Congresso Regionale ANMCO Liguria La RANOLAZINA: quando e a chi? Genova, 7 maggio 2011 Congresso Regionale ANMCO Liguria La RANOLAZINA: quando e a chi? Roberto Delfino Roberto Delfino

ISCHEMIA MIOCARDICA Aumento della corrente tardiva del Na+ Sovraccarico intracellulare di Na+ Sovraccarico intracellulare di Ca++ 2) Chaitman, Circulation 2006;113:2462-2472 3) Stone, Cardiol Clin 26 (2208) 603-614

ISCHEMIA GENERA ALTRA ISCHEMIA 3) Grafico elaborato da Stone, Cardiol Clin 26 (2208) 603-614

TERAPIE ANTI-ANGINOSE CONVENZIONALI Postcarico Calcio-antagonisti/Nitrati Frequenza cardiaca Beta-bloccanti Contrattilità Precarico Nitroglicerina Vasospasmo Nitroglicerina, Calcio-antagonisti Elaborato da 3) Stone, Cardiol Clin 26 (2008) 603-614 4) Gruen, Therapy (2008) 5(6),807-815 21) Goodman and Gilman XI edizione, pp 827,837,838

Miocardio scompensato e rimodellato Il miocardio prelevato dal cuore scompensato o soggetto a rimodellamento post-infartuale presenta un patologico aumento di una componente della corrente di Na+ denominata corrente “persistente” o “tardiva” (in inglese: “Late N+Current”). Tale anomalia è stata messa in relazione con alterazioni dell’omeostasi cellulare del Na+, considerate di elevato significato nella fisiopatologia della contrattilità. In generale, l’aumento di INaL fa parte dei fenomeni che caratterizzano la risposta stereotipa del miocardio a stimoli patogenetici di varia natura e che ne condizionano il “rimodellamento” funzionale e strutturale. La INaL rappresenta quindi un potenziale “bersaglio” terapeutico. VALDIVIA CR, et Al: J Mol Cell Cardiol 2005;38:475-483 2. HUANG B, etAl. J Cardiovasc Electrophysiol 2001;12:218-225

Una variazione del passaggio di ioni attraverso la membrana cellulare ha due conseguenze con significato funzionale distinto: 1. cambia la velocità di variazione del potenziale di membrana (altera la durata del potenziale d’azione); 2. cambia il bilancio dei flussi destinati a mantenere costante la composizione dell’ambiente intracellulare (omeostasi ionica). VALDIVIA CR, et Al: J Mol Cell Cardiol 2005;38:475-483 2. HUANG B, etAl. J Cardiovasc Electrophysiol 2001;12:218-225

RANOLAZINA INIBISCE LA CORRENTE TARDIVA DEL Na+ NEL MIOCARDIOCITA ISCHEMICO Instabilità elettrica Aritmie Disfunzione meccanica  Tensione diastolica Alterazione contrazione/rilasciamento Sovraccarico di Na+ intracellulare Sovraccarico di Ca2+ intracellulare  INA tardiva ISCHEMIA NCX Apporto e fabbisogno di O2  Consumo di ATP  Formazione di ATP 2) Chaitman, Circulation 2006, 113:2462-2472 6) Hasenfuss G, Maier LS. Clin Res Cardiol 2008; 97:222-26 21) Belardinelli L et al. Heart 2006; 92(suppl. IV):IV6-IV14

Studi Clinici Principali MARISA N=191 Angina cronica Ranolazina monoterapia vs placebo CARISA N=823 Angina cronica Ranolazina vs placebo in aggiunta alla terapia standard ERICA N=565 Angina cronica Ranolazina vs placebo in aggiunta ad amlodipina 10 mg MERLIN- TIMI 36 N=6560 Sindromi Coronariche Acute Non-STE Ranolazina vs placebo in aggiunta alla terapia standard 5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316 9) Chaitman JACC 2004; 43:1375-82 10) Stone, JACC 2006; 48:566-75 11) Morrow JAMA, 2007; 297:1775-1783

(Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina) Studio CARISA (Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina) Disegno: Randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato, a gruppi paralleli Popolazione: N=823 con angina da sforzo da almeno 3 mesi Obiettivo: Valutare l’efficacia di ranolazina in pazienti con angina cronica, sintomatici nonostante dosi standard di amlodipina, atenololo o diltiazem Trattamento: Ranolazina 750 mg o 1000 mg bid o placebo per 12 settimane in aggiunta a: - amlodipina 5 mg/die - atenololo 50 mg/die - diltiazem 180 mg/die Nitrati sublinguali sono stati utilizzati al bisogno Endpoint primario: Durata dell’esercizio fisico alla concentrazione valle di ranolazina Follow up: 12 settimane 5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

