LA COMMISSIONE MANDELLI Martino Grandolfo Istituto Superiore di Sanità (fino al 31 gennaio 2008)

LA COMMISSIONE MANDELLI Con Decreto Ministeriale della Difesa, il 22 dicembre 2000 fu insediata una Commissione con il compito di: “Accertare tutti gli aspetti medico-scientifici dei casi emersi e venuti all’attenzione in questi ultimi tempi di patologie tumorali nel personale militare, in particolare in militari che hanno svolto attività operativa in Bosnia e Kosovo, verificando se esista correlazione con il munizionamento all’uranio impoverito impiegato in quell’area, ovvero se siano identificabili cause diverse all’origine di queste patologie”. 2

COMPOSIZIONE DELLA COMMISSIONE Franco Mandelli (Presidente) Carissimo Biagini Martino Grandolfo Alfonso Mele Giuseppe Onufrio Vittorio Sabbatini Antonio Tricarico 3

ISTITUZIONI RAPPRESENTATE NELLA COMMISSIONE Università degli Studi di Roma “La Sapienza” Istituto Superiore di Sanità Agenzia Nazionale per la Protezione dell’Ambiente (ANPA, oggi ISPRA) Centro Interforze Studi per le Applicazioni Militari (CISAM) Direzione Generale della Sanità Militare ISTITUZIONI RAPPRESENTATE NELLA COMMISSIONE 4

I LAVORI DELLA COMMISSIONE MANDELLI La Commissione si riunì per la prima volta il 28 dicembre 2000 e rese pubblico in itinere l’avanzamento dei propri lavori mediante la stesura di una Relazione preliminare e di una Seconda relazione. Dopo un lavoro di 18 mesi, l’11 giugno 2002 la Commissione pubblicò la Relazione finale sulle conclusioni raggiunte. 5

RELAZIONE PRELIMINARE DELLA COMMISSIONE ISTITUITA DAL MINISTRO DELLA DIFESA SULL’INCIDENZA DI NEOPLASIE MALIGNE TRA I MILITARI IMPIEGATI IN BOSNIA E KOSOVO PRELIMINARY REPORT BY THE COMMITTEE SET UP BY THE ITALIAN MINISTER OF DEFENCE ON THE INCIDENCE OF MALIGNANT NEOPLASMS AMONGST SOLDIERS DEPLOYED IN BOSNIA AND KOSOVO 19 marzo/March 2001

SECONDA RELAZIONE DELLA COMMISSIONE ISTITUITA DAL MINISTRO DELLA DIFESA SULL’INCIDENZA DI NEOPLASIE MALIGNE TRA I MILITARI IMPIEGATI IN BOSNIA E KOSOVO SECOND REPORT BY THE COMMITTEE SET UP BY THE ITALIAN MINISTER OF DEFENCE ON THE INCIDENCE OF MALIGNANT NEOPLASMS AMONGST SOLDIERS DEPLOYED IN BOSNIA AND KOSOVO 28 maggio/May 2001

RELAZIONE FINALE DELLA COMMISSIONE ISTITUITA DAL MINISTRO DELLA DIFESA SULL’INCIDENZA DI NEOPLASIE MALIGNE TRA I MILITARI IMPIEGATI IN BOSNIA E KOSOVO FINAL REPORT BY THE COMMITTEE SET UP BY THE ITALIAN MINISTER OF DEFENCE ON THE INCIDENCE OF MALIGNANT NEOPLASMS AMONGST SOLDIERS DEPLOYED IN BOSNIA AND KOSOVO 11 giugno/June 2002

LINK DEL MINISTERO DELLA DIFESA Relazione preliminare (19 marzo 2001) http://www.difesa.it/Approfondimenti/Documents/86390_ relazione_preliminare.pdf Seconda relazione (28 maggio 2001) http://www.difesa.it/Approfondimenti/Documents/86390_ seconda_relazione.pdf Relazione finale (11 giugno 2002) http://www.difesa.it/Approfondimenti/Documents/22271_ relazione_finale.pdf 9

