Approfondimento scientifico MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO

J Allergy and Clinical Immunology 2007 Studio in vitro, condotto su cellule muscolari lisce bronchiali; Obiettivo: valutare l’uptake dei LABA (formoterolo e salmeterolo) da parte delle cellule muscolari lisce bronchiali; valutare l’effetto dei corticosteroidi sull’ l’uptake dei LABA da parte delle cellule muscolari lisce bronchiali; MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO

Il fluticasone riduce l’inibizione del formoterolo nelle cellule muscolari lisce bronchiali Le cellule muscolari lisce bronchiali presentano gli OCT (organic cationic transporter) che svolgono un ruolo importante nell’assorbimento dei farmaci cationici. TEA (tetraetilammonio) DCC22 (dietilcianina 22) sono inibitori dei farmaci cationici. MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO

British Journal of Pharmacology 2012 MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO

Background e obiettivi In pazienti asmatici fumatori e in pazienti con BPCO la presenza di stress ossidativo determina una scarsa risposta alla terapia con corticosteroidi. L’obiettivo dello studio è dimostrare che Formoterolo, ma non salmeterolo, è in grado di ripristinare la sensibilità ai corticosteroidi, in presenza di stress ossidativo, attraverso l’inbizione della via fosfoinositide 3-chinasi (PI3K); Stress Ossidativo: Per stress ossidativo si intende un’aumentata esposizione ad agenti ossidanti e/o diminuita capacità antiossidante con esito in squilibrio tra ossidanti ed antiossidanti. Gli ossidanti generalmente indicati come “specie reattive dell’ossigeno” (ROS, reactive oxygen species) o metaboliti reattivi dell’ossigeno (ROM) comprendono i radicali liberi quali il radicale superossido (O-2), che si forma dall’O2 molecolare per perdita di un elettrone, ed il radicale idrossile (O-H), più altri derivati non-radicali dell’O2 quali il perossido di idrogeno (H2O2) e l’acido ipocloroso (HOCl). I radicali liberi sono rilasciati dal fumo di sigaretta che viene definito come il più potente agente ossidante. La PI3K genera dei messaggeri che giocano un ruolo molto importante nel processo infiammatorio, inibendo l’accumulo dei neutrofili che causa una scarsa risposta ai corticosteroidi. MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO

Materiali e Metodi Sono state isolate cellule monocitiche (U937) da: Soggetti sani Pazienti con BPCO Fumatori senza BPCO Pazienti con asma moderato e severo Successivamente le cellule sono state stimolate con TNFa in presenza o assenza di Fluticasone. La concentrazione di Fluticasone (IC50) è stata utilizzata come misura della sensibilità del corticosteroide. Il TNFa e' un agente proinfiammatorio e la stimolazione delle cellule con esso serve a scatenare il processo infiammatorio.l'aumento del TNFa e dell'interleukina 8 si verificano in presenza di stress ossidativo. L'IC 50 e' un valore di riferimerimento per la misura della sensibilita' dello steroide, ossia la concentrazione alla quale lo steroide ha la capacita' di inibire l'azione del TNFa sull' Interleukina 8, piu' alta e' la IC50 minore è l’azione esercitata dallo steroide quindi quest’ultimo mostra una ridotta sensibilita'. MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO

Risultati: IC50: concentrazione di Fluticasone NT: cellule senza stress ossidativo H2O2 cellule con stress ossidativo Formoterolo, in presenza di stress ossidativo, ripristina la sensibilità del Fluticasone, in misura maggiore rispetto al salmeterolo MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO

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Come agisce il Formoterolo Stress Ossidativo Cationico e agonista totale; Inibisce la P38MAPK attraverso la Attivazione della fosfatasi PP2A che inverte le azioni delle chinasi Formoterolo PIK3 La PIK3 agisce sia su i B2AR che su HDAC2, determinando Attraverso la fosforilazione una ridotta azione dei GR HDAC2 Spegne i geni infiammatori attivati permettendo l’azione completa del GR. B2AR GR desensibilizzazione Funzione steroide In presenza di stress ossidativo (BPCO, asma fumatori) la via fosfoinositide 3-chinasi determina una desensibilizzazione dei recettori per i Laba e una diminuzione della funzione steroidea agendo sui recettori dei Glucocorticodi attraverso l’inattivazione dell’ istone deacetilasi 2 HDAC2 (che sembra mediare l'azione di steroidi necessaria per spegnere i geni infiammatori attivati. La HDCA2 impacchetta il DNA attivato dal PIK3) e agisce sul GR attraverso un processo di fosforilazione Formoterolo, cationico e agonista totale dei recettori B2 inibisce la via PIK3 ripristinando le funzioni dei recettori dei B2 e agendo sui recettori dei Glucocorticoidi inducendo una significativa traslocazione nucleare azione che il salmeterolo NON svolge. I corticosteroidi inalatori aumentano la concentrazione tissutale dei β2-agonisti cationici inibendo loro eliminazione locale. Questa benefica interazione è applicabile solo ai β2-agonisti cationici (ad esempio, formoterolo), ma non a quelli lipofili (ad esempio, salmeterolo). MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO

Conclusioni Formoterolo reverta l’insensibilità del corticosteroide indotta dallo stress ossidativo. Salmeterolo, in presenza di stress ossidativo non svolge azioni significative. Formoterolo è più efficace di salmeterolo, se associato con altri corticosteroidi, per il trattemento di patologie respiratorie con stress ossidativo. MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO

Aggiornamento scientifico MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO

Safety ICS/Laba MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO

Obiettivo e metodi Review sistematica degli studi disponibili in letteratura che valutino la safety cardiovascolare delle combinazioni ICS/LABA 15 trials, 5440 pazienti MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO

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Conclusioni Solo 3 studi riportano alterazioni del ritmo cardiaco Nessun evento ischemico cv riportato. Il rischio cardiovascolare associato al trattamento con ICS/LABA è basso e clinicamente insignificante. MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO

5468 pazienti ( 2734 per ciascun gruppo) Studio osservazionale retrospettivo in pazienti con COPD in trattamento con Fluticasone/salmeterolo e Budesonide/formoterolo. 5468 pazienti ( 2734 per ciascun gruppo) Obiettivo: valutare la frequenza annuale di polmoniti, ospedalizzazioni per polmoniti e mortalità MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO

La frequenza di polmoniti nel gruppo trattato con Fluticasone/Salmeterolo è del 73% MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO

Aumento del rischio di mortalità del 76% Il trattamento con Fluticasone/ salmeterolo determina un aumento del rischio di mortalita' del 76% rispetto al trattamento con Bud/F. Nell'asse delle Y e' presente la proporzione di pazienti che e' morta per polmonite durante lo studio. I numeri in basso rappresentano il campione di pazienti preso in esame anno per anno. MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO

Conclusioni Esiste una differenza interclasse tra ICS/LABA in relazione al rischio di polmoniti e ad un aumentato rischio di mortalità per polmoniti. L’aumentato rischio legato al trattamento con Fluticasone/salmeterolo sembra essere correlato alle differenze farmacocinetiche, farmacodinamiche e alla potenza immunosoppressiva con Budesonide/formoterolo. Fluticasone possiede una potenza immunosoppressiva 10 volte più alta di budesonide Fluticasone è altamente lipofilo e ciò determina una permanenza maggiore della molecola nella mucosa e nel liquido interno bronchiale. MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO