati: totali (0-3 anni) screen-detected intervallo N° casi resecati (%) N° casi non resecati % casi in stadio III (0-3 anni) % sopravvissuti a 3 anni N° morti per Ca polmonare: 0-6 anni 0-15 anni 36 26 10 9 (25%) 27 47% 22% 91 247 19 - 3 (16%) 16 79% 0% 71 216 +15 + 6 +11 -32% +22% +20 +31

LA PRIMA ONDATA DEI PROGRAMMI DI SCREENING: I RISULTATI COMPLESSIVI I casi diagnosticati nell’ambito del programma mostravano, rispetto alla pratica corrente: • % casi in stadio I e/o resecati 2 volte maggiore (54% vs 30%) • sopravvivenza a 5 anni 3 volte maggiore (35% vs 13%) Nessuna differenza di sopravvivenza tra i casi diagnosticati mediante solo Rx torace rispetto a quelli diagnosticati anche con citologia espettorato (Memorial e John Hopkins) Nessuna riduzione della mortalità nel gruppo sottoposto a screening rispetto ai controlli (Mayo Clinic e trial cecoslovacco)

L’APPARENTE CONTRADDIZIONE DEGLI SCREENING ONCOLOGICI tumori individuati in fase preclinica trattamento clinico efficace in un’elevata proporzione di casi aumento della sopravvivenza dei casi screen-detected NESSUNA RIDUZIONE DELLA MORTALITÀ PER CANCRO POLMONARE NEL GRUPPO SOTTOPOSTO A SCREENING

ASPETTI NEGATIVI DELLO SCREENING PER IL CANCRO POLMONARE Falsi positivi esami di secondo livello e interventi non necessari Falsi negativi cancro di intervallo a prognosi infausta Sovradiagnosi casi individuati e curati con successo senza alcun beneficio per il soggetto False rassicurazioni il soggetto si sente “protetto” dal rischio di cancro e non smette di fumare contraendo altre malattie correlate al fumo Costi elevati il SSN non dovrebbe pagare i costi indotti da abitudini voluttuarie ma aiutare i cittadini a liberarsi delle tossicodipendenze

I PROGRAMMI DI SCREENING CON CT SPIRALE A BASSE DOSI: I METODI Early Lung Cancer Action Project (ELCAP) – New York (Henschke et al, 1999) 1000 fumatori di età  60 anni (54% maschi) CT spirale a basse dosi per tutti CT scan diagnostico, follow-up e biopsia per i noduli non-calcifici Inizio: 1992 Nessun gruppo di controllo Matsumoto Research Center – Matsumoto (Sone et al., 1998) • 3967 soggetti di 40-74 anni (24% fumatori) • CT spirale a basse dosi per tutti • CT scan diagnostico, e biopsia per noduli sospetti o indeterminati • Inizio: 1996 • 10.966 soggetti di controllo, appaiati per età, sesso, residenza e abit. fumatorie (?)

I PROGRAMMI DI SCREENING CON CT SPIRALE A BASSE DOSI: I RISULTATI ELCAP: 559 noduli riscontrati, di cui 363 non calcifici in 233 individui (23%) 27 soggetti con tumore polmonare, di cui 7 individuati con Rx torace 23 (85%) dei tumori in stadio I, di cui 4 individuati anche da Rx torace 25 (93%) dei tumori resecati Matsumoto: 223 soggetti (5.6%) con noduli meritevoli di ulteriore valutazione 19 soggetti con tumore polmonare (0.5% in fumatori e 0.5% in non fumatori) 16 (84%) dei tumori in stadio I 18 (95%) dei tumori resecati

Arch Intern Med. 2007 Nov 26;167(21):2289-95. Overstating the evidence for lung cancer screening: the International Early Lung Cancer Action Program (I-ELCAP) study. Welch HG, Woloshin S, Schwartz LM, Gordis L, Gøtzsche PC, Harris R, Kramer BS, Ransohoff DF. VA Outcomes Group, White River Junction VA Medical Center, 215 N Main St, VA Outcomes Group, 11B, White River Junction, VT 05009, USA. Last year, the New England Journal of Medicine ran a lead article reporting that patients with lung cancer had a 10-year survival approaching 90% if detected by screening spiral computed tomography. The publication garnered considerable media attention, and some felt that its findings provided a persuasive case for the immediate initiation of lung cancer screening. We strongly disagree. In this article, we highlight 4 reasons why the publication does not make a persuasive case for screening: the study had no control group, it lacked an unbiased outcome measure, it did not consider what is already known about this topic from previous studies, and it did not address the harms of screening. We conclude with 2 fundamental principles that physicians should remember when thinking about screening: (1) survival is always prolonged by early detection, even when deaths are not delayed nor any lives saved, and (2) randomized trials are the only way to reliably determine whether screening does more good than harm.

