Principali difficoltà nello studio dei caratteri genetici nell’uomo Non si possono programmare gli incroci Il tempo di generazione dello sperimentatore è uguale al tempo di generazione della specie oggetto di studio Le fratrie sono di piccole dimensioni Vantaggi Per l’uomo le conoscenze ‘mediche’ (anatomia, fisiologia, patologia ecc.) sono molto più avanzate rispetto a quelle sugli altri organismi Anche fenotipi molto rari è difficile che sfuggano all’osservazione

Lo studio dei caratteri mendeliani nell’uomo viene effettuato attraverso lo studio dei pedigree Non sempre è facile dimostrare l’ereditarietà genetica di un carattere  membri della stessa famiglia oltre a condividere una certa quota del loro patrimonio genetico condividono anche l’ambiente (alimentazione, stile di vita, interessi, ecc.) e non sempre è possibile avere informazioni dettagliate e complete sui rapporti di parentela e sul fenotipo dei vari membri di una famiglia

Albero genealogico o pedigree  figura che rappresenta in modo schematico individui con almeno un ascendente in comune, i loro discendenti, i loro coniugi e le relazioni di parentela che intercorrono tra di essi Possono essere utilizzati: per accertare le modalità di trasmissione di un carattere ereditario nella consulenza genetica (es. per calcolare il rischio di generare figli affetti o il rischio di sviluppare una determinata malattia genetica) sono fondamentali per la mappatura genetica

viceversa per CARATTERI COMUNI tale assunzione non può essere fatta Se si utilizzano i pedigree per stabilire le modalità di trasmissione di un carattere genetico è importante considerare la frequenza con cui il carattere in esame si presenta nella popolazione se un CARATTERE è RARO possiamo assumere che sia entrato nel pedigree una sola volta e, tra tutte le modalità di trasmissione compatibili con il/i pedigree in esame, considerare come più verosimile quella che ipotizza il minor numero di portatori indipendenti (cioè non imparentati) viceversa per CARATTERI COMUNI tale assunzione non può essere fatta

I PRINCIPALI SIMBOLI USATI PER LA COSTRUZIONE DEI PEDIGREE Il probando è l’individuo attraverso cui si è arrivati allo studio di quel pedigree, viene indicato con una freccia

Ogni individuo è identificato in modo non ambiguo da una coppia di numeri (un numero romano ed uno arabo)

PRINCIPALI MODALITA’ DI TRASMISSIONE DI UN CARATTERE MENDELIANO autosomica dominante autosomica recessiva X-linked dominante X-linked recessiva Y-linked mitocondriale dovuta a un gene soggetto a imprinting

EREDITA’ AUTOSOMICA DOMINANTE

EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVA

EREDITA’ X-LINKED RECESSIVA

U Dipartimento di Biologia Università degli Studi di Roma “Tor Vergata” U

Tra gli affetti il rapporto maschi:femmine è 1:2 EREDITA’ X-LINKED DOMINANTE Tra gli affetti il rapporto maschi:femmine è 1:2

trasmissione maschio-maschio EREDITA’ Y-LINKED trasmissione maschio-maschio non si conoscono (e probabilmente non esistono) patologie legate a geni del cromosoma Y (escluse quelle legate alla fertilità)

FATTORI CHE COMPLICANO L’ANALISI DI PEDIGREE penetranza incompleta – La penetranza è la percentuale di individui che hanno il genotipo-malattia e che sono affetti. Affermare che una malattia genetica è a penetranza incompleta equivale a dire che esiste una certa quota di individui che non manifestano la malattia pur avendo il genotipo-malattia. Esempio 1. malattia AD con una penetranza dell’80% 100 soggetti Aa, 80 sono malati e 20 sono sani Esempio 2. malattia AR con una penetranza del 70% 100 soggetti aa, 70 sono malati e 30 sono sani

ESEMPIO DI MANCATA PENETRANZA madre e figlia di II-2 presentano la stessa patologia  possiamo escludere che il gamete da cui è nata la figlia di II-2 portasse una mutazione fresca

U Penetranza incompleta Dipartimento di Biologia Università degli Studi di Roma “Tor Vergata” U Penetranza incompleta

La penetranza incompleta è una caratteristica maggiormente frequente nelle malattie AD Il motivo per cui individui con il genotipo-malattia non sono malati può essere: influenza dell’ambiente azione di altri geni (gene principale + geni modificatori)

ESPRESSIVITA’ VARIABILE individui portatori dello stesso allele malattia presentano caratteristiche cliniche e gravità diverse

Per le malattie X-linked l’espressività variabile, nelle femmine, può essere particolarmente accentuata. Questo è dovuto al fenomeno di inattivazione del cromosoma X: la gravità del quadro clinico dipenderà dalla proporzione di cellule che hanno mantenuto attivo il cromosoma X con l’allele anormale Espressività variabile e penetranza incompleta: sono un continuum dello stesso fenomeno. La penetranza incompleta è una forma estrema di espressività variabile.

