Tossicità sulla serie rossa John Rost Oncology Threeface

Ancora anemia !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!????????????????????

Supporto : quale ? Supporti : quali ? Miglioramento anemia Fatigue Q o L Psicologico Estetico Bone health Paziente Sociale Nutrizionale Terapia antalgica Prevenzione della neutropenia febbrile Fase di fine vita

SINTOMI DELL’ANEMIA Disturbi psichici Vertigini Alterazione degli annessi cutanei Disturbi visivi Pallore Disturbi cardiocircolatori Dispnea da sforzo Perdita dell’appetito Disturbi epatici Tutti sintomi dovuti alla ipossigenazione. Sono più evidenti, anche a parità di valori emtologici, in caso la condizione si instauri acutamente Astenia Piu’ quello di cui non si “deve” parlare

Patofisiologia dell’anemia in Oncologia Età Trattamento radiante Emolisi Emorragie Anemia Tipo di tumore Deficit vitaminici Anemia disordini cronici Tipo di schedula Tipo di farmaco/i Trattamento chemioterapico

Magnitudo del problema Dallo studio ECAS (Ludwig et al EJC Ottobre 2004) si evince che un quarto dei pazienti con tumore polmonare alla diagnosi presentano già uno stato di anemia in genere modesta con circa un terzo dei pazienti con una condizione di anemia in genere moderata. La maggior incidenza di anemia alla diagnosi occorre in neoplasie ginecologiche e polmonari. Ludwig H, van Belle S, Barret-Lee P, et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): A large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. European Journal of Cancer 40 (2004) 2293–2306. Ludwig H et al, EJC, 2004) Ludwig EJC - 40 (2004) 2293–2306

Oltre il 60% dei pazienti non riceve trattamento Ferro trasfusioni Nessun trattamento eritropoietina Ludwig EJC - 40 (2004) 2293–2306

Classificazione dell’anemia (Hb g/dl) GRADO 1 2 3 4 WHO 11 <11-9.5 <9.5-8.0 <8.0-6.5 <6.5 EORTC 12 <12-10 <10-8.0 <8.0-6.5 <6.5 Nei pazienti neoplastici sono stati utilizzati vari sistemi per classificare l’anemia. Tali sistemi differiscono principalmente per i cut-offs utilizzati per per definire il grado lieve e moderato, ma sono praticamente identici nella definizione dell’anemia grave. 12 10 Lieve 10 8 Moderata 8 Severa

Incidenza dell’anemia regimi standard Grado Hb g/dL I Modesta 10-12 II Moder. 8-10 I + II III Severa 6.5-7.9 IV Life-thr. <6.5 III + IV FAC1 - 70 1.6 FE60C2 15 4 19 <1 1 FE50C3 62 23 (?) FE100C3 58 35 (?) TAC1 87 1. Martin, NEJM 2005; 2. Venturini JNCI 2005; 3. French adjuvant trial JCO 2001

Incidenza dell’anemia regimi sequenziali Grado Hb g/dL I Modesta 10-12 II Moderata 8-10 I + II III Severa 6.5-7.9 IV Life-thr. <6.5 III + IV EC -> T 4x 8 36 18 54 1 EC -> T5 x 8 38 21 59 FEC->T5 x 8 10 46 4. Möbus ASCO 2004; 5 Cortesia Drssa Del Mastro studio GIM 2

Principali Regimi Chemioterapici nel Carcinoma Polmonare e Incidenza dell’Anemia Incidenza della anemia in base agli schemi di trattamento Regime Malattia Studio Numero pazienti % di pazienti che sviluppano anemia di grado maggiore Docetaxel, cisplatino NSCLC Schiller JH et al. 2002 297 15% Docetaxel, carboplatino Fossella F et al. 2003 401 11% Paclitaxel, cisplatino 300 13% Paclitaxel, carboplatino 293 10% Gemcitabina cisplatino 28% Gemcitabina carboplatino Rudd RM et al. 2005 202 9% Pemetrexed, cisplatino Scagliotti GV et al. 2008 839 6% Pemetrexed, carboplatino Grønberg BH et al. 2009 219 I principali schemi chemioterapici impiegati nel trattamento del tumore polmonare non a piccole cellule comprendono il cisplatino nella maggior parte dei casi che viene considerato uno degli agenti antiblastici con maggior potenziale di indurre anemia. In letteratura vengono generalmente indicate le percentuali di comparsa di anemia grado 3-4 (dell’ordine del 10-28%). La maggior parte dei pazienti trattati per tumore del polmone presenta anemia moderata che non viene riportata di solito. Sarebbe utile avere anche questo dato onde potere intervenire in un tempo piu’ precoce con trattamenti in grado di ridurre la comparsa di anemia maggiore e ridurre il rischio trasfusionale.

