SCOMPENSO CARDIACO 1-2% dell’intero costo sanitario del mondo occidentale. Lo scenario dello scompendo può ben essere rappresentato come “fenomeno iceberg”. 22 milioni di persone soffrono di questa sindrome con una prevalenza del 2-5% per gli over 45. Europa. In Europa ci sono circa 700 milioni di persone di cui almeno 10 milioni sono affetti da scompenso cardiaco. Circa la metà di loro muoriranno entro i prossimi 4 anni. Muoiono circa 300,000 persone onni anno per scompenso. ITALIA: 1 milione di persone affette da scompenso. Nel 30% dei casi sono persone oltre i 65 anni e la maggior causa è la cardiopatia ischemica. Ci sono circa 170 mila ospedalizzazioni ogni anno. Incidenza: 1 nuovo caso ogni 1000 persone, comunque ogni anno la percentuale sale del 10%. In Italia il costo totale del lo scompenso è stimato essere circa 1.4% della spesa nazionale per la sanità.

SCOMPENSO CARDIACO – INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA Incapacità cronica del cuore di pompare sufficiente sangue in relazione alla richiesta. Principali cause: IPERTENSIONE e MALATTIA CORONARICA (nel post-infarto). Nello scompenso diminuisce la capacità del ventricolo sinistro di pompare il sangue ossigenato. Diminuisce anche la capacità del ventricolo destro di pompare sangue nell’arteria polmonare. Questo “scompenso” porta a cambiamenti morfologici del ventricolo sinistro: ipertrofia

 Angiotensina II Progressiva disfunzione del ventricolo Il ventricolo sinistro NON riesce a svuotarsi completamente → c’è ristagno di fluidi a livello polmonare → edema. Per superare questa carenza, si ha attivazione del sistema simpatico → effetto cronotropo ed inotropo positivo → aumento del lavoro del cuore; Circolo vizioso per attivazione del sistema simpatergico e del sistema renina-angiotensina. Cambiamenti morfologici: ipertrofia venticolare sinistra che, progredendo, porta a dilatazione del ventricolo = ↑ della tensione sulle pareti del ventricolo = il ventricolo si stira = ↓ forza di contrazione sistolica = minore gittata = ↓ pressione sistolica = ↑ catecolamine = ↑ resistenze periferiche, post-carico e ritenzione idrosalina.  Angiotensina II  Noradrenalina IPERTROFIA, APOPTOSI, ISCHEMIA, ARITMIE, RIMODELLAMENTO, FIBROSI Progressiva disfunzione del ventricolo MORTALITA’ MORBIDITA’

SINTOMI (affaticamento del cuore) Edema delle caviglie, gambe e mani Ortopnea, o respiro-corto da sdraiati Affanno dopo uno sforzo (anche lieve) SINTOMI (circolazione) Cianosi, o labbra ed estremità delle dita bluastre per carenza di ossigeno Fatica o stanchezza Battito cardiaco veloce od irregolare Comportamento alterato, come da mancanza di riposo, confusione e diminuzione dell’attenzione e concentrazione

Rimodellamento del ventricolo nel post-infarto del miocardio e scompenso cardiaco Il rimodellamento del ventricolo è una risposta al danno cardiaco, nel post-infarto come nello scompenso cardiaco L’ipertrofia (e non iperplasia) dei miociti insieme ad un’eccessiva produzione di collagene, sono eventi chiave L’intervento di segnali endocrini/autocrini/paracrini neuroormonali giocano un ruolo importante nella progressione del rimodellamento Farmaci che migliorano l’esito clinico sembra agiscano, in gran parte, proprio sul rimodellamento cardiaco, riducendo gli effetti neuroormonali

Miglioramento della funzione cardiaca sia a riposo che sotto sforzo OBIETTIVI TERAPEUTICI NEL TRATTAMENTO CRONICO DELLO SCOMPENSO CON FARMACI CARDIOTONICI Miglioramento della funzione cardiaca sia a riposo che sotto sforzo Miglioramento dell’efficienza cardiaca Miglioramento della qualità della vita Aumento della sopravvivenza

vasodilatatori venosi Insufficienza contrattile cardiaca digitalici vasodilatatori arteriolari Decremento gittata cardiaca Incremento resistenze periferiche Iperattività adrenergica compensatoria incremento pressione diastolica ventricolare losartan ACEI b-bloccanti Decremento filtrazione glomerulare Attivazione sistema Renina-AngII Ipofusione renale vasodilatatori venosi Aumenro aldosterone Incremento riassorbimento tubulare di Na Incremento pressione venosa diuretici

FARMACI PER IL TRATTAMENTO CRONICO DELLO SCOMPENSO CARDIACO IONOTROPI POSITIVI Derivati della Digitale Agonisti beta-adrenergici Inibitori della fosfodiesterasi Sensibilizzanti al calcio INIBITORI DI VIE IMPLICATE NELL’ATTI-VAZIONE DEI SISTEMI NEUROUMO-RALI Inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone Beta bloccanti Antagonisti dell’endothelina Inibitori dell’ endopeptidasi neutra Inibitori del Tumor necrosis factor-a (TNF- a)

FARMACI PER IL TRATTAMENTO CRONICO DELLO SCOMPENSO CARDIACO DIURETICI Inibitori dell’anidrasi carbonica (acetazolamide) Inhibitori del cotrasporto Na+/K+/2Cl (diuretici dell’ansa) Inhibitori del cotrasporto Na+/ Cl (tiazidici) Inhibitori del canale epiteliale Na+ (triamterene, amiloride) Antagonisti del recettore dei mineral-corticoidi/glucorticoidi (spironolactone) Antagonisti del recettore V2 Vasopressina Peptidi Natriuretici Antagonisti del recettore A1 Adenosine A1 VASODILA-TATORI Nitrovasodilatori Vasodilatatori “diretti” con meccanismo sconosciuto Bloccanti del Calcio Attivatori dei canali del K+ regolati dall’ATP Prodtaglandine vasorilascianti Inibitori neuroumorali

FARMACI PER IL TRATTAMENTO CRONICO DELLO SCOMPENSO CARDIACO

DIGITALE EFFETTO INOTROPO + INIBIZIONE DELLA Na/K ATPasi EFFETTO CRONOTROPO - ATTIVAZIONE VAGALE  REFRATTARIETA’ NODO A-V Inibizione Na/K ATPasi

Principali azioni ed indicazioni dei glicosidi digitalici: Azione inotropa +  INSUFFICIENZA CARDIACA Riduzione della freq. sinusale Aumento refrattarietà nel nodo AV  FIBRILLAZIONE ATRIALE TACH. PAROSS. SOPRAV. DA RIENTRO AV MODIFICAZIONI ECCITABILTA’  EFFETTI TOSSICI AUTOMATISMO, CONDUCIBILITA’

FARMACOCINETICA TOSSICITA’ Biodisp orale T 1/2 Legame prot Escrez extrarenale Digitossina 90-100% 5-7gg 95% 70 % Digossina 70-80% 36 h 25% 30 % 1. 75% della dose orale è assorbita rapidamente Si lega poco alle proteine plasmatiche liposolubile: passa la barriera ematoencefalica pochissimo metabolizzata; escrezione renale NB: la digossina è anche un metabolita della digitossina TOSSICITA’ Gastroenterico Anoressia, nausea, vomito, diarrea Nervoso Malessere, fatica, confusione, insonnia Cardiaco Palpitazioni, aritmie, sincope

CHI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON DIGOSSINA? Tutti i pazienti con scompenso cardiaco e fibrillazione atriale che devono controllare la frequenza ventricolare Pazienti con scompenso cardiaco sintomatico severo o moderatamente severo (NYHA Classe III o IV) che: 1. Rimangono sintomatici nonostante trattamento con diuretici e ACE-inibitore 2. Sono stati ricoverati più di una volta per scompenso cardiaco Pazienti con scompenso cardiaco, in trattamento con diuretici ma che non possono tollerare l’ACE-inibitore o l’antagonista dell’angiotensina II Nota: è importante sottolineare che, nello scompenso, la digitale non è un’alternativa all’ACE-inibitore, negli studi comparativi la digitale ha minor efficacia sui sintomi e sul numero di ricoveri ospedalieri rispetto all’ACE-inibitore. L’ACE-inibitore riduce la mortalità mentre per la digitale non c’è questa evidenza.

DIG TRIAL: New Engl J Med, 1997 La digossina NON aumenta la sopravvivenza ma diminuisce la ospedalizzazione

ACE-INIBITORI (ACE-I) ACE: enzima di conversione dell’angiotensina I in angiotensina II (AngII). Letto capillare soprattutto polmonare. Anche rene, fegato, ileo, diaframma, ipofisi, testicoli e plasma (pochissimo). Renina: enzima proteolitico presente in vari organi- soprattutto rene. Sintetizzata da cellule muscolari lisce modificate dell’arteriola afferente: apparato Iuxta- glomerulare. Il suo rilascio: stimolo b1 adrenergico, diminuzione pressione arteriosa, diminuito riassorbimento di Na dal tubulo distale. AngII Potente vasocostrittore: azione diretta su cellule muscolari lisce vascolari che indiretta per aumento liberazione noradrenalina (effetto pregiunzionale). Stimola anche la sintesi di noradrenalina. ↑ uptake di NA. Potente agente del rimodellamento vascolare e cardiaco = Ipertrofia dei miociti e muscolari vascolari. RENE: vasocostrizione arteriola EFFERENTE; inibisce il rilascio di renina. Stimola liberazione aldosterone

Responsabili del rimodellamento ACE-I NELLO SCOMPENSO Responsabili del rimodellamento ventricolo sx VASODILATAZIONE Chininasi II bradichinina PROSTAGLANDINE tPA frammenti inattivi

Se aggiunti ad una terapia con diuretici, gli ACE-inibitori riducono i sintomi e i segni dell’insufficienza cardiaca e migliorano la capacità di lavoro del cuore. Inoltre rallentano la progressione dell’insufficienza cardiaca da uno stadio asintomatico (NYHA I) ad uno sintomatico o gravemente sintomatico. Un grande numero di studi controllati e randomizzati hanno evidenziato che gli ACE-inibitori riducono il numero di ricoveri ospedalieri dovuti al peggioramento dell’insufficienza cardiaca e l’ospedalizzazione per altre cause. IMPORTANTE: gli ACE-inibitori migliorano la sopravvivenza in pazienti con diversi gradi di insufficienza cardiaca (SOLVD-T, CONSENSUS-1).

Mortality Trial ACEI Controls RR (95% CI) Chronic CHF CONSENSUS I 39% 54% 0.56 (0.34–0.91) SOLVD (Treatment) 35% 40% 0.82 (0.70–0.97) SOLVD (Prevention) 15% 16% 0.92 (0.79–1.08)

CHI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON ACEI? In assenza di specifiche controindicazioni, tutti i pazienti con scompenso cardiaco dovuto a insufficienza ventricolare sistolica sinistra dovrebbero essere presi in considerazione per il trattamento con ACE-inibitori. Nota: questa raccomandazione include i pazientiasintomatici e quelli resi tali dopo terapia con diuretici. Il trattamento con ACE-inibitori è indicato oltre che per i benefici sui sintomi anche per il miglioramento della prognosi.

EFFETTI INDESIDERATI DEGLI ACE INIBITORI Biodispo- nibilità Legame Proteine (%) T picco plasmatico T1/2 Elimin plasm Risposta Ipotensiva Max (ore) Durata Dose orale Mg/die Captopril 65-75% 30 1 2 1-2 6-12 25-50 x2 Enalapril 40% <50 3-4 11 4-8 12-24 5-20 Lisinopril 25% 6-8 12 24 10-40 Quinapril 97 2,5 2-6 Ramipril 44% 56 2-4 13-17 3-6 2.5-10 EFFETTI INDESIDERATI DEGLI ACE INIBITORI

Antagonisti NON peptidici SARTANI LOSARTAN VALSARTAN IRBERSARTAN CANDESARTAN Antagonisti NON peptidici selettivi

Funzione migliorata per entrambi (sovrapponibile) Losartan è prototipo degli antagonisti AT1. Antagonista competitivo. Si lega con alta affinità al recettore (Ki 10 nM) ed è molto specifico perché non si lega ad altri recettori e non interferisce con gli enzimi del SRA. Losartan ha pressappoco la stessa intensità di azione nelle arteriole afferenti ed efferenti: grossa differenza dagli ACEI. Possono pertanto influire meno sulla GFR. FARMACOCINETICA: 34% biodisponibilità, Legame proteine 98%, Tempo di picco plasmatico 1 ora, Emivita 2 ore: metabolita attivo EXP3174 (emivita 6-9h), Escrezione per entrambi: renale e biliare insufficienza cardiaca: effetti benefici emodinamici per trattamenti brevi e prolungati. Benefici sulla mortalità e morbidità. Es. studio ELITE: 50mg/die Losartan vs 50mg x 3/die captopril in pazienti over 65 con scompenso II-IV. Funzione migliorata per entrambi (sovrapponibile) Minori effetti collaterali per Losartan (tosse, angioedema) 32% mortalità totale e/o ricovero per aggravamento insufficienza Non ci sono prove convincenti che l’ipotensione e la disfunzione renale siano un problema meno frequente con gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II rispetto agli ACE inibitori. Al momento le migliori evidenze sulla posologia e sull’efficacia sono quello per il losartan. CHI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON ANTAGONISTI DELLA AngII? I pazienti indubbiamente intolleranti agli ACE inibitori (soprattutto a causa della tosse) dovrebbero essere considerati per il trattamento con un antagonista dei recettori dell’angiotensina II.

I vasocostrittori e gli ionotropi positivi, incrementando la richiesta energetica, possono peggiorare il danno cellulare e promuovendo la comparsa di aritmie. Al contrario, una terapia che migliora il bilancio tra richiesta e spesa energetica, può migliorare la prognosi della malattia. Per questo motivo i vasorilascianti e gli ionotropi negativi possono aumentare la sopravvivenza di questi pazienti. Inoltre, la comprensione delle richieste/spese energetiche nel cuore scompensato è di notevole importanza per formulare ipotesi di cure a lungo termine che possono essere considerate in studi clinici controllati.

BETA BLOCCANTI L'iperattività del sistema simpatoadrenergico, insieme a quella del sistema renina-angiotensina, protratta nel tempo, causa il progressivo peggioramento dell'insufficienza cardiaca. L'attivazione simpatica svolge un ruolo diretto nella fisiopatologia della disfunzione cardiaca, tanto da influenzarne la mortalità. La terapia beta-bloccante nel tempo permette un miglioramento della funzione di pompa e quindi del decorso clinico. Il carvedilolo è uno dei beta-bloccanti di terza generazione che insieme al celiprololo, labetalolo e bucindololo svolge anche un'azione vasodilatatrice periferica. Antagonista non-selettivo b1-b2 CARVEDILOLO Antagonista selettivo a1

rilasciamento muscolo neoglicogenesi e glicogenolisi liscio uterino dilatazione arterie muscolari liscio bronchiale liberazione di renina stimolazione lipolisi secrezione di insulina secrezione umor acqueo glicogenolisi neoglicogenesi e glicogenolisi automatismo, contrazione e conduzione A-V 1 2 3 catecolamine MAPPATURA DEI PRINCIPALI RECETTORI  ADRENERGICI e DELLE RELATIVE FUNZIONI FUSIOLOGICHE

b-bloccanti NON selettivi con ISA PROPANOLOLO ATENOLOLO, METOPROLOLO BETAXOLOLO PINDOLOLO b-bloccanti vasorilasciamento periferico LABETALOLO CARVEDILOLO NEBIVOLOLO Agonismo b2 Antagonismo a1 altro  resistenze periferiche (vasorilasciamento) contrasta gli effetti aritmogeni dell’aumentata attivazione simpatergica inibizione liberazione renina effetto antiossidante ed antiproliferativo

Carvedilol produces dose-related improvements in left ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure. MOCHA Investigators. Circulation. 1996 Dec 1;94(11):2807-16. COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study)

B-BLOCCANTI REAZIONI AVVERSE CHI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON B-BLOCCANTI? Al momento le evidenze dei trial clinici suggeriscono che i pazienti già trattati con diuretici e/o digossina e un ACE inibitore con insufficienza cardiaca da lieve a moderata (NYHA Classi II-IV), clinicamente stabile, causata da disfunzioni del ventricolo sinistro, beneficiano del trattamento con -bloccante. I pazienti clinicamente instabili, che hanno necessità di terapia endovena (es. diuretici, isotropi) non dovrebbero generalmente essere presi in considerazione per essere trattati con un -bloccante. B-BLOCCANTI REAZIONI AVVERSE

DIURETICI 1 2 3 4 5 6 Diuretici osmotici e sali acidificanti Modificano il contenuto del filtrato Na+ Cl- H+ K+ - Diuretici dell’ansa Inibitori dell’anidrasi carbonica Spironolattone Tiazidi Amiloride e triamterene Aldosterone +

I diuretici aumentano la diuresi (escrezione di Na+ e acqua) riducono l’edema Dimunuendo la quantità di Na+ e acqua, i diuretici riducono i sintomi dello scompenso come il fiato corto, il gonfiore alle gambe, caviglie e piedi Diminuiscono il precarico (ritorno venoso al cuore) diminuendo quindi la sintomatologia dello scompenso Attivazione neuroormonale di risposta: aumento rilascio noradrenalina, AngII, renina

DIURETICI DELL’ANSA DIURETICI TIAZIDICI FUROSEMIDE (LASIX) Sono i più potenti: 15-20% di escrezione di sodio presente nel filtrato agiscono sul segmento spesso del tratto ascendente dell’ansa di Henle inibendo il trasporto di NaCl per inibizione del cotrasportatore Na/K/2Cl Aumenta la perdita di K (ipokaliemia): attenzione con digitale! DIURETICI TIAZIDICI IDROCLOROTIAZIDE Sono meno potenti della furosemide (max 5%): agiscono inibendo il cotrasportatore Na/Cl nel tubulo contorto distale. Aumenta la perdita di K (ipokaliemia): attenzione con digitale! L’associazione di diuretici dell’ansa e tiazidici aumenta la diuresi e può essere utile in pazienti con insufficienza cardiaca cronica severa ed edema resistente (NYHA III-IV). NB: monitoraggio K

SPIRONOLATTONE Lo spironolattone è un antagonista competitivo dell’aldosterone. Recentemente, un ampio studio randomizzato e controllato verso placebo, il Randomised Aldactone Evaluation Study (RALES), è stato interrotto prematuramente per la riduzione di mortalità statisticamente significativa riscontrata nel gruppo dello spironolattone (Aldactone). CHI DOVREBBE ESSERE MESSO IN TERAPIA CON LO SPIRONOLATTONE? I pazienti già in terapia con un diuretico, un ACE inibitore ed eventualmente digossina, che siano in classe III o IV NYHA, dovrebbero essere valutati per il trattamento con basse dosi di spironolattone (25 mg, per bocca, una volta al giorno). È essenziale un attento monitoraggio della chimica plasmatica

CHI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON DIURETICI ? Pazienti con segni di ritenzione idrica e di sodio, edemi periferici, edema polmonare o con pressione venosa giugulare elevata dovrebbero ricevere una terapia diuretica. Anche i pazienti con affanno senza questi segni probabilmente ottengono una risposta sintomatica con i diuretici rispetto a qualsiasi altro trattamento.  Note: Ogni paziente con disfunzione ventricolare sistolica sinistra trattato con un diuretico dovrebbe essere anche trattato con un ACE inibitore (in assenza di controindicazioni specifiche), anche se i sintomi e i segni di insufficienza cardiaca si risolvono con la terapia diuretica.

 Il cuore è una pompa muscolare, ed è quindi in grado di produrre una forza e realizzare un lavoro. Questa forza (e quindi la cpacità di lavoro del cuore) può essere misurata con il seguente criterio:    Una pompa muscolare cardiaca che funziona normalmente, se a riposo riceve 100 cc. di sangue, deve essere in condizioni di pomparne via 70 cc. (frazione di ciò che viene eiettato, frazione di eiezione, EF o FE). Infatti il cuore non si svuota mai completamente, proprio per avere una riserva immediatamente utilizzabile in casi di emergenza.    Quindi la FE normale è 0,70 o 70%. Se la pompa muscolare cardiaca è danneggiata in una sua parte (infarto miocardico), oppure ha, in toto, una diminuizione del suo rendimento (cuore dilatato), la FE sarà diminuita. Si considera critico un valore della FE inferiore al 40-30%.    Più basso è il valore della FE più e alto il rischio generale del Paziente, e, in particolare, il rischio in caso di intervento chirurgico, che per valori di FE molto bassi, può anche essere controindicato.