ANALISI STATISTICA DEI DATI 10

POPOLAZIONE DELLO STUDIO Numero militari Anni-persona 19/3/01 28/5/01 11/6/02 11

DATI EPIDEMIOLOGICI (1) La popolazione studiata (43058 militari) fu quella del personale delle Forze Armate che aveva partecipato ad almeno una missione in Bosnia e/o Kosovo nel periodo compreso tra dicembre 1995 e luglio 2001 (Carabinieri), agosto 2001 (Aeronautica e Marina) e novembre 2001 (Esercito), per un totale di 115037 anni-persona. In totale vennero accertati 44 casi di tumore: 12 linfomi di Hodgkins (LH), 8 linfomi non Hodgkins (LNH), 2 leucemie linfoidi acute (LLA), 3 carcinomi della tiroide, 4 tumori al retto o al colon, 3 melanomi, 2 astrocitomi, 4 tumori del testicolo, 1 tumore alla faringe, 1 tumore alla laringe, 1 tumore polmonare, 1 tumore ai bronchi, 1 tumore renale e 1 tumore allo stomaco. 12

DATI EPIDEMIOLOGICI (2) Vennero calcolati i tassi d’incidenza specifici (SIR) per classi quinquennali d’età per le seguenti patologie: linfoma di Hodgkin (LH), linfoma non Hodgkin (LNH), leucemia linfatica acuta (LLA), i tumori solidi e tutte le neoplasie (totale complessivo). Per ciascun tasso vennero stimati gli intervalli di confidenza al 95% (IC 95%), vale a dire l’intervallo di valori entro i quali possono oscillare le stime dei tassi d’incidenza per effetto del caso. I tassi d’incidenza della popolazione in studio vennero confrontati con quelli delle popolazioni maschili incluse nei Registri Tumori Italiani, che raccolgono dati d’incidenza in base a diagnosi confermate. 13

IL TASSO D’INCIDENZA SPECIFICO (SIR) Come indicatore per il confronto è stato utilizzato il rapporto tra i casi di tumore osservati nella popolazione di militari analizzata e quelli attesi in quella stessa popolazione facendo riferimento ai tassi dei Registri Tumori italiani. Il rapporto tra casi osservati e casi attesi dà una misura di rischio denominata Tasso d’incidenza specifico (SIR, Standardized Incidence Ratio). SIR = 1 Non c’è differenza tra il numero di casi osservati e attesi SIR > 1 Il numero di casi osservati è maggiore di quello atteso SIR < 1 Il numero di casi osservati è minore di quello atteso Anche per i SIR si calcolano gli intervalli di confidenza e l’eccesso dei casi è ritenuto statisticamente significativo solo quando anche il limite inferiore dell’intervallo di confidenza è maggiore di uno.

INCIDENZA PER 100.000 ANNI•PERSONA E SIR NEI MILITARI ITALIANI IN BOSNIA E/O KOSOVO

Relazione finale Commissione “Mandelli” (11/06/2002) Neoplasie maligne nei militari delle 4 FFAA impiegati in Bosnia e/o Kosovo. Confronto tra casi osservati ed attesi * Conclusioni Incidenza di tutti i tumori maligni (TM) in generale e di quelli solidi in particolare significativamente inferiore ai valori attesi Eccesso significativo di casi di linfoma di Hodgkin (LH) Non rilevabili differenze significative per altri tipi di tumori P<0,01 P<0,01 P<0,01 * Calcolati sulla base dei dati dei Registri Tumori italiani relativi al periodo 1993-98 16

