MIcrodosimetria e struttura di TRAccia MITRA MIcrodosimetria e struttura di TRAccia Un approccio completo alla microdosimtria per migliorare la terapia con adroni Gemellato con l’esperimento europeo BioQuaRT Responsabile Nazionale: Paolo Colautti, Laboratori Nazionali di Legnaro, INFN. Unità di ricerca coinvolte INFN – LNL Sezione INFN di Milano Sezione INFN di Padova Sezione INFN Roma II

Obiettivi scientifici Sviluppare metodi e strumenti innovativi per caratterizzare sperimentalmente i campi di radiazione generati da fasci di adroterapici → studiare i processi locali d’interazione.

Obiettivi scientifici Sviluppare metodi e strumenti innovativi per caratterizzare sperimentalmente i campi di radiazione generati da fasci di adroterapici → studiare i processi locali d’interazione. Integrando tra loro la microdosimetria, che misura le fluttuazioni del deposito energetico locale al livello del micrometro con buona accuratezza, e la nanodosimetria, che misura il pattern dei punti d’interazione (struttura di traccia) a livello del nanometro. Sviluppando microdosimetri innovativi, capaci di misurare anche a livello del nanometro.

Obiettivi scientifici Individuare le soluzioni strumentali e metodologiche più utili nella pratica clinica. Sviluppando nuovi rivelatori che siano più robusti, più economici e di facile uso. La risposta di tali rivelatori verrà studiata e confrontata con quella dei mini TEPC.

La fisica dell’interazione a livello microscopico 1 mm Struttura di traccia = pattern dei punti d’interazione IL danno biologico primario avviene a livello microscopico, quindi dipende fortemente dalla struttura di traccia.

La fisica dell’interazione a livello del nm Startrack fa una «fotografia» della struttura di traccia con un pixel di 20 nm

Caratteristiche della “penombra” dovuta ai raggi d Pn(Q)x(dr)2 Pn(Q) Quando le distribuzioni dei cluster di ionizzazione prese a diversa distanza dalla traccia primaria vengono scalate per l’angolo solido, esse si sovrappongono quasi perfettamente. La “qualità” della penombra é quasi indipendente dalla distanza dalla traccia primaria. V. Conte et al. New J. Phys. 14, 0930010, 2012

Caratteristiche della “penombra” dovuta ai raggi d Pn(Q) Pn(Q) / (D/lion) Quando si dividono le distribuzioni dei cluster di ionizzazione per il numero medio delle ionizzazioni primarie, le distribuzioni si sovrappongono quasi perfettamente. La “qualità” della penombra é quasi indipendente dalla “qualità” del core (densità lineare delle ionizzazioni primarie) Here the cluster-size distributions are divided by the average number of primary ionizations along a length D. This gives the cluster size distribution for single emission of delta-electrons. The reduced cluster size distributions ARE almost independent of prq. This suggest that delta electron effectiveness is ALSO almost independent of prq. V. Conte et al. New J. Phys. 14, 0930010, 2012

La fisica dell’interazione a livello del µm

Caratteristiche microdosimetriche a diverse profondità in un bersaglio   Una quantità utilizzata per esprimere la qualità della radiazione di fasci terapeutici è l’ RBEm microdosimetrico P. Pihet et al., Radiat. Prot. Dosim. 31 (1990) 437 d = 2 mm D = 8 Gy early effects in mice L.De Nardo et al. Physica Medica XX, 71, 2004 r(y) si ottiene mediante unfolding dei dati radiobiologici e degli spettri microdosimetrici ottenuti nelle medesime condizioni. Dipende dalle dimensioni simulate d, dalla dose D e dall’effetto biologico considerato. 𝑅𝐵𝐸= 0 ∞ 𝑟 𝑦 𝑑 𝑦 dy

UNITA’ LNL - SP1 Studi di Struttura di Traccia: Misure e Simulazioni MC Coordinamento: V.Conte (50%) LNL, Partecipanti: P.Colautti (40%) LNL, M.Poggi (50%) LNL, S. Canella (30%) LNL, L.De Nardo (20%) PD Pn(Q) L’apparato Startrack consente di fare una «fotografia» della struttura di traccia di una particella carica, con un pixel di 20 nm. Un codice MC è stato appositamente sviluppato, per includere le condizioni sperimentali e la funzione di risposta del rivelatore (Bernd Grosswendt). Durante l’esperimento Startrack2 sono state studiate le strutture di traccia di protoni a 8 e 20 MeV, ioni Li e ioni C. Risultati sperimentali e simulazioni MC sono in ottimo accordo.