Idem + DOXO-Liposomiale Carbo/DOXO-Liposomiale Schedule di chemioterapia per neoplasie ovariche e tossicità sull’eritrone Schema Autore Anno Anemia 3/4 Anemia < 3 Anemia 2-3 Paclitaxel/Carbo Du Bois 2003 1,2% 70% 21,4% Pt/Paclitaxel 0,8% 65,6% 16,9% Carbo/Gem Pfisterer 2004 27,4% NR Pignata 2005 10% 60% 39% Idem + DOXO-Liposomiale 17% 53% Carbo/Paclitaxel 2011 4% 25% 28% Carbo/DOXO-Liposomiale 33% 42% Nel trattamento delle neoplasie ovariche gli schemi maggiormente impegnati in non sono in genere gravati da anemia di grado maggiore (3 e 4), ma l’anemia moderata è evento che occorre frequentemente in una percentuale dal 30 al 70% circa.

L‘anemia è presente anche nei pazienti sottoposti a terapie a bersaglio molecolare Tutti i gradi(%) Gradi 3/4 (%) SU1 SO2 BEV3 TEM4 SU SO BEV TEM Neutropenia 72 18 7 11 5 4 3 Piastrinopenia 65 12 6 14 8 1 2 Emorragie 15 33 – Anemia 71 10 45 20 Linfopenia 67 23 17 13 Qui ci vuole una riga di foot note e va messa tutta in Italiano cosi’ è bilingue- Ho modificato il titolo. Questa è comunque interessante come diapo (Rosti) 1. Motzer et al. Lancet 2008;372:449–56; 2. Escudier et al. N Eng J Med 2007;356:125–34; 3. Escudier et al. J Clin Oncol 2009;10:3312– 8; 4. Hudes et al. N Engl J Med 2007;356:2271–81;

L’anemia indotta da chemioterapia riduce la QoL dei pazienti oncologici (piove sul bagnato) sulle ATTIVITA’ QUOTIDIANE sulle FUNZIONI PSICOSOCIALI Eppure l’anemia impatta negativamente sulla qualità di vita dei pazienti con insorgenza di numerosi disturbi fisici e psichici OK ma farei una altra riga di fot note (Rosti) Patients (%) Patients (%) Spivak JL et al. Anemia management in oncology and hematology. Oncologist. 2009;14 Suppl 1:43-56 Curt GA et al. Impact of cancer-related fatigue on the lives of patients: new findings from the Fatigue Coalition. Oncologist. 2000;5(5):353-360

Livelli di Hb e qualità di vita Crawford, Cancer 2002

Obiettivo del trattamento con ESA nel trattamento della CIA Migliorare i livelli di Hb Ridurre il numero delle trasfusioni Migliorare la qualità della vita

ESA e trasfusioni : su e giu’ Hb (g/dL) ESA (intercettare!) 14 12 10 Trasfusioni (attendere!) 8 - The reported rates of employment among in-center hemodialysis patients (24% to 31%) are substantially lower than the anticipated 60% rehabilitation rate, which prompted approval by the federal government of Medicare funding for the ESRD program in 1972. - Pre-ESRD education and intervention can be a decisive method of maintaining patient employment, providing mechanisms for increased provider coverage, and supporting a positive self-image. - Rasgon and colleagues evaluated the effect of a pre-dialysis program on maintenance of employment among 102 blue-collar workers with renal failure; 45 patients received pre-dialysis orientation and 57 did not. Employment status was assessed before initiation of dialysis and at least 6 months after chronic dialysis treatments begun. The overall proportion of patients who continued working after initiation of dialysis was higher among patients who attended the educational program than in those who did not (47% vs 33%). However, among blue-collar workers, for whom the educational program was specifically designed, a significantly higher proportion of patients who participated in the program continued to be employed after the start of dialysis (47%) compared with those who did not (24%). - These results suggest that educational programs may play an important role in ensuring continuation of employment among younger hemodialysis patients. Rasgon et al. An intervention for employment maintenance among blue-collar workers with end-stage renal disease. Am J Kidney Dis 22:403-12, 1993 6 4 30 60 90 120 150 180 210 Giorni di trattamento 41

Abbiamo provato a chiederlo ai diretti interessati Stanchezza PERCENTUALI Poco percepita 13% Mediamente percepita 36% Molto percepita 51% Bellè, Rosti, G. It. Psico-oncologia 2010

Come gli sarà venuta l’idea?

E la tossicità ?

Foto scattata a fine anni ‘90 in ambulatorio di oncologia Su su sempre piu’ su ESA Cablecar Foto scattata a fine anni ‘90 in ambulatorio di oncologia

Ci siamo tutti presi una gran paura! Studio Henke: ESA, sopravvivenza nel testa collo (2003) Ipofaringe Tutte le altre localizzazioni 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 STUDYMONTH STUDYMONTH N at risk Epoietin Beta Placebo 40 27 19 11 18 16 1 1 1 1 N at risk Epoietin Beta Placebo 140 106 75 60 46 31 23 18 14 11 6 43 39 29 27 24 15 11 6 4 3 128 95 75 62 45 34 21 17 14 7 4 Treatment Epoietina Beta Placebo Treatment Epoietina Beta Placebo Ci siamo tutti presi una gran paura!

Esito per il braccio ESA No chemioterapia o radioterapia Una lezione importante Tumore ESA HB basale Hb raggiunta Esito per il braccio ESA Chemioterapia Mammella mts (939)1 Epo a 40 <=13 12.9 (12.2-13.3) Ridotta OS 12 mesi N. Linfoidi (344)2 Darbo <=11 11.0 (9.8-12.1) OS ridotta Mammella precoce (733)3 <13.6 13.1 (12.5-13.7) OS/PFS a 3 anni ridotte K cervice (114)4 <14 12.7 (12.1-13.3) Radioterapia da sola K testa collo (351)5 Epo b 30 <13 (M) <12 (F) 14.0 (13.0-14.9) OS/PFS a 5 anni ridotte K testa collo (522)6 ND PFS ridotto No chemioterapia o radioterapia NSCLC (70)7 <12 N. Non mieloidi (989)8 <11 10.6 (9.4-11.8) 1. Leyland-Jones, JCO 2005; 2. Hedenus Br J Haematol 2003; 3. www.amgen.com; 4. Thomas Gyn Oncol 2008; 5. Henke Lancet 2003; 6. Overgaard EJC 2007; Wright JCO 2007; 8. Smith JCO 2008

Lancet 2009; 373: 1532–42

Storia naturale e rischio di trombosi 8 7 6 5 4 3 2 1 Ospedalizzazione Fine vita Chemioterapia Metastasi Diagnosi Relative Risk Rischio “standard” Remissione L’andamento del rischio di TEV non è uguale nel tempo ed è legato alla storia del Cancro, alla sua diagnosi e ai periodi di ospedalizzazione per terapie o chirurgia, prosegue durante la chemioterapia, si riduce in caso di remissione per ripresentarsi alla ripresa della malattia neoplastica. Anche questa è bella e nota solo a pochi cultori della materia Fa sempre un certo effetto quando la presentoa d Oncologi Metterla in Italiano (Rosti) Rischio “standard” Tempo U.O. Medicina Oncoematologica U.O. Medicina Oncoematologica du Bois et al. Cancer. 2009;115:1234-1244. Rao MV, et al. In: Khorana and Francis, eds. Cancer-Associated Thrombosis; 2007