TRE IMPORTANTI CRITICHE 17

DISTRIBUZIONI DI GAUSS E DI POISSON 18

DISTRIBUZIONI DI GAUSS E DI POISSON RELAZIONE PRELIMINARE - PAG. 14 …. Pur tenendo in debito conto quanto affermato in precedenza, l'eccesso di casi di linfomi di Hodgkin, anche se al momento non statisticamente significativo, merita comunque di essere analizzato attentamente, per cui si ritiene necessario seguire nel tempo l'eventuale evoluzione della banca dati. SECONDA RELAZIONE - PAG. 11 e 12 …. emerge un eccesso statisticamente significativo di LH mentre è evidenziabile un numero significativamente inferiore a quello atteso per la totalità dei tumori solidi e delle neoplasie maligne nel loro complesso. Per quanto riguarda i LH, la significatività statistica è raggiunta, comunque, anche con l’utilizzo del metodo di calcolo degli intervalli di confidenza dei SIR impiegato nella Relazione preliminare. ….. 19

UTILIZZO REGISTRI CIVILI 20

ANALISI EPIDEMIOLOGICA RISPETTO A UNA COORTE DI CARABINIERI Per superare il possibile fattore confondente dello healthy worker effect, i SIR relativi al LH vennero calcolati anche utilizzando, per il confronto, non più i Registri civili ma un’opportuna coorte di Carabinieri mai dispiegata all’estero. Il valore dei SIR risultò pari a 4.12 (IC 95%: 2.13-7.20) e 3.94 (IC 95%: 1.70-7.76) assumendo, rispettivamente, una latenza zero o pari a 1 anno. L’eccesso di LH venne, quindi, confermato sia utilizzando per il confronto la popolazione civile che quella militare. 21

L’EFFETTO DELLE PROTEZIONI 22

INCIDENZA PER 100000 ANNI-PERSONA E SIR SUCCESSIVA ALL’ADOZIONE DELLE PROTEZIONI (DOPO IL 31 DICEMBRE 1999) 23

RADIOPROTEZIONE E URANIO 24

URANIO NATURALE E URANIO IMPOVERITO L’uranio in natura ha una precisa composizione isotopica, cioè è una miscela di 238U, 234U e 235U, con percentuali fisse e ben note. Il DU è un residuo di produzione dell’uranio arricchito (composizione isotopica alterata aumentando la percentuale di 235U). E’ meno radioattivo dell’uranio naturale U 49973 Bq/g DU 39400 Bq/g Emette principalmente particelle alfa e beta E’ una modesta sorgente di irradiazione esterna (le  compiono in aria pochi cm e i  sono schermati anche dai vestiti) Se inalato, ingerito o incorporato (schegge di proiettili) si verifica una contaminazione interna DOSE ED EFFETTI TOSSICI 25

Uranio impoverito - inALAZione Per la valutazione dei suoi effetti chimici e radiologici, l’uranio viene classificato in funzione della solubilità nei fluidi corporei dei composti che forma: Tipo F (Fast absorption, T1/2 =10 min) Tipo M (Moderate absorption, T1/2 =140 d) Tipo S (Slow absorption, T1/2 ~ 20 anni) Composti F hanno un maggiore effetto tossicologico chimico Organi bersaglio = reni, fegato Composti S hanno un maggiore effetto radiologico Organi bersaglio = polmoni, linfonodi Di questo tipo sono ~ il 30% dei composti prodotti nell’incendio dei proiettili a seguito di impatto su superfici rigide. 26

Uranio impoverito - ingestione I composti eventualmente ingeriti transitano nel tratto gastro-intestinale L’assorbimento nel sangue dei composti dell’uranio dipende dalle sue proprietà chimiche e l’uranio che è entrato in circolo con i fluidi corporei viene studiato utilizzando i modelli della Commissione Internazionale per la Protezione Radiologica (ICRP) che descrivono sia l’escrezione attraverso le feci e l’urina, che la distribuzione nei vari organi e tessuti bersaglio, in tempi e percentuali diverse a seconda della loro destinazione. Nel sangue, approssimativamente il 47% dell'uranio risulta complessato stabilmente con lo ione bicarbonato a causa dell'ambiente debolmente alcalino proprio del mezzo e, in tale forma, l'elemento mostra scarsa attività tossicologica. La maggior parte dell’uranio che lascia il circolo plasmatico è diretto alla vescica urinaria e ai tubuli renali (75%) ed è destinato all’escrezione urinaria. L’uranio restante si deposita principalmente nello scheletro (15%), nei tessuti molli (7%) e nel fegato (1,5%), ma il corpo continuerà ad eliminare il DU per molti anni, anche se in quantità sempre più piccole.