UNITA’ LNL - SP1 Studi di Struttura di Traccia: Misure e Simulazioni MC Coordinamento: V.Conte (50%) LNL, Partecipanti: P.Colautti (40%) LNL, M.Poggi (50%) LNL, S. Canella (30%) LNL, L.De Nardo (20%) PD Pn(Q) Obiettivi: Utilizzare il rivelatore al silicio (SP4) come trigger, per misure simultanee di microdosimetria e di nanodosimetria. concludere lo studio con ioni monoenergetici B e N, studiare la struttura di traccia per fasci di protoni, C e N aventi una distribuzione spettrale simile a quella che si ha in radioterapia, nella distal edge del picco di Bragg, individuare grandezze riconducibili alla struttura di traccia (ad esempio F2/M1) , che siano misurabili con un rivelatore di uso «pratico» in clinica, per esempio un TEPC al nanometro (SP2).

UNITA’ LNL – SP3 Microdosimetria di fasci adroterapici con mini TEPC Coordinamento: P.Colautti (50%) LNL, Partecipanti: V.Conte (20%) LNL, L.De Nardo (20%) PD, S.Chiriotti (50%) LNL Volume sensibile 0.9x0.9 mm2 Ioni 12C per adroterapia sono particelle ad alto LET (ymax = 1500 keV/µm). Obiettivi: Costruzione di un nuovo mini TEPC con isolanti conici. Misure di calibrazione presso i Laboratori di Monte Cuccolino (ENEA). Misure ai LNS e al CNAO, con gli stessi fasci usati in SP4, SP5 e SP6. Mini TEPC usato con successo con protoni e neutroni. In un campo BNCT esso sottostima i valori di energia lineale degli ioni Li, (ymax = 660keV/µm). Riteniamo che ciò sia dovuto alla polarizzazione degli isolanti con conseguente deformazione del volume sensibile. Questo mini TEPC sottostima la componente ad alto LET.

SP2 – SP4 Obiettivi Scientifici dell’Unità INFN-MI SP2: Microdosimetria al nanometro - responsabile Andrea Pola (RU, 50%), Sviluppo di una metodologia innovativa per la caratterizzazione fisica di fasci adroterapici, in particolare di ioni carbonio, su dimensioni che vanno da qualche micrometro alla decina di nanometri lo studio e la realizzazione di un nuovo TEPC a contenimento di valanga in grado di misurare spettri microdosimetrici in volumi simulati di diametro minimo di circa 25nm (SP1) SP4: Microdosimetria con rivelatori al silicio – responsabile S. Agosteo (PO, 50%), Sviluppo di un sistema per la caratterizzazione microdosimetrica sistematica di fasci adroterapici di protoni e ioni carbonio con un microdosimetro allo stato solido e per il confronto diretto con miniTEPC costruzione di un sistema di basato su telescopio monolitico al silicio (dimostrato in grado di misurare spettri microdosimetrici di fasci nell’ambito dell’esperimento Micro-Si) e campagna di caratterizzazione e confronto con miniTEPC di riferimento su fasci adroterapici

Unità PoliMi – INFN MI Responsabile Locale: Andrea Pola (RU, 50%), Dipartimento di Energia, Politecnico di Milano, e INFN, Sezione di Milano; Partecipanti Stefano Giulini Castiglioni Agosteo (PO, 50%), Dipartimento di Energia, Politecnico di Milano e INFN, Sezione di Milano; Alberto Fazzi (PA, 30%) Dipartimento di Energia, Politecnico di Milano e INFN, Sezione di Milano; Maria Vittoria Introini, (assegnista, 50%), Dipartimento di Energia, Politecnico di Milano, e INFN, Sezione di Milano; Michele Lorenzoli (dottorando, 60%) Dipartimento di Energia, Politecnico di Milano e INFN, Sezione di Milano; Giovanni D'Angelo (collaboratore tecnico 50%), Dipartimento di Energia, Politecnico di Milano e INFN, Sezione di Milano; Preventivo globale di spesa per il triennio 2013-2015 (k€) 2013 2014 2015 Materiale inventariabile 24.0 5 - Consumo 13.0 Trasferte interne 4.0 10 15 Totali 22.0 20.0