Disegno dello studio CARISA (Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina) Randomizzazione Placebo bid Pazienti eleggibili stratificati in base al trattamento anti-angina di fondo: Atenololo 50 mg qd (43%) Amlodipina 5 mg qd (31%) Diltiazem 180 mg qd (26%) Ranolazina 750 mg bid Ranolazina 1000 mg bid Settimane ETT -2 2 6 12 Valle/Picco Valle Valle/Picco 5) Elaborato da Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

CARISA: efficacia (Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina) Valle Picco Placebo Ranolazina 750 mg bid Ranolazina 1000 mg bid ** * 150 † § * * Variazione dal basale (secondi) †† *** §§ **** 100 50 Durata dell’esercizio Tempo all’esordio dell’angina Tempo al sottoslivellamento di 1 mm dell’ST Durata dell’esercizio Tempo all’esordio dell’angina Tempo al sottoslivellamento di 1 mm dell’ST *p=0.03; **p=0.01; ***p=0.001; ****p=0.02; †p=0.002; §p=0.003; ††p<0.001; §§p=0.004 vs placebo 2) Chaitman, Circulation 2006; 113:2462-2472 5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

CARISA: efficacia (Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina) Placebo Ranolazina 750 mg bid Ranolazina 1000 mg bid 6 5 4 3 2 1 Attacchi di angina Consumo di nitroglicerina p<0.006 p<0.001 p<0.02 p<0.001 Numero per settimane Basale A 12 sett. Basale A 12 sett. Fase dello studio 5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

CARISA: parametri emodinamici Ranolazina 750 mg bid Cminima Cmassima PA sistolica a riposo NS FC a riposo PA sistolica a fine esercizio FC a fine esercizio -3.1 (p=0.01) -2.3 (p=0.05) Ranolazina non ha indotto variazioni clinicamente significative della PA e della FC 5) Elaborata da Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

CARISA: sicurezza e tollerabilità Stipsi, Vertigini, Nausea, Astenia Eventi avversi: Placebo Ranolazina 750 mg Ranolazina 1000 mg 26.4% 31.2% 32.7% I più comuni effetti avversi dose-correlati: Stipsi, Vertigini, Nausea, Astenia 5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

CARISA: Sicurezza e tollerabilità ALTERAZIONI ECG Modesti incrementi, senza un franco allungamento del QTc, né insorgenza di gravi aritmie ventricolari (torsione di punta): - 6.1 ms per ranolazina 750 mg vs placebo - 9.2 ms per ranolazina 1000 mg vs placebo 5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

CARISA: conclusioni Ranolazina aggiunge efficacia anti-anginosa ed anti- ischemica in pazienti con angina cronica severa che continuano ad essere sintomatici nonostante l’assunzione di dosi standard di beta-bloccanti o Calcio-antagonisti Gli effetti anti-anginosi ed anti-ischemici non dipendono dalle variazioni della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca Il trattamento con ranolazina in aggiunta alla terapia con beta-bloccanti o Calcio-antagonisti è risultato ben tollerato 5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316 22) Keating, Drugs 2008; 68(17): 2483-2503

La Sindrome del QT-Lungo tipo 3 Ranolazine Shortens Repolarization in Patients with Sustained Inward Sodium Current Due to Type-3 Long-QT Syndrome La Sindrome del QT-Lungo tipo 3 è una malattia genetica dovuta ad una mutazione di un gene per i canali del sodio si caratterizza per un aumento della corrente tardiva del sodio con conseguente allungamento dell’intervallo QT 7) Moss, J Cardiovasc Electrophysiol 2008; 19(12):1289-1293

Ranolazine Shortens Repolarization in Patients with Sustained Inward Sodium Current Due to Type-3 Long-QT Syndrome Ranolazina ha ridotto l’allungamento dell’intervallo QTc ed ha migliorato il rilasciamento diastolico nei pazienti con sindrome del QT-lungo di tipo 3 7) Moss, J Cardiovasc Electrophysiol 2008; 19(12):1289-1293

TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) group. Valutazione dell’efficacia e della sicurezza di Ranexa nelle sindromi coronariche acute senza sopraslivellamento ST. Studio MERLIN-TIMI 36 Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-elevation acute coronary syndromes (MERLIN)-TIMI 36 TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) group. 11) Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783

Disegno dello Studio MERLIN-TIMI 36 UA/NSTEMI (n=6560) Terapia standard RANDOMIZZATI (1:1) Doppio cieco Ranolazina ev/po Placebo ev/po Holter x 7 gg da randomizzazione Durata Event-driven (310 decessi, 730 eventi CV maggiori) Follow-up Media 348 gg Visite di follow-up: giorno 14, mese 4, ogni 4 mesi Endpoint primario Morte cardiovascolare, IM o ischemia ricorrente Visita finale 11) Elaborato da Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783

MERLIN: componenti dell’endpoint primario di efficacia Placebo Ranolazina Morti cardiovascolari o infarto del miocardio Ischemia ricorrente 20 20 Percentuale cumulativa Percentuale cumulativa 10 10 HR 0.99 (IC 95% 0.85 - 1.15) Log-Rank p=0.87 HR 0.87 (IC 95% 0.76 - 0.99) Log-Rank p=0.03 180 360 540 180 360 540 Giorni dalla randomizzazione Giorni dalla randomizzazione N. pazienti a rischio N. pazienti a rischio Placebo 3281 2711 1458 335 Ranolazina 3279 2694 1427 316 Placebo 3281 2562 1297 296 Ranolazina 3279 2570 1307 295 11) Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783

MERLIN-TIMI 36: sicurezza e tollerabilità N (%) di pazienti Ranolazina Placebo HR p (n=3268) (n=3273) (IC 95%) Morte da tutte le cause 172 175 0.99 (0.80-1.22) 0.91 Mese 6 109 (3.4) 113 (3.5) Mese 12 153 (5.3) 152 (5.1) Mese 18 169 (7.0) 173 (7.4) Morte o ricovero per cause 1046 (33.2) 1082 (33.4) 0.97 (0.89-1.06) 0.53 cardiovascolari Aritmia sintomatica documentata 99 (3.0) 102 (3.1) NA 0.84 Aritmia clinicamente significativa 2330 (73.7) 2650 (83.1) NA <0.001 al monitoraggio Holter 11) Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783

MERLIN-TIMI 36: sicurezza e tollerabilità La terapia con Ranolazina si è associata alla riduzione degli episodi di tachicardia ventricolare all’HOLTER 7 gg 10 Incidenza di TV >8 batt/min (%) 8 Placebo 6 4 Ranolazina 2 p<0.001 24 48 72 96 120 144 168 Ore dalla randomizzazione 12) Scirica BM et al. Circulation 2007; 116;1647-1652

   MERLIN-TIMI 36: conclusioni MERLIN-TIMI 36 obiettivi principali 1) Efficacia nell’ischemia acuta 2) Efficacia nell’ischemia cronica Sindrome coronarica acuta  Eventi CV maggiori?  Ischemia ricorrente  3) SICUREZZA 11) Elaborato da Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783

MERLIN: efficacia in pazienti con angina cronica Obiettivo Valutare l’efficacia di ranolazina in una popolazione di pazienti anginosi più ampia, mediante l’analisi di un sottogruppo di pazienti con sindrome coronarica acuta e precedente diagnosi di angina cronica, arruolati nel trial MERLIN-TIMI Popolazione Dei 6560 pazienti arruolati nel trial, il 54% (n=3565) presentava una storia di angina cronica da 5.2 anni (valore medio) 13) Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;1510-1516

-14 % -22 % MERLIN: efficacia in pazienti con angina cronica Endpoint primario morte cardiovascolare, infarto miocardico, ischemia ricorrente Ischemia ricorrente -14 % p=0.017 HR 0.86 (IC 0.75-0.97) -22 % p=0.002 HR 0.78 (IC 0.67-0.91) Ranolazina vs placebo Ranolazina vs placebo 13) Elaborato da Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;1510-1516

MERLIN: efficacia in pazienti con angina cronica (endpoint secondari) 25 20 15 10 5 Ranolazina Placebo 21.1 16.4 16.5 12.5 Percentuale pz. (%) 8.1 5.6 Angina ingravescente Incremento della terapia anti-anginosa Ischemia ricorrente HR 0.77 0.77 0.78 95% lC 0.59-1.00 0.64-0.92 0.67-0.91 Valore p 0.048 0.005 0.002 13) Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;1510-1516