SISTEMI E ORGANI INTERESSATI A ESPOSIZIONI A DU

CONSIDERAZIONI RADIOPROTEZIONISTICHE SULL’INALAZIONE DI URANIO IMPOVERITO (I) I modelli dell’ICRP utilizzati per stimare l’eccesso di tumori attesi dopo l’esposizione a una quantità nota di radiazioni è largamente derivato dagli studi sui sopravvissuti di Hiroshima e Nagasaki. Queste stime sono relative a un’esposizione esterna molto elevata, uniforme, acuta e prevalentemente di radiazione gamma. È quindi ragionevole dubitare che i coefficienti di rischio elaborati da questi dati possano essere adeguati a uno scenario d’esposizione quale quello in cui emettitori di particelle alfa vengono inalati e possono irradiare direttamente i tessuti interni. 29 29

CONSIDERAZIONI RADIOPROTEZIONISTICHE SULL’INALAZIONE DI URANIO IMPOVERITO (2) L’attuale approccio radioprotezionistico alla valutazione del rischio di tumore non fornisce stime di suscettibilità dei linfonodi alla radioinduzione di tumori . Non è quindi possibile, allo stato attuale delle conoscenze e per plausibili scenari di esposizione, dimostrare una relazione causale tra il linfoma di Hodgkin e l’esposizione interna. Sarebbero necessari studi approfonditi finalizzati alla valutazione di questo tipo di fattori di rischio. 30 30

LINFOMI DI HODGKIN E URANIO IMPOVERITO CONCLUSIONI DELLA COMM. MANDELLI (11/6/02) È stata evidenziata la presenza di un eccesso statisticamente significativo di casi di LH ma, sulla base delle conoscenze attuali, non è possibile dimostrare una correlazione causale tra questa malattia e l'esposizione interna a uranio. Rimangono, però, dubbi sulla validità del modello radioprotezionistico esistente quando applicato allo scenario dei Balcani. D’altra parte, non è mai stata evidenziata nei militari la presenza di contaminazione da uranio impoverito. CONCLUSIONI DELLA COMM. PARLAMENTARE D’INCHIESTA (1/3/06) Non sono emersi elementi che consentano di affermare che le patologie siano da attribuire ad effetti radiologici derivanti dall’esposizione alle RI o alla contaminazione chimica dovuta a questo tipo di munizionamento. Appare di rilievo che a tutt’oggi non sono state riscontrate tracce di uranio impoverito in campioni istologici di militari italiani che hanno sviluppato patologie tumorali. 31

CONTAMINAZIONE DEL TERRITORIO E POTENZIALE ESPOSIZIONE 32

CONTAMINAZIONE DA URANIO IMPOVERITO I rapporti delle due missioni UNEP in Kosovo e in Serbia e Montenegro, cui hanno partecipato esperti di 14 Paesi e, per l’Italia, un esperto dell’ANPA (oggi ISPRA), hanno indicato l’assenza di contaminazione significativa da uranio impoverito, eccetto che nei punti in cui sono stati rinvenuti i dardi stessi. Anche le campagne di misura svolte dal Centro Interforze Studi per le Applicazioni Militari (CISAM) hanno ottenuto risultati in completo accordo con quanto riportato dall’UNEP. 33 33

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SCENARIO CRITICO (WORST CASE) Stima di dose efficace = 22.6 mSv Inalazione di polveri d’uranio prodotte nell’impatto di un penetratore su superfici di mezzi blindati, da parte di soggetti nelle immediate vicinanze dell'obiettivo colpito. Ipotesi: DU rilasciato in un attacco 10 kg Area interessata dall’attacco 1000 m2 Introduzione totale (in 1 min) 180 mg Stima di dose efficace = 22.6 mSv 35