SP5: Microdosimetria basata su diodi Schottky INFN Sezione Roma 2 Università di Roma “Tor Vergata” Dip. di Ingegneria Industriale SP5: Microdosimetria basata su diodi Schottky in diamate sintetico monocristallino Coordinamento: Gianluca Verona Rinati (30%) ROMA2, Partecipanti: E.Milani (20%) Roma2, M.Marinelli (20%) Roma2, G.Prestopino (40%) Roma2 Obiettivo: Sviluppare un microdosimetro al diamante in grado di misurare spettri microdosimetrici in siti di diametro equivalente a 1-2 mm. Misure di microdosimetria presso i LNS con gli stessi fasci usati in SP3, SP4 e SP6. Crescita omoepitassiale su diamanti HPHT (sintetici di basso costo – bassa qualità) Il ruolo del substrato è quello di fonire la matrice per la crescita omoepitassiale di diamante monocristallino Il substrato HPHT è elettricamente bypassato e non contribuisce nel processo di rivelazione La regione sensibile è confinata nella regione sottostante il contatto Schottky (regione di svuotamento) Parametri di crescita tipici Composizione del plasma 99% H2- 1% CH4, (+B2H6 doping) Temperatura 650 – 800 °C Potenza delle microonde 600 - 1300 W Pressure 100 - 150 mbar Flisso di gas 100 sccm

Moltiplicazione di singolo elettrone UNITA’ DI PADOVA - SP6 Microdosimetria con GEM-TEPC Partecipanti: Laura De Nardo (coordinamento) (40%) PD,Flavio Dal Corso (30%) PD Obiettivo: Sviluppare e studiare le caratteristiche di funzionamento di un TEPC basato su GEM. Misure di microdosimetria presso i LNS con gli stessi fasci usati in SP3, SP4 e SP5.  campo elettrico Moltiplicazione di singolo elettrone GEM TEPC Courtesy of dr. A.J.J. Bos, Delft University of Technology L’applicazione dei GEM semplifica la costruzione di: Un rivelatore miniaturizzato per misure su fasci intensi Configurazioni a molti-elementi per una simultanea mappatura microdosimetrica 2D TEPCs al nanometro

RBEm = 0 ∞ r( y)d( y)dy MICRODOSIMETRIA NANODOSIMETRIA Una quantità utilizzata per esprimere la qualità della radiazione di fasci terapeutici è l’ RBEm microdosimetrico RBEm = 0 ∞ r( y)d( y)dy P (n) NANODOSIMETRIA 𝑴𝟏= 𝝂=𝟎 ∞ 𝝂𝑷(𝝂) 𝑭𝟐= 𝝂=𝟐 ∞ 𝑷(𝝂) Courtesy of Bernd Grosswendt Ratio F2/M1 in a Water Sphere, 3 nm in Diameter, Irradiated by a Beam, 6 nm in Diameter La microdosimetria necessita l’utilizzo di opportune funzioni di peso biologiche per tradurre la misura «fisica» in «qualità» della radiazione, intesa come efficacia nell’indurre un dato effetto biologico. La nanodosimetria (misure di struttura di traccia) potrebbe fornire grandezze fisiche più direttamente significative a caratterizzare la qualità della radiazione. The ratio F2/M1 as a function of LET behaves like the RBE for mammalian cells

Obiettivi Scientifici: UNITA’ LNL – SP7 Confronto edanalisi dei dati sperimentali Coordinamento: L. Evangelista (30%) LNL, Partecipanti: V.Conte (10%) LNL, P.Colautti (10%) LNL, S.Agosteo (10%) Mi, G.Verona Rinati (10%) Roma2, L.De Nardo (10%) PD Obiettivi Scientifici: Analizzare comparativamente ed interpretare i risultati delle misure microdosimetriche e di struttura di traccia, anche alla luce dell’esperienza clinica in radioterapia. Individuare le grandezze fisiche significative, che possano essere introdotte nei piani terapeutici per migliorare la terapia con adroni, e gli strumenti idonei per misurarle.