Test da sforzo a 8 mesi nei pazienti con angina cronica del MERLIN-TIMI 36 Ranolazina (n=1190) Placebo (n=1173) Valore p Durata totale (sec.) 514±7 482±7 0.002 Tempo al sottoslivellamento di 1 mm dell’ST (sec.) 509±7 479±7 0.003 Tempo all’esordio di angina (sec.) 508±7 477±7 0.002 13) Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;1510-1516

MERLIN - CONCLUSIONI Nei pazienti con angina cronica del MERLIN-TIMI, Ranolazina ha dimostrato di essere efficace nel ridurre l’angina in un numero molto più ampio di pazienti con angina cronica, rispetto ai precedenti studi di avere un buon profilo di sicurezza in pazienti con angina cronica stabile complicatasi con un evento acuto 13) Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;1510-1516

Ranolazina è un nuovo e originale farmaco anti-anginoso approvato per il trattamento dell’angina cronica stabile 1) Nash, Lancet 2008; 372: 1335–41

RANOLAZINA: Indicazione Terapeutica Trattamento sintomatico dei pazienti con angina pectoris stabile non adeguatamente controllati con le terapie anti-anginose di prima linea o che non le tollerano 8) RCP Ranexa

RANOLAZINA: Posologia Dosaggio iniziale raccomandato: 375 mg due volte al giorno Dopo 2-4 settimane la dose dovrebbe essere aumentata a 500 mg due volte al giorno e, in base alla risposta del paziente, aumentata ulteriormente fino alla dose massima raccomandata di 750 mg due volte al giorno In caso di eventi avversi correlati al trattamento (capogiri, nausea o vomito) potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio. Se dopo avere ridotto il dosaggio i sintomi non si risolvono si deve interrompere il trattamento 8) RCP Ranexa

RANOLAZINA: Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti Insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) Insufficienza epatica moderata o grave Somministrazione concomitante di inibitori forti del CYP3A4 (es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone, succo di pompelmo) Somministrazione concomitante di antiaritmici di classe Ia (es. chinidina, disopiramide, procainamide) o di classe III (es. dofetilide, sotalolo) diversi dall'amiodarone 8) RCP Ranexa

RANOLAZINA: Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Procedere con cautela nel prescrivere o incrementare il dosaggio della ranolazina nei pazienti nei quali si prevede un'esposizione più elevata: - somministrazione concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 (diltiazem, fluconazolo, eritromicina) - somministrazione concomitante di inibitori della P-gp (es. verapamil, ciclosporina) - insufficienza epatica lieve - insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina di 30-80 ml/min) - pazienti anziani - pazienti sottopeso (60 kg) - pazienti con SCC moderato o grave (classe III–IV della NYHA) 8) RCP Ranexa

RANOLAZINA: Prolungamento del QTc Sono stati osservati prolungamenti dell’intervallo QTc correlati alla dose e alla concentrazione plasmatica di ranolazina Studi pivotal hanno messo in evidenza variazioni medie rispetto ai valori basali del QTcF (correzione di Fridericia) dopo dosi comprese tra 500 e 750 mg due volte al giorno, rispettivamente di 1.9 e 4.9 msec Procedere con cautela nel trattamento dei pazienti con un'anamnesi personale o familiare positiva per la sindrome del QT lungo congenita con prolungamento acquisito dell'intervallo QT trattati con farmaci che influiscono sull'intervallo QTc, come la terfenadina, l'astemizolo o la mizolastina, l'eritromicina, gli antidepressivi triciclici, come l'imipramina, la doxepina o l'amitriptilina e alcuni antiaritmici, come la chinidina, la disopiramide o la procainamide. Gli ultimi tre farmaci, essendo antiaritmici di classe Ia sono controindicati. 8) RCP Ranexa

Boden NEJM 2007: 356, 1503 Studio Courage Libertà da angina durante il f-up a lungo termine Caratteristica PCI + OMT OMT Libertà da angina % Basale 12% 13% 1 Anno 66% 58% 3 Anni 72 % 67% 5 Anni 74 % 72% Il confronto tra gruppo PCI e gruppo con terapia medica è stato significativo ad un anno ( p < 0,001 ) e 3 anni ( p = 0.02 ) ma non al basale o dopo 5 anni Boden NEJM 2007: 356, 1503 Studio Courage

Principali determinanti dello stato di salute e contributo proporzionale alla morte prematura Schroeder SA 2007 NEJM 357: 1221