Cardiopatia ischemica

Ischemia Cardiopatia Ischemica Situazione di sofferenza tissutale determinata da un apporto di ossigeno inadeguato Cardiopatia Ischemica Situazione patologica caratterizzata da un disturbo della funzione cardiaca dovuto ad uno squilibrio tra richiesta ed apporto di O2. La gravità e la durata dell’ischemia determinano la reversibilità o meno del danno miocardico. Ischemia provocata da ridotto aporto di O2: Malattia aterosclerotica delle arterie coronariche, che, riducendo il lume vasale, riduce anche il flusso sanguigno e quindi l’apporto di O2 Grave stato anemico Ipertrofia ventricolare sinistra conseguente a stenosi aortica o a ipertensione arteriosa

Fisiopatologia Ischemia Miocardica Offerta Domanda Flusso Coronarico Compressione Extravascolare Autoregolazione Resistenze Coronariche Fatt. Umorali Fatt. Metabolici Fatt. Nervosi Flusso Coronarico Durata Diastole Frequenza Cardiaca Offerta Domanda Contrattilità Tensione parietale

Circoli collaterali Frequenza cardiaca Spasmo Richieste di ossigeno Apporto di ossigeno Flusso coronarico Durata diastole Contrattilità FC Tensione parietale P Ao diast.  P Ao- PTDVS PtdVs Pressione sistolica Volume VSinx Autoregolaz. locale Ischemia Acidosi lattica Contrattilità  ST Dolore

Rilevanza clinica della cardiopatia ischemica In Italia, Malattie Cardiovascolari come più importante causa di morte: 44.7% morti totali Infarto miocardico acuto causa del 7.4% morti totali e del 26% delle morti nella fascia d'età dai 25 ai 64 anni 160.000 nuovi eventi coronarici acuti/anno Negli USA circa 1.5 milioni di pazienti all’anno con infarto acuto Nonostante la mortalità sia calata del 30% negli ultimi 10 anni, è ancora causa di morte in circa 1/3 dei pazienti Circa il 50% delle morti, nella prima ora, per tachiaritmia, generalmente, fibrillazione ventricolare

Cardiopatia Ischemica: Manifestazioni Cliniche Angina Pectoris Ischemia miocardica transitoria e reversibile Infarto Miocardico Ischemia miocardica persistente fino alla necrosi (morte) di tessuto miocardico Morte Improvvisa Aritmie ipercinetiche ventricolari fatali (F.V.) Ischemia Miocardica Silente Ischemia in assenza di sintomi Cardiomiopatia ischemica

Classificazione dell'angina pectoris Angina Stabile Da sforzo, indotta con carichi lavorativi costanti, senza modificazioni significative della sintomatologia negli ultimi mesi Angina Instabile Di recente insorgenza (< 1 mese) Ingravescente: Riduzione soglia ischemica, aggravamento (intensità/ durata) episodi anginosi A riposo

Angina instabile Definizione: Significato prognostico Storia di angina pectoris A riposo Di recente insorgenza Peggioramento di una preesistente angina Recidiva a breve distanza di un infarto acuto Esclusione (ECG, enzimi) di un infarto acuto Significato prognostico Rischio intermedio tra quello dell’angina stabile e l’infarto miocardico acuto Incidenza di infarto acuto del 2% - 15% Sindromi ischemiche acute Angina instabile - infarto non Q - infarto Q

Patogenesi dell’Angina Instabile Rispetto all’angina stabile, gli episodi ischemici sono più frequentemente causati da ridotto apporto di O2 Meccanismi Recente progressione della severità ed estensione della coronaropatia generalmente per rottura o fissurazione di una placca aterosclerotica Aggregazione piastrinica Trombosi Trombo bianco (piastrinico) nell’angina instabile Trombo rosso (fibrina e g. rossi) nell’IMA Costrizione vasi coronarici

Ulcerazione, rottura placca Emboli/ Aggregati Piastrinici Angina Stabile Ulcerazione, rottura placca Trombosi parietale Angina Instabile Emboli/ Aggregati Piastrinici Trombosi Occlusiva Morte Improvvisa Cardiomiopatia Ischemica Infarto Miocardico 'Connettivizzazione' stenosi Progressione sintomi