Sezioni partecipanti FTE FTE/Ricercatori FTE tecnici LNL V. Conte (100%) 5.2 0.74 2.0 P. Colautti(100%), M. Poggi(50%), S. Canella (50%), S. Chiriotti(100%), M.Togno (100%), L. Evangelista(20%) GP. Egeni (100%) G. Donà (100%) MILANO A. Pola (50%) 2.3 0.46 0.5 S. Agosteo (50%), M. Lorenzoli (50%), A.Fazzi (30%), M. V. Introini (50%) G. D'Angelo (50%) PADOVA L. De Nardo (100%) 1.5 F. Dal Corso (30%), M.Pegoraro (20%) ROMA 2 G. Verona Rinati(30%) 1.1 0.28 E. Milani (20%), M. Marinelli (20%), G. Prestopino ( 40%) TOTALE 10.1 0.53 2.5

SP1 SP3 SP7 PIANO DI LAVORO 2013 –LNL Upgrade di Startrack con l’introduzione del telescopio monolitico al silicio (SP4) come trigger. Upgrade di Startrack con l’introduzione di un supporto mobile per diversi spessori di A150. Upgrade algoritmo analisi dati (aumentare l’efficienza per eventi di grandi dimensioni). Eventuale upgrade hardware del rivelatore di singolo elettrone. Upgrade e modifica del codice Monte Carlo. Misure con l’apparato Startrack con fasci monoenergetici di 9B e 14N. SP3 Costruzione di un mini TEPC per adroterapia con ioni ad alto LET (isolanti conici) Sviluppo di un nuovo sistema di trattamento segnale ed acquisizione dati compatto e veloce (varie ipotesi allo studio: elaborazione digitale, shaper logaritmico, collaborazione con PoliMI, DLR) SP7 Analisi comparativa e interpretazione dati.

SP1 SP3 SP7 PIANO DI LAVORO 2014 –LNL Misure con l’apparato Startrack con fasci di 12C e 9B dopo diversi spessori di A150. Analisi dati, confronto con risultati della simuazione Monte Carlo. Confronto con I dati sperimentali del nanodosimetro PTB presi al Tandem (BioQuart). SP3 Test di funzionamento con presso i LNL e con i fasci neutronici dei LNL Misure di calibrazione a Monte Cuccolino (ENEA) Misure a Catania con fasci 12C SP7 Analisi comparativa e interpretazione dati.

SP1 SP3 SP7 PIANO DI LAVORO 2015 – LNL Misure a Tandem-ALPI con fasci di protoni e ioni 14N dopo l’attraversamento di diversi spessori di A150. Analisi dati, confronto con risultati della simuazione Monte Carlo. Confronto con le misure del microdosimetro a contenimento di valanga (SP2). Confronto con i dati sperimentali del nanodosimetro PTB presi al Tandem (BioQuart). SP3 Misure a Catania con fasci 14N, 7Li, 9B Misure al CNAO con fasci 12C terapeutici . Misure al CNAO con fasci di protoni terapeutici di alta energia Misure al reattore LENA di Pavia con neutroni termici per BNCT SP7 Analisi comparativa e interpretazione dati.

Collaborazioni esterne ARDENT: Advanced Radiation Dosimetry European Network Training ARDENT offre formazione a 15 Early-Stage Researchers (ESR) nel campo della strumentazione avanzata per dosimetria in campi misti, e per minitoraggio di fasci di ioni clinici usati nella radioterapia. (PoliMI, LNL) EU funding: 3.92 M€ over 4 years. Status: Started 01/02/2012 - 31/01/2016 AIT - Austrian Institute of Technology, Vienna, Austria DLR - The German Aerospace Center sviluppo elettronica e DAQ compatti EURAMET: EMRP BioQuaRT contribuisce alla realizzazione dei sottoprogetti SP1, SP2 e SP3 finanziando con 230 k€ di fondi non ordinari il progetto UE-BioQuaRT (responsabile Davide Moro) IOV Istituto Oncologico Veneto, partecipa, in particolare nella persona della dott.ssa L.Evangelista, all’analisi e interpretazione dei dati sperimentali, alla luce dell’ esperienza clinica. MedAustron il centro di adroterapia in costruzione in Austria, nell’ambito della collaborazione scientifica già iniziata con i laboratori di Legnaro, contribuisce nei settori della caratterizzazione di microdosimetri a stato solido, della fattibilità di analisi microdosimetriche in studi clinici e preclinici (responsabile Giulio Magrin 50) SCK-CEN, Belgium Nuclear Research Centre Université Lovain-la-Neuve Contribuisce ai sottoprogetti SP3 e SP4 finanziando il dottorato di Sabina Chiriotti con 160 k€ PTB, «Ionising Radiation Division» (BioQuaRT), nanodosimetro ion counter, sezioni d’urto.