ESPRESSIONE FENOTIPICA OGNI OVALE RAPPRESENTA UN INDIVIDUO INDIVIDUI DELLA STESSA RIGA HANNO UGUALE GENOTIPO PENETRANZA INCOMPLETA ESPRESSIVITA’ VARIABILE PENETRANZA INCOMPLETA E ESPRESSIVITA’ VARIABILE

ETEROGENEITÀ GENETICA (eterogeneità di locus) fenomeno per cui malattie clinicamente uguali sono dovute a mutazioni in geni diversi Esempi classici sono la sordità non sindromica e l’albinismo cioè fenotipi alla cui determinazione concorrono numerosi eventi sequenziali, ognuno controllato da un gene, quindi il non verificarsi di uno qualsiasi di essi compromette del tutto il fenotipo finale Altri esempi: sindrome di Ehlers-Danlos (lassità di pelle e legamenti) e retinite pigmentosa: varie forme clinicamente indistinguibili ma geneticamente distinte (eredità AD, AR e X-linked recessiva); Quando si cerca di stabilire la modalità di trasmissione di una particolare malattia o si vuole mappare il gene-malattia bisogna tenere presente questa possibilità e considerare che in pedigree diversi la patologia può essere causata da mutazioni in geni diversi

(Sordità autosomica recessiva) ESEMPIO DI COMPLEMENTAZIONE NELL’UOMO (Sordità autosomica recessiva) Malattie recessive che presentano eterogeneità di locus mostrano il fenomeno della complementazione

ETEROGENEITÀ GENETICA (eterogeneità allelica) mutazioni diverse dello stesso gene causano malattie diverse talvolta la differenza è quantitativa (es. Fibrosi cistica con e senza insufficienza pancreatica; distrofie di Duchenne e di Becker); altre volte è qualitativa (alleli diversi dello stesso gene causano patologie molto diverse (es. insensibilità agli androgeni e atrofia muscolo-spino-bulbare)

penetranza dipendente dall’età INSORGENZA TARDIVA penetranza dipendente dall’età

I II III 4 1 2 3 II-1, II-3 e II-4 non hanno ricevuto l’allele malattia o non hanno ancora manifestato la malattia?

malattia X-linked dominante letale nei maschi in alcuni casi si osserva poliabortività il rapporto sessi è alterato ma, a causa delle piccole dimensioni delle famiglie umane, generalmente è difficile dimostrarlo

malattia X-linked recessiva: mutazione fresca o segregazione di un allele malattia ?

Mosaicismo Presenza in un individuo di due linee cellulari geneticamente diverse ma derivanti da un unico zigote Mosaicismo somatico Mosaicismo germinale Mosaicismo somatico E germinale

Mosaicismo funzionale nelle femmine dovuto a inattivazione del cromosoma X Le malattie X-linked dominanti in genere mostrano, nelle femmine, una notevole variabilità di espressione dovuta alla diversa percentuale di cellule che hanno inattivato il cromosoma X con l’allele mutante L’inattivazione del cromosoma X può anche essere responsabile dell’insorgenza di malattie X-linked recessive in femmine portatrici.

pedigree di un carattere autosomico recessivo comune

carattere X-linked comune: apparente trasmissione maschio-maschio esempio: daltonismo, freq. del carattere nei maschi (q) 0.08, freq. di femmine portatrici (2pq) = 0.147, quindi la probabilità di un matrimonio maschio daltonico x femmina portatrice = 0.08 x 0.147 = 0.012

EREDITA’ MITOCONDRIALE

CARATTERE DETERMINATO DA UN GENE SOGGETTO A IMPRINTING NELLA MADRE (è attiva solo la copia fornita dal padre): figli di madri malate non sono mai malati; figli di padri malati hanno una probabilità del 50% di ricevere la malattia