SCENARIO REALISTICO MA CAUTELATIVO Stima di dose efficace = 0.15 mSv Inalazione di particolato di uranio impoverito a seguito di risospensione in aria, in condizioni di polverosità elevata (concentrazione della polvere in aria di 5 mg/m3), sulla collina di Vranovac (2300 dardi). Ipotesi: DU inalabile fine 250 kg Tempo di permanenza 1 h Rateo di inalazione 1.5 m3/h Stima di dose efficace = 0.15 mSv Utilizzati i coefficienti dell’ICRP 71 36

MONITORAGGIO BIOLOGICO 37

MONITORAGGIO BIOLOGICO Non venne trovata alcuna correlazione statisticamente significativa fra concentrazione d’uranio nelle urine e tempo di permanenza in Kosovo in un contingente di Polizia: Gruppo analizzato 46 persone Gruppo di controllo 28 persone Altre misure (Urine + WBC) svolte dall’ENEA e dall’ANPA (oggi ISPRA) su militari impiegati in Bosnia e Kosovo fornirono un identico risultato: Gruppo 1 (missioni multiple) 25 persone Gruppo 2 (prima e dopo una missione) 71 persone Gruppo di controllo 28 persone

MILITARI TEDESCHI DISPIEGATI IN KOSOVO Untersuchungen zur Uranausscheidung im Urin Ueberpruefung von Schutzmassnahmen beim Deutschen Heereskontingent KFOR Forschungsbericht im Auftrag des Bundesministerium der Verteidigung P. Roth, E. Werner, H. G. Paretzke GFS-Forschungzentrum fuer Umwelt und Gesundheit Institut fuer Strahlenschutz Neuherberg Januar 2001, GSF-Bericht 3/01 Ricerca circa l’escrezione urinaria dell’uranio Verifica delle procedure di protezione presso il contingente tedesco KFOR Rapporto di ricerca su contratto del Ministero della Difesa P. Roth, E. Werner, H. G. Paretzke GSF- Centro ricerche per l’ambiente e la salute Istituto di Radioprotezione Neuherberg Gennaio 2001, Rapporto 3/01 39

LINFOMI DI HODGKIN NEI MILITARI E SEQUENZE VIRALI 40

Evidenziazione di sequenze virali e di mutazioni del gene p53 nelle singole cellule neoplastiche, isolate dai tessuti mediante micromanipolazione, in un cluster di pazienti appartenenti alle FF.AA. affetti da linfoma di Hodgkin Prof. G. Torelli, Dr. M. Luppi, Dr.ssa P. Barozzi e Dr.ssa V. Rasini Laboratorio di Ematologia, Dipartimento di Oncologia ed Ematologia, Università di Modena e Reggio Emilia, Modena CONCLUSIONI DEL LAVORO Dai dati finora raccolti emerge che la malattia di Hodgkin, almeno quella insorta nel piccolo gruppo di militari impegnati nelle recenti missioni militari in Kosovo e in altre aree di guerra nell’Europa orientale da noi esaminati, non presenta caratteristiche virali e genetiche diverse da quelle riscontrate nella malattia di Hodgkin che insorge nella popolazione generale. 41

RISULTATI DELLE INTERVISTE 42

INTERVISTE A MILITARI AMMALATI Su invito della Commissione, nove dei dodici militari affetti da LH accettarono di incontrare un gruppo di medici per analizzare la loro situazione. Due dei pazienti intervistati riportarono d’aver vissuto l’esperienza in modo particolarmente stressante, assistendo ad esplosioni o venendo a contatto, nelle loro attività, con sostanze verosimilmente nocive (bonifica di ordigni esplosivi, sminamento). Non venne individuato alcun nesso comune fra i soggetti (mansioni diverse) se non la partecipazione a missioni di pace in Bosnia e Kosovo. Valore medio 4.5 mesi Durata Valore mediano 5 mesi Dall’elenco delle vaccinazioni effettuate agli intervistati non risultarono differenze, qualitative o quantitative, rispetto ai programmi abitualmente adottati. 43