Raccomandazioni per la terapia con ESA in Oncologia Livello di Hb 15,4 15 No fly zone 14 No fly zone 13 12 Miglioramento massimale della QoL Tasso trasfusionale significativamente ridotto Tendenza verso un beneficio di sopravvivenza Confermato dalla Cochrane-Analysis Miglioramento dei sintomi della fatigueì Livello di Hb Target nel foglio illustrativo di ESA 11 Livello di Hb nei trial randomizzati In Oncologia il trattamento con ESA è approvato per la riduzione del rischio trasfusionale ed il miglioramento della qualità di vita in Italia. Il range di impiego di tali molecole è oggi ben chiarificato. Inizio al di sotto di 10 g/dl per pazienti in chemioterapia antiblastica e non superamento del livello di emoglobina di 12g/dl. Questa fascia corrisponde anche alla fascia si sicurezza oltre che di efficacia terapeutica. Livello basale di Hb nel foglio Illustrativo di ESA 10 9 Peggioramento della QoL Severa richiesta trasfusionale Severi sintomi di fatigue 8

Finalità del trattamento con ESA Quale obiettivo? In Europa, lo scopo dell’uso degli ESA non è solo ridurre la richiesta di trasfusione di globuli rossi ma anche il miglioramento della QoL Finalità del trattamento con ESA ASCO 2010 NCCN 2014 EORTC 2008 AIOM 2013 Riduzione la richiesta di trasfusioni di emazie x Miglioramento della qualità di vita Lo scopo dell’uso degli ESA è ridurre la richiesta di trasfusione di globuli rossi. Qui non ci siamo . Conosco la diapo perchè la feci io anni fa. Va assolutamente aggiornata con NCCN 2013 AIOM 2013 (rosti)

Meta-analisi Epo β : sopravvivenza globale Epoetina beta 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Controllo p=0.87 Overall survival E allora? 0 1 2 3 4 5 6 Mesi dal trattamento # a rischio Epo beta Controllo 800 509 137 613 388 60 Aapro et al. Ann Oncol 2004;15(Suppl 3):841P

Aboliremmo le antracicline in terapia? Aboliremmo il ciplatino in terapia? Aboliremmo l’etoposide in terapia? Aboliremmo il methotexate in terapia? No, perchè li stiamo usando per il verso giusto!!!!

Percent reduction in ESA use Se uso di ESA si riduce, aumenterà la richiesta di sangue? Percent reduction in ESA use 25% 50% 75% 100% Incremental RBC Units transfused 118,602 237,203 355,805 474,407 Percent marginal Blood supply to cover incremental demand 18% 37% 55% 73% Modello predittivo stimato in un’analisi americana che valuta l’impatto della limitazione di impiego di ESA sulla disponibilità di sangue Vekeman, 08

To Iron or not to Iron? * * molto, ma molto adattata da Sir W.Shakespeare’s « Hamlet » 1518

Popolazione complessiva: 1125 pazienti I 5 studi considerati nella metanalisi Italiana PRIMO AUTORE, ANNO M/F N° pazienti TIPO DI TUMORI STATO DEL FERRO # PAZIENTI FERRO EV #PAZIENTI CONTROLLI Auerbach,2004 92/65 155 Non mieloidi carenza marziale 77 78 Henry,2007 40/89 187 Solidi Con/senza carenza marziale 63 124 Bastit,2008 156/240 396 Non mieloidi Prevalentemente normale 200 196 Pedrazzoli,2008 45/104 149 73 76 Auerbach,2008 81/157 238 116 122 Cinque studi hanno confrontato la supplementazione con ferro endovena verso il supporto marziale orale o non supporto (considerati alla stessa stregua in termini di efficacia) per un totale di 1125 pazienti tutti affetti da tumori solidi o patologie onco-ematologiche non mieloidi. I primi due hanno impiegato eritropoietina alfa,mentre gli ultimi tre darbepoietina. Lo studio è stato presentato al Convegno ECCO-ESMO nel 2009. Popolazione complessiva: 1125 pazienti Rosti, EJC 2009,(abstract)