NON CREDETE AGLI ESPERTI DI. STATISTICA: LA DIAGNOSI PRECOCE NON CREDETE AGLI ESPERTI DI STATISTICA: LA DIAGNOSI PRECOCE SALVA LA VITA (Grazia, 3/05/2007) Stiamo assistendo in questi mesi a un ripetitivo attacco alla diagnosi precoce in oncologia da parte di alcuni epidemiologi, tanto che persino il quotidiano economico americano The Wall Street Journal ha deciso di pubblicare qualche settimana fa un pezzo dal titolo inequivocabile, “Stupid cancer statistics“, cioè le stupide statistiche sul cancro. Il problema di fondo è che gli studiosi di statistica ed epidemiologia giudicano la validità degli screening unicamente dal crollo della mortalità che ne consegue. Questo, però, è un parametro che da solo non può determinare l’efficacia della diagnosi precoce perché nel puro calcolo dei decessi vanno a finire tutte le cause di mortalità. Inoltre i risultati vanno valutati su periodi di tempo molto lunghi: 10 o 20 anni. Un tempo che i pazienti e le persone a maggior rischio di ammalarsi oggi, non possono certo aspettare. La tesi dell’articolo, che io condivido, è che dobbiamo fidarci dell’esperienza clinica e della questione di principio: sappiamo che la strategia dell’anticipazione della diagnosi va nell’interesse del malato perché qualsiasi tumore preso in tempo ha maggiori possibilità di cura (e di guarigione) ed è più facilmente trattabile con le terapie meno invasive. E, se anche gli studi dimostrassero che i pazienti che scoprono un tumore con la diagnosi precoce sarebbero sopravvissuti per lo stesso periodo di tempo anche senza screening, la vera domanda è: che tipo di vita sarebbe stata la loro?”. Ma intanto gli statistici si oppongono alla mammografia per il tumore del seno, alla tac spirale per il tumore del polmone, o al Psa per il tumore della prostata. Ma noi medici clinici, che ogni giorno guardiamo negli occhi i nostri malati, siamo in maggioranza convinti che “la diagnosi precoce salva la vita”.

LO SCREENING CON CT SPIRALE : I RISULTATI COMPLESSIVI E GLI INTERROGATIVI La CT spirale a basse dosi individua: 5-20% di soggetti con noduli non calcifici da investigare • 4 volte più tumori maligni rispetto all’ Rx torace • 6 volte più tumori stadio I rispetto all’ Rx torace Vanno ancora definiti: l’efficacia del programma in termini di vite salvate i parametri di validità del test (sensibilità e specificità) l’iter diagnostico migliore per i noduli degni di attenzione quanti tumori screen-detected non sarebbero divenuti clinicamente rilevanti (sovradiagnosi) il tasso dei tumori in fase avanzata rispetto all’atteso l’intervallo ottimale tra un test e il successivo il rapporto costi-efficacia (costo per anno di vita salvata)

CONCLUSIONI Il tumore polmonare è una malattia prevenibile nell’80-90% dei casi con l’astensione dal fumo di sigaretta I dati dei trial sullo screening mediante Rx torace e/o citologia dell’espettorato, anche se limitati, non mostrano evidenza di efficacia La CT spirale a basse dosi ha una sensibilità molto superiore rispetto a Rx torace ma ha un basso valore predittivo positivo (10%) e probabilmente è causa di sovradiagnosi (un tumore di 5 mm cresce fino a 3 cm in 8 anni, se nel frattempo il soggetto non muore per altre cause) E’ attualmente necessario conoscere l’impatto dei programmi di screening con CT spirale a basse dosi sulla mortalità per tumore polmonare nella popolazione esaminata, possibilmente mediante un trial randomizzato

Programmi nazionali screening previsti dal PSN 2005-2007 (intesa Stato-Regioni del 23/3/05) Gli screening dei tumori validati sono oggetto di raccomandazione Europea e sono tre: Screening del cancro della mammella; Screening del cancro della cervice uterina; Screening del cancro del colon-retto.

I programmi di screening prevedono (PSN 2005-07): L’attivazione di programmi organizzati e coordinati a livello locale con invito attivo della popolazione interessata Il coinvolgimento dei medici di famiglia La definizione del percorso diagnostico-terapeutico per i soggetti positivi Garanzia della qualità di attrezzature e procedure La predisposizione di protocolli operativi da parte delle Regioni con la rete dei centri di screening e la valutazione di qualità e quantità del loro lavoro