CONCLUSIONI E RACCOMANDAZIONI DELLA COMMISSIONE MANDELLI 44

CONCLUSIONI (I) Dalle stime di rischio basate sull'analisi dei sopravvissuti di Hiroshima e Nagasaki, che a tutt'oggi costituiscono la base di dati epidemiologici fondamentale su cui la radioprotezione elabora le stime di rischio, non emerge una correlazione significativa tra esposizione e incidenza di linfomi, in modo particolare per gli Hodgkin, ma anche per i non Hodgkin. Queste stime sono però relative a una esposizione esterna, uniforme, acuta e prevalentemente di radiazione gamma, mentre lo scenario d'esposizione prefigurabile nel caso del contingente italiano in Kosovo e in Bosnia era profondamente diverso. 45

CONCLUSIONI (2) Date le prevalenti emissioni dell'uranio impoverito, l'esposizione esterna è di modestissima entità e la modalità principale d’esposizione da considerare è quella interna. È ragionevole dubitare che i coefficienti di rischio elaborati dai dati dei sopravvissuti di Hiroshima e Nagasaki possano essere rappresentativi anche di uno scenario d’esposizione, molto diverso, quale quello del contingente italiano. Nel caso d’inalazione di ossidi insolubili dell'uranio, ci si aspetta che gli organi bersaglio siano i polmoni, da cui si valuta che una frazione non trascurabile dell'attività in questi depositata (circa il 30%) si concentri nei linfonodi del mediastino. 46

CONCLUSIONI (3) Gli studi esistenti autorizzano, quindi, a riflettere su una possibile relazione di causalità tra l’esposizione all’uranio e l’eccesso di alcune patologie neoplastiche e non si deve trascurare che le conoscenze sul destino metabolico dell’uranio prefigurano la possibilità dell’insorgenza di neoplasie dei tessuti linfatici. L'eccesso di casi di linfomi di Hodgkin merita di essere analizzato attentamente, approfondendo anche tutti gli altri possibili tipi d’esposizione dei soggetti in studio e seguendo nel tempo tutti i militari impegnati. 47

RACCOMANDAZIONI DELLA COMMISSIONE MANDELLI Promozione di studi finalizzati a definire i livelli d’esposizione a DU o miranti a individuare altri fattori di rischio etiopatogenetici per lo sviluppo di tumori. Monitoraggio dello stato di salute di militari e civili impiegati nelle missioni di pace. Svolgimento di una ricerca scientifica finalizzata, volta a colmare il deficit conoscitivo attuale. 48

CONTRIBUTI E RINGRAZIAMENTI Analisi dei dati: Maria Elena Tosti, Luigina Ferrigno - ISS Assistenza nell’analisi dei dati: Rodolfo Cotichini - ISS Assistenza nella revisione della letteratura e discussioni sui possibili effetti del DU sulla salute umana: Cristina Nuccetelli - ISS Raccolta dei dati: Gruppo Operativo Interforze della Direzione Generale della Sanità Militare, Ministero della Difesa Monitoraggio biologico: Giuseppe Tarroni, Maria Letizia Cozzella, Carlo Cremisini, Paolo Battisti, Massimo Calamosca, Carlo Maria Castellani, Andrea Luciani e staff dell’ENEA. Ringraziamenti ai Registri Tumori e l’AIRT (Associazione Italiana dei Registri Tumori) per il permesso di accedere e utilizzare I loro dati Ringraziamenti per utili discussioni: Francesco Forastiere (Sistema Sanitario Nazionale, Regione Lazio), Roberto Zanetti (AIRT), Lucio Bertoli-Barsotti (Università di Torino), Riccardo Capocaccia, Pietro Comba, Francesco Rosmini, Antonia Stazi e Giuseppe Traversa - ISS Ringraziamenti agli esperti ANPA: Enrico Sgrilli, Maria Belli, Luciano Bologna, Giuseppe De Luca, e Ferdinando Lavorante per la preziosa collaborazione 49