Risposta emoglobinica Rosti,Ann Oncol , 2009

Tempo alla risposta Rosti,Ann Oncol, 2009

Necessità trasfusionale Rosti, Ann Oncol, 2009

Pazienti «true repleted» B 100% 80% 60% 20% 0% Pazienti che rispondono Pazienti che non rispondono Vari studi hanno valutato l’impatto della supplementazione di ferro durante il trattamento con ESA in pazienti con anemia da chemioterapia sia in tumori solidi che patologia linfomatosa. Nello studio di Pedrazzoli e collaboratori del 2008, vengo presi in esame 149 pazienti con neoplasia solida in trattamento con chemioterapia antitumorale provenienti da trentina di centri Italiani . Criterio di inclusione in questo studio era l’ assenza di una carenza funzionale di ferro e valori di emoglobina < 11 g/dl. Era prevista una randomizzazione fra trattamento con darbepoietina associata a ferro gluconato 125 mg alla settimana per almeno sei settimane, verso sola darbepoietina alla dose di 150 microgrammi la settimana. L’obiettivo primario era il raggiungimento di normali valori di emoglobina (pari o superiore a 12g/dl). All’ingresso in studio la media del valore di emoglobina era 9,9 g/dl in entrambi i bracci. Lo studio dimostra in maniera statisticamente significativa che l’aggiunta di ferro endovena a pazienti “true repleted” (cioè con TSAT nella norma) determina una riduzione dei casi di non risposta al trattamento con ESA. Pertanto da questo studio si evince che la supplementazione marziale rappresenta una necessità durante il trattamento con ESA. E se supplementazione deve essere, va fatta per via p parenterale. Pedrazzoli P, Farris A, Del Prete S et al. Randomized Trial of Intravenous Iron Supplementation in Patients With Chemotherapy-Related Anemia Without Iron Deficiency Treated With Darbepoetin Alfa. J Clin Oncol 26:1619-1625 Darbepoietina e ferro iv Solo darbepoietina Pedrazzoli et al, JCO 2008

Settimane successive a Hb <10 g/dl Nei pazienti in chemioterapia senza ESA il declino di Hb <10 g/dl a Hb <9 g/dl è rapido* (ovvero cosa accade quando si attende a trattare ) Tipo di tumore Settimane successive a Hb <10 g/dl 3 6 9 Mammella 28% 35% 38% Polmone 42% 48% 51% Ovaio 36% 43% Adattamento da tabella * Valutazioni osservazionali retrospettive su dati clinici EMR (Electronic Medical-Record) condotte per valutare le percentuali di declino dell’Hb da <10 g/dl a <9 g/dl entro 3, 6, 9 settimane. Valutazioni per tipo di tumore e per chemioterapia, effettuate rispettivamente su 5.535 e 4.035 episodi di Hb <10 g/dl * Pirolli M et al. The European Multidisciplinary Cancer Congress Stockholm, 23-27 September 2011 (abstr 426).

La valutazione dell’appropriatezza della terapia con ESA dovrebbe essere effettuata precocemente per ridurre il rischio di trasfusioni o di raggiungere bassi livelli di Hb* 0 3 6 9 60 40 20 13% 40% 54% 58% Eventi (Kaplan-Meier, %) Settimane successive a Hb <10 g/dl INCIDENZA CUMULATIVA DEGLI EVENTI DI DECLINO DI HB I pazienti che iniziano il trattamento con ESA con bassi valori di Hb (<9 g/dl) hanno un maggior rischio di trasfusione* Analisi esplorativa di dati aggregati condotta in un sottogruppo di pazienti trattati con placebo nell’ambito di 6 studi randomizzati di valutazione di darbepoetina alfa nell’anemia indotta da chemioterapia (n=411). * Pirker R et al. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl; abstr e19637).

Esiste una fascia vasta di pazienti in trattamento chemioterapico che « viaggia » fra 8,5 e 10 di Hb che NON STA BENE e che non può e non deve ricevere trasfusioni Questa è la coorte idonea al trattamento con ESA Questo è supporto

Vecchie linee guida del Castello di Sinaia Dracula C, et al Vampirs, 1450

                                                                     Vlad Tepeş Ecco uno che non aveva dubbi!

I medici tollerano la anemia meglio dei loro pazienti Non so di chi sia, 2004 43