Angina Pectoris Classificazione ?? Stabile Instabile Primitiva Secondaria Da sforzo A riposo

Angina Pectoris Localizzazione Irradiazione Durata Sintomi associati Retrosternale Epigastrico Alla mandibola Alla base del collo Irradiazione Braccio sinistro Spalle Durata < 20’ Responsiva ai nitrati Sintomi associati Nausea e vomito Sudorazione algida Dispnea Sensazione di mancamento

Diagnosi differnziale Le caratteristiche del dolore rimangono invariate per almeno due mesi Angina Stabile Caratteristiche Compare per sforzi e forti emozioni Durata < 10’ Sensazione di peso retrosternale e soffocamento Si irradia alla base del collo, alla mandibola, alla faccia ulnare del braccio sinistro o ad entrambe le braccia Regredisce rapidamente con il riposo o con l’assunzione di nitrati sulinguali Diagnosi differnziale Disturbi motilità esofagea Ulcera gastrica Colica biliare Embolia polmonare

Terapia farmacologica Identificazione ed eliminazione fattori di rischio Possibile rivascolarizzazione Terapia farmacologica Terapia Terapia farmacologica Nitroderivati: producono vasodilatazione. Determinano remissione della sintomatologia in pochi minuti se soministrati per via sl. Per via transdermica (cerotti a lento rilascio) possono essere usat a scopo preventivo. Effetti collaterli: cefalea, ipotensione ortostetica. Beta-bloccanti: riducono la richiesta di O2 da parte del miocardio. Provocano: - Riduzione Fc - Riduzione PA - Riduzione della contrattilità Effetti collaterali: bradicardia, broncocostrizione, mascheramento di ipoglicemia da insulina, impotenza. Calcio antagonisti: provocano vasodilatazione periferica e delle coronarie. Provocano: - Riduzione della richiesta di O2 Effetti collaterali: cefalea, edemi declivi, bradicardia, azione inotropa negativa

Esami diagnostici e terapia se non viene trattata porta inevitabilemente ad infarto del miocardio o a morte improvvisa aritmica Angina instabile Angina di recente insorgenza (< 2 mesi, con frequenza quasi giornaliera) Angina progressivamente ingravescente Angina a riposo o indotta anche da minima attività Angina post-infartuale Patogenesi Teoria della placca infiammatoria Esami diagnostici e terapia Come nell’angina stabile

Scandinavian Simvastatin Survival (4S) Study Pazienti 4444 con IM o angina Colesterolemia: 212 - 309 mg% Trigliceridemia < 200 mg% Randomizzazione Placebo o simvastatina,20 mg/d Follow up 5.4 anni Risultati con simvastatina colesterolemia totale e LDL mortalità totale e CV, reinfarto e necessità di rivascolarizzazione (Lancet 1994;344:1383)

Raccomandazioni del National Cholesterol Education panel, 1995: Effect of Pravastatin on Coronary Events after Myocardial Infarction in Patients with Average Cholesterol (CARE Study) 4159 pazienti infartuati Colesterolema < 240 mg% (media, 209+17 mg%) Death or reinfarction CABG or PTCA 15 25 Placebo Placebo 20 10 15 Incidence (%) 10 5 Pravastatin RR= -24% p=0.003 RR= -27% p< 0.001 Pravastatin 5 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 Years Years (Sacks et al., NEJM 1996;335:1001) Raccomandazioni del National Cholesterol Education panel, 1995: Pazienti infartuati con LDL-C > 130 mg% dopo un mese di dieta Inizio terapia ipocolesterolemizzante fino a LDL-C < 100 mg%

Prevention of Cardiovascular Events and Death with Pravastatinin Patients with CAD and a Broad Range of Initial Cholesterol Levels 9014 pazienti con CAD storia di IMA o angina instabile Colesterolemia, 155-271 mg% Randomizzazione pravastatina (40 mg/d) / placebo Risultati con pravastatina vs placebo ò22% mortalità totale, p<.001 ò29% infarto acuto, p<.001 ò24% morte cardiaca o reIMA ò19% ictus, p=0.048 ò20% BPAC o PTCA, p<.001 Effetti simili in tutti i sottogruppi, inclusi pz con colesterolemia < 213 mg% e LDL-C < 135 mg% Mortality from coronary artery disease 10 Placebo Cumulative risk (%) 5 Pravastatin Risk reduction, 24% p<0.001 1 2 3 4 5 6 7 Years after randomization “La terapia ipolipemizzante è virtualmente indicata in tutti pazienti con CAD” (LIPID Study Group, NEJM 1998;339:1349)

The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 9297 high-risk patients (> 55 years) History of coronary artery disease, stroke, peripheral vascular disease or diabetes plus at least one CV risk factor Patients excluded if they had CHF, LVEF <0.40, were taking an ACE-I or vit. E, had uncontrolled HBP, overt nephropathy, AMI or stroke within 4 ws (HOPE Investigators, NEJM 2000; 342:145)

Vasodilatazione diretta non endotelio dipendente Meccanismo d'Azione dei Nitrati nel Trattamento e Profilassi degli Episodi Ischemici Cardiaci Vasodilatazione diretta non endotelio dipendente > effetto dilatatore su vasi venosi Riduzione ritorno venoso:  volume VSinx/  PTDVS:  MVO2 Vasodilatazione arteriosa:  postcarico:  MVO2 Vasodilatazione coronarica Rilascio muscolatura liscia a livello di stenosi eccentriche  vasocostrizione causata da disfunzione endoteliale dilatazione circoli collaterali  Apporto di O2 ad aree ischemiche  Flusso subendocardico/ subepicardico Dilatazione circoli collaterali/ < PTDVS

Circoli collaterali Frequenza cardiaca Spasmo Richieste di ossigeno Apporto di ossigeno Flusso coronarico Durata diastole Contrattilità FC Tensione parietale P Ao diast.  P Ao- PTDVS PtdVs Pressione sistolica Volume VSinx Autoregolaz. locale Ischemia Acidosi lattica Contrattilità  ST Dolore

Meccanismo d’Azione dei Nitrati Profarmaci Sostanza attiva: ossido nitrico (NO) Attivazione guanilato ciclasi Conversione GTP  GMPciclico Tuttora controverso il meccanismo di liberazione di ossido nitrico dai nitrati Ruolo dei gruppi sulfidrilici ridotti Substrati essenziali ? Cofattori ?

Meccanismo d’azione dei Nitrati Membrana Citoplasma Dilatatori fisiologici (EDRF..) NO GTP Guanilato ciclasi Isosorbide Dinitrato Nitrosotioli -SH GMPc NO2 Cisteina Kinasi Isosorbide mononitrato -SH  Ca++ Mononitrato R-ONO2 Nitroglicerina -ONO2 -ONO2 Vasodilatazione

Effetti dell’Ossido Nitrico Vasodilatazione Inibizione proliferazione cellule muscolari lisce

Nitrati / NO endoteliale Effetti Favorevoli dei Nitrati sul Rimodellamento e la Disfunzione Vsinx Postinfartuale Nitrati / NO endoteliale Vasodilatazione  Pre- e Postcarico  Stress miocardico  MVO2  Ipertrofia VSinx  Rimodellamento VSinx  Degenerazione miocardica

Effetti sulla Mortalità a Breve Termine della Somministrazione Precoce di Nitrati nell’Infarto Miocardico Acuto Nitrates Control 11 small iv trials 190/1505 232/1500 (12.6%) (15.5%) 9 small oral trials 76/998 91/960 (7.6%) (9.5%) GISSI-3 N vs control 332/4731 341/4729 (7.0%) (7.2%) N+CEI vs CEI 285/4722 312/4713 (6.0%) (6.6%) ISIS-4 N vs control 1085/14519 1146/14503 (7.5%) (7.9%) N+CEI vs CEI 1044/14499 1044/14529 5.5% Risk reduction; 2p=0.03 (7.2%) (7.2%) ALL TRIALS 3012/40974 3166/40934 (7.35%) (7.73%) 0,50 0,75 1 1,25

Preparazioni di nitrati Via di somministrazione Dose Inizio azione Durata d’azione Sublinguale Nitroglicerina 0.3-0.6 mg 2-5 min 10-30 min Isosorbide dinitrato 5 mg 5-15 min 1-2 ore Spray di nitroglicerina 0.4 mg 2-5 min 10-30 min Orale Isosorbide dinitrato 20-40 mg 30 min 2-6 ore Isosorbide 5-mononitrato 20-40 mg 30 min 2-6 ore Isosorbide 5-mononitrato 50-80 mg 30 min 6-12 ore (SR) Transdermica (cerotto) Nitroglicerina 5-40 mg 30 min 4-(24) ore Isosorbide dinitrato

Effetti indesiderati dei nitrati Cefalea Arrossamento (flushing) Ipotensione Talvolata con reazione vasovagale Severa, prolungata (> 24 ore) e potenzialmente pericolosa in associazione con il sildenafil (controindicazione assoluta!) Ipossiemia (dopo dosi elevate) Mancata vasocostrizione in aree con ipossia alveolare Metaemoglobinemia (molto rara)

Non dovuta a fattori farmacocinetici Tolleranza ai nitrati Perdita dell’effetto emodinamico ed antianginoso durante terapia prolungata Non dovuta a fattori farmacocinetici Persistenza di simili concentrazioni plasmatiche dopo terapia cronica Presente a livello vascolare ma non con altri effetti Espansione del volume plasmatico Tolleranza allo sforzo Peggioramento dopo sospensione (“zero hour effect”)

Possibili Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati Biotrasformazione dei nitrati Deplezione gruppi sulfidrilici Attivazione neuroumorale Risposte sistemiche (sistemi simpatico e RAA) Risposte locali (endotelina) Espansione volume vascolare Produzione di radicali liberi Altri Ridotta captazione cellulare dei nitrati Ridotta sensibilità alla guanilato ciclasi Aumento dell’attività fosfodiesterasica

Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati: Ruolo Incerto della Deplezione dei Gruppi Sulfidrilici Tolleranza dovuta a deplezione di gruppi -SH ridotti, necessari per la conversione dei nitrati a NO In vitro, la somministrazione di gruppi -SH non previene lo sviluppo di tolleranza (JCP 1987;9:445) In vivo, la tolleranza non è associata a deplezione di gruppi -SH (Circ Res 1994;74:115) La somministrazione di gruppi -SH non solo può ripristinare la risposta ai nitrati in caso di tolleranza, ma può anche potenziarne l’effetto in sua assenza (Circulation 1983, 1986; JPET 1988) Possibile meccanismo indipendente dalla tolleranza

Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati: Ipotesi Neuroumorale Attivazione riflessa di meccanismi vasocostrittori in grado di antagonizzare gli effetti dei nitrati Ruolo incerto dell’attivazione dei sistemi simpatoadrenergico e renina angiotensina Mancato incremento / aumento solo transitorio dopo somministrazione di nitrati Effetti degli ACE inibitori sulla tolleranza generalmente non significativi Possibile intervento di fattori locali Endotelina Anioni superossido

Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati: Espansione del Volume Plasmatico Espansione del volume plasmatico durante somministrazioni prolungate di nitrati Possibili cause: Ritenzione idrico-salina a livello renale Equilibrio tra pressione idrostatica ed oncotica a livello capillare Conseguenze: Neutralizzazione degli effetti dei nitrati sul precarico Significato incerto: La somministrazione di diuretici non previene lo sviluppo di tolleranza

Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati: Produzione di Radicali LIberi Sviluppo di tolleranza associato alla produzione di radicali superossido ed antagonizzato da antiossidanti Angiotensina II ed endotelina come possibili mediatori attraverso la formazione di radicali liberi Effetto inibente della N-acetilcisteina mediato dalla sua azione antiossidante anziché dai gruppi -SH Effetto inibente dell’idralazina mediato dal blocco di ossidasi legate alla membrana

Vantaggi e Limiti della Somministrazione Intermittente di Nitrati La somministrazione intermittente di nitrati, con mantenimento di un intervallo libero di almeno 6-12 ore, si è dimostrata come l’unico metodo in grado di prevenire lo sviluppo di tolleranza Possibilità di fenomeni di rimbalzo dopo sospensione dei nitrati: Episodi di angina a riposo / infarto acuto Peggioramento della tolleranza allo sforzo (“zero-hour effect”) Aumentata sensibilità agli agenti vasocostrittori dopo terapia con nitrati

Beta Bloccanti Meccanismo d'azione Indicazioni Inibizione competitiva effetti delle catecolamine sui beta recettori miocardici Ridotta risposta cardiaca a stim. adrenergica < frequenza e contrattilità cardiache soprattutto durante sforzo e stress: < MVO2 Indicazioni Angina stabile ed instabile (la maggior parte degli episodi anginosi è dovuta ad incremento del consumo miocardico di ossigeno ed è scatenata da sforzo, stress...) Postinfarto (< eventi ischemici e mortalità) Tachiaritmie sopraventricolari Ipertensione arteriosa Insufficienza cardiaca (II-III classe NYHA)

Caratteristiche Differenziali dei Beta Bloccanti (I) Cardioselettività (es. metoprololo, atenololo, bisoprololo...) Minori effetti collaterali extracardiaci (bronchi, vasi) Attività simpaticomimetica intrinseca (es. oxprenololo, acebutololo, pindololo) < bradicardia, < broncospasmo, vasodilatazione Liposolubilità (es.metoprololo) / Idrosolubilità (es. atenololo) Metabolismo epatico (effetto primo passggio) i liposolubili Eliminazione urinaria (gli idrosolubili) Effetti sul sistema nervoso (?)

Caratteristiche Differenziali dei Beta Bloccanti (II) Azioni associate Antiaritmica per rallentamento ripolarizzazione (Sotalolo) Vasodilatatrice periferica Alfa1 antagonista (labetalolo, carvedilolo) Beta2 agonista (celiprololo) Diretta (bucindololo) Antiossidante (carvedilolo) Farmacocinetica Lunga durata d'azione (nadololo) Breve durata d'azione (esmololo)

Effetti Collaterali dei Beta Bloccanti Cardiaci Bradicardia Blocchi seno-atriali ed atrio-ventricolari Effetto inotropo negativo Astenia Broncospasmo Vascolari Sindrome di Raunaud Peggioramento arteriopatia periferica Sistema nervoso centrale Depressione mentale Incubi notturni Impotenza (Psicosi) Gastrointestinali (nausea, diarrea o stipsi) Metabolici Ipoglicemia in diabetici (< glicogenolisi / assenza di sintomi da stimolazione simpatica) Rash cutanei Sindrome da sospensione improvvisa

Beta Bloccanti nella Cardiopatia Ischemica Indicazioni Angina pectoris da sforzo (o stabile o secondaria) Angina instabile L'incremento del consumo miocardico di O2 è responsabile delgli episodi anginosi ? Angina di Prinzmetal (a riposo, da spasmo) ? Controindicazioni Bradicardia, blocchi AV , insufficienza cardiaca acuta Bronchite asmatica (broncospasmo) Arteriopatia periferica (ischemia, gangrena arti inf.) Diabete in terapia insulinica

Implicazioni fisiopatologiche Calcioantagonisti Meccanismo d'Azione Blocco ingresso del calcio all'interno della cellula Riduzione frequenza cardiaca e conduzione AV Riduzione contrattilità miocardica Vasodilatazione coronarica (rilascio spasmo) Vasodilatazione periferica Calo PA Implicazioni fisiopatologiche In numerosi episodi anginosi uno spasmo coronarico contribuisce a determinare ischemia L'effetto bradicardizzante, inotropo negativo e vasodilatatore periferico riducono il MVO2

Effetti dei Principali Calcioantagonisti in Vivo Diidropiridinici Verapamil Diltiazem Freq. Cardiaca  (=)   Contrattilità  (=)   Conduzione AV =   Vasodilatazione   

Indicata (di prima scelta) Impiego della Nifedipina nei Pazienti con Cardiopatia Ischemica (Braunwald: Heart Disease, 1997; pag. 1310) Controindicata Ipotensione arteriosa (PAS < 100 mmHg) Stenosi aortica Angina instabile con frequenza cardiaca medio-elevata (es. > 70/min) non in trattamento beta bloccante (possibilità di tachicardia riflessa) Indicata (di prima scelta) Angina variante (di Prinzmetal) Bradicardia, blocco AV, malattia del nodo del seno In associazione alla terapia